丁也譚小平郭陽☆○

·病例報告·

妊娠期癲癇動態(tài)監(jiān)測拉莫三嗪血藥濃度1例報告

丁也*譚小平*郭陽*☆○

拉莫三嗪妊娠血藥濃度治療藥物監(jiān)測藥動學(xué)

癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，特別是對孕婦這一特殊群體。拉莫三嗪作為一種新型廣譜抗癲癇藥物（antiepileptic drugs,AEDs），因致畸風(fēng)險相對較低，在妊娠期癲癇中使用廣泛[1]。但因其血藥濃度在妊娠期變化較大，需進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。目前妊娠期拉莫三嗪血藥濃度監(jiān)測國外報道較多，國內(nèi)少見報道。本文報道1例長期服用拉莫三嗪并于妊娠期及產(chǎn)后早期密切隨訪監(jiān)測的癲癇病例，為臨床提供參考。

1 臨床資料

患者，女，22歲，因“發(fā)作性抽搐8年”于2015年3月就診。患者14歲（2007年2月）首次發(fā)作，凌晨4點(diǎn)睡眠中出現(xiàn)面色發(fā)紫，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，呼之不應(yīng)，持續(xù)1min左右緩解。2個月后（2007年4月）第2次發(fā)作，方式同首次發(fā)作?？诜掳徒?00mg/d，持續(xù)2年無發(fā)作。16歲至19歲期間因德巴金減量而多次發(fā)作，之后德巴金維持量為750mg/d。患者數(shù)次發(fā)作均出現(xiàn)在睡眠中或?qū)⑿褧r。20歲（2013年1月）起，因有生育計劃更換為拉莫三嗪，調(diào)量至100mg/d無發(fā)作堅持服藥。22歲（2015年2月）結(jié)婚后自行減量到50mg/d，2015年2月23日再次強(qiáng)直陣攣發(fā)作1次，加回至100mg/d，并來就診。患者母孕期正常，生長發(fā)育正常，否認(rèn)明確外傷史。病前讀初三，學(xué)習(xí)成績中上等，病后輟學(xué)。語言理解及表達(dá)能力正常，記憶力正常，性格外向，愛發(fā)脾氣，日常生活不受限。否認(rèn)家族史。內(nèi)科及神經(jīng)科查體未見明顯異常。輔助檢查：頭磁共振（2013年1月）示左頂葉軟化灶可能性大。動態(tài)腦電圖（2013年1月）示間歇期，在雙側(cè)半球各導(dǎo)聯(lián)彌漫性頻繁出現(xiàn)低至中波幅棘-慢波、多棘-慢波，右側(cè)半球波幅高于左側(cè)；發(fā)作期，在監(jiān)測中記錄到2次腦電圖發(fā)作，均為睡眠喚醒時出現(xiàn)，腦電圖示左側(cè)前頭部低波幅快活動→連續(xù)性棘波→棘-慢波。結(jié)論：異常腦電圖。拉莫三嗪血藥濃度（2015年3月2日）為2.46μg/mL。血常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常。診斷“癲癇（全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作），癥狀性癲癇？”。治療：繼續(xù)拉莫三嗪100mg/d口服。隨訪：2015年4月發(fā)現(xiàn)懷孕，末次月經(jīng)日期為2015年2月24日。妊娠期間，繼續(xù)服用拉莫三嗪，根據(jù)臨床發(fā)作情況及血藥濃度監(jiān)測指導(dǎo)劑量調(diào)整。患者早孕期（小于13周）無發(fā)作，未行血藥濃度監(jiān)測；中孕期（14~27周）、晚孕期（大于28周）隨孕周及臨床發(fā)作增加而上調(diào)監(jiān)測頻率。中孕期共有4次發(fā)作，3次強(qiáng)直-陣攣發(fā)作中1次發(fā)作于19周+6 d（20周+1 d調(diào)量至150mg/d），2次發(fā)作于26周+5 d（26周+6 d調(diào)量至200mg/d）；1次復(fù)雜部分性發(fā)作，表現(xiàn)為突發(fā)愣神，持續(xù)10 s左右緩解，發(fā)生于27周+5 d（27周+6 d調(diào)量至250mg/d）。晚孕期共有5次發(fā)作，4次為復(fù)雜部分性發(fā)作，表現(xiàn)同中孕期，分別發(fā)生于30周（30周+1d調(diào)量至350mg/d）、30周+5 d（31周+1 d調(diào)量至375mg/d）、33周+4 d（33周+6 d調(diào)量至400mg/d）、35周+5 d（35周+6 d調(diào)量至450mg/d），1次為強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，發(fā)生于35周+5 d。至產(chǎn)前劑量為450mg/d。孕38周+2 d，剖腹產(chǎn)一男嬰，Apgar評分為10分。產(chǎn)后繼續(xù)監(jiān)測血藥濃度。拉莫三嗪劑量根據(jù)血藥濃度及臨床發(fā)作情況調(diào)節(jié)，100~450 mg/d。妊娠期間血藥濃度總體水平下降且波動大（0.59~2.86μg/mL），產(chǎn)后迅速回升，最高達(dá)4.41μg/mL。拉莫三嗪血藥濃度變化詳見圖1，血藥濃度均數(shù)變化詳見表1。

