肖 娟，張瑞芬，溫葉杰，黃 菲，張名位，孫遠(yuǎn)明*

膳食多酚通過(guò)法呢醇X 受體調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用研究進(jìn)展

肖 娟1,2，張瑞芬2，溫葉杰2，黃 菲2，張名位2，孫遠(yuǎn)明1,*

根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》調(diào)查的最新數(shù)據(jù)表明，我國(guó)居民成人血脂異?；疾÷蕿?8.6%，約1.6億 人。高脂血癥是許多慢性疾病的基礎(chǔ)病因，由高脂血癥引發(fā)的心腦血管病等慢性疾病已成為世界性的公共健康問(wèn)題[1]。流行病學(xué)研究表明，高脂血癥患者發(fā)生心臟病的危險(xiǎn)性比正常人高6 倍[2]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示血清低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平每下降l mmol/L，心腦血管病的發(fā)病率和病死率會(huì)減低22%[3]。因此，預(yù)防和控制血脂異常對(duì)預(yù)防和治療心腦血管病、糖尿病等慢性疾病有重要意義。

法呢醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）是核受體超家族成員之一，能夠通過(guò)多條途徑調(diào)控多個(gè)脂質(zhì)代謝關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，其激動(dòng)劑也表現(xiàn)出優(yōu)良的降脂效果，因此FXR被稱為預(yù)防和治療脂質(zhì)代謝異常及相關(guān)疾病的有效靶點(diǎn)[4-6]。多種食品功能成分具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用，其中膳食多酚的降脂作用已被公認(rèn)，目前研究發(fā)現(xiàn)膳食多酚能夠通過(guò)FXR來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[7-8]。因此，本文主要綜述了膳食多酚通過(guò)FXR調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的研究進(jìn)展，為多酚的降脂作用提供新的證據(jù)，也為降脂功能食品的開(kāi)發(fā)提供參考。

1 FXR在脂質(zhì)代謝中的重要作用

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控FXR的活化是機(jī)體調(diào)控脂質(zhì)代謝過(guò)程最主要的途徑之一[8-12]。相對(duì)野生型小鼠，F(xiàn)XR基因敲除小鼠血清膽固醇、甘油三酯、肝臟脂質(zhì)聚集程度顯著增高，揭示FXR在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用[8-9]。給予高脂血癥小鼠、高脂血癥豚鼠及糖尿病小鼠一定劑量的FXR激動(dòng)劑或者鵝去氧膽酸（FXR的最適配體）后，其FXR表達(dá)水平增加，血清和肝臟膽固醇、甘油三酯水平顯著下降，提示激活FXR在調(diào)控膽固醇和甘油三酯代謝上起到重要作用[10-12]。此外，激活FXR能夠降低肥胖癥大鼠、糖尿病大鼠、酒精性脂肪肝小鼠和非酒精性脂肪肝患者的血脂水平和肝臟脂質(zhì)聚集程度[13-16]。

1.1 調(diào)節(jié)膽固醇代謝

膽固醇在體內(nèi)的代謝平衡依靠3 條途徑：小腸中膽固醇的吸收、體內(nèi)膽固醇內(nèi)源性合成及膽固醇的清除。FXR作為膽汁酸的感受器，在肝細(xì)胞中被激活后，隨后調(diào)控其下游靶基因，調(diào)節(jié)膽固醇的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、膽汁酸代謝，從而維持體內(nèi)膽固醇的穩(wěn)態(tài)。

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGR）是體內(nèi)合成膽固醇的限速酶，活化的FXR通過(guò)誘導(dǎo)肝臟胰島素誘導(dǎo)基因（insulin induced gene，Insig）-2表達(dá)，進(jìn)而減少HMGR蛋白水平，從而減少肝臟中膽固醇的合成[8]。膽固醇7α-羥化酶（cholesetarl-7α-hydroxylase，CYP7A1）是啟動(dòng)肝臟膽固醇合成膽汁酸途徑的限速酶。FXR通過(guò)肝臟小異二聚體配體（small heterodimer partner，SHP）-肝受體同源物（liver recepor homologue，LRH）-1和腸道成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15（fibroblast growth factor 15，F(xiàn)GF15）途徑調(diào)節(jié)CYP7A1表達(dá)，從而調(diào)節(jié)膽汁酸合成，促進(jìn)膽固醇代謝[8,17]。FXR誘導(dǎo)肝細(xì)胞膜上的膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）、多藥耐藥相關(guān)蛋白2、多藥耐藥蛋白3表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸分泌至膽道系統(tǒng)[18-19]；誘導(dǎo)頂端膜鈉依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（apical sodiumdependent bile salt transporter，ASBT）、回腸膽汁酸結(jié)合蛋白（ileal bile acid binding protein，IBABP）和有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體α（organic solute transporter α，OSTα）表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸攝入腸上皮細(xì)胞、轉(zhuǎn)運(yùn)及重吸收入門(mén)靜脈，同時(shí)下調(diào)肝臟?；悄懰徕c協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Na+taurocholate cotransporting polypeitde，NTCP）表達(dá)，減少膽汁在肝中的重吸收[20-21]，從而調(diào)節(jié)膽汁酸肝腸循環(huán)。

血中膽固醇主要由低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）攜帶運(yùn)輸，分別借助細(xì)胞膜上的LDL受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）和清道夫受體（scavenger receptor，SR）-BⅠ介導(dǎo)內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞。FXR正向調(diào)節(jié)LDLR和SR-BⅠ表達(dá)，促進(jìn)肝臟對(duì)LDL和HDL的攝取，促進(jìn)血中膽固醇含量下降[21-22]。

1.2 調(diào)節(jié)甘油三酯和脂肪酸代謝

FXR能通過(guò)脂質(zhì)代謝關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控甘油三酯和脂肪酸的代謝。激活FXR通過(guò)誘導(dǎo)SHP表達(dá)來(lái)下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-lc）表達(dá)，使其下游脂質(zhì)合成相關(guān)基因、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）等表達(dá)減少，降低甘油三酯合成[8,16]。FXR可誘導(dǎo)氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）激活，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪酸β氧化關(guān)鍵酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1α（carnitine palmityl transferase 1α，CPT1α）表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪酸氧化分解，降低血漿甘油三酯水平[23]。

另外，F(xiàn)XR也能通過(guò)調(diào)控甘油三酯代謝中的關(guān)鍵酶調(diào)節(jié)甘油三酯水平。FXR通過(guò