圖1 妊娠期及產(chǎn)后早期拉莫三嗪血藥濃度變化。其中▲當(dāng)天有癲癇發(fā)作，■當(dāng)天癲癇發(fā)作2次

表1 拉莫三嗪妊娠期及產(chǎn)后早期血藥濃度均數(shù)變化

2 討論

妊娠期癲癇發(fā)作加劇由血藥濃度低于目標(biāo)濃度（可以控制癲癇發(fā)作且無不良反應(yīng)發(fā)生的最低血藥濃度）導(dǎo)致，血藥濃度低于目標(biāo)濃度的65%是癲癇惡化的重要預(yù)測指標(biāo)[2]。拉莫三嗪的清除率在妊娠期尤其是中孕及晚孕期明顯上升，在產(chǎn)后2~4周可以迅速降至妊娠前水平[3-4]。拉莫三嗪在妊娠期的藥動學(xué)變化使其在妊娠期血藥濃度總體呈下降趨勢，因此需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。本病例將妊娠期1周+1 d的血藥濃度數(shù)值（2.46μg/mL）作為基線值，因?yàn)榇藭r為末次月經(jīng)后第8天，卵子尚未受精，尚不是嚴(yán)格意義上的妊娠；且此時癲癇發(fā)作控制良好并無不良反應(yīng)發(fā)生。發(fā)現(xiàn)妊娠期（中孕期及晚孕期）血藥濃度持續(xù)低于基線水平，產(chǎn)后高于基線水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

國外拉莫三嗪在妊娠期癲癇的監(jiān)測頻率從每3個月1次到每周1次不等[4]。SABERS等[5]提出了具體方法：①在孕前或早孕期盡早確定目標(biāo)濃度值；②妊娠期間每4~5周監(jiān)測血藥濃度，高于目標(biāo)濃度時不需調(diào)量，低于目標(biāo)濃度時加量20%~25%，每4~5周重復(fù)上述過程；③產(chǎn)后每1~2周監(jiān)測血藥濃度，低于目標(biāo)濃度時不需調(diào)量，高于目標(biāo)濃度時減量20%~25%，每1~2周重復(fù)上述過程。國內(nèi)尚未有具體方法報道。本病例妊娠前及早孕期監(jiān)測一次，中孕期及晚孕期因發(fā)作頻繁及調(diào)量需要而多次監(jiān)測。我們認(rèn)為血藥濃度監(jiān)測可為劑量調(diào)節(jié)提供依據(jù)，但是并不推薦過度進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。本病例在劑量調(diào)節(jié)時未單純參考血藥濃度，而是結(jié)合臨床發(fā)作情況，在血藥濃度低于基線但是臨床發(fā)作控制良好時未增加藥物劑量；在增加藥物劑量時做到兼顧致畸風(fēng)險，緩慢增量。

目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的拉莫三嗪有效治療濃度標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)廖衛(wèi)平等[6]研究得出有效治療濃度范圍為1~8μg/mL；國外MAY等[7]推薦的范圍為1~4μg/mL；KRASOWSKI等[8]推薦的范圍為3~14μg/mL。我院目前的參考值為1~10μg/mL，測量方法采用高效液相色譜法。

鑒于本病例的情況，我們對妊娠期動態(tài)監(jiān)測拉莫三嗪血藥濃度的體會如下：①在妊娠前監(jiān)測血藥濃度，盡早確定目標(biāo)濃度值；②中孕期及晚孕期應(yīng)結(jié)合臨床發(fā)作情況適當(dāng)增加監(jiān)測頻率；③劑量調(diào)節(jié)應(yīng)結(jié)合血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及臨床發(fā)作情況。

[1]SABERS A，DAM M，A-ROGVI-HANSEN B，et al.Epilepsy and pregnancy：lamotrigine asmain drug used[J].Acta Neurol Scand，2004，109（1）：9-13.

[2]PENNELL PB，PENG L，NEWPORT DJ，et al.Lamotrigine in Pregnancy：clearance,therapeutic drug monitoring,and seizure frequency[J].Neurology，2008，70（22Pt2）：2130-2136.

[3]PENNELL PB，NEWPORTDJ，STOWE ZN，et al.The impact of pregnancy and childbirth on the metabolism of lamotrigine[J]. Neurology，2004，62（2）：292-295.

[4]POLEPALLY AR，PENNELL PB，BRUNDAGE RC，et al. Model-based lamotrigine clearance changes during pregnancy：Clinical implication[J].Ann Clin Transl Neurol，2014，1（2）：99-106.

[5]SABERS A.Algorithm for lamotrigine dose adjustment before，during and after pregnancy[J].Acta Neurol Scand，2012，126(1)：e1-e4.

[6]廖衛(wèi)平，宋志彬，楊少青，等．拉莫三嗪治療癲癇的有效性與劑量、血藥濃度及合并用藥關(guān)系的研究[J]．中國神經(jīng)精神疾病雜志，2005，31(6)：438-441．

[7]MAY TW，RAMBECK B，JüRGENS U.Serum concentrations of lamotrigine in epileptic patients：the influence of dose and comedication[J].Ther Drug Monit，1996，18（5）：523-531.

[8]KRASOWSKI MD.Therapeutic drug monitoring of the newer anti-Epilepsymedications[J].Pharmaceuticals，2010，3（6）：1909 -1935.

R742.1（

2016-08-25）

A（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.05.010

*中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（沈陽110004）○☆

（E-mail:guoy@sj-hospital.org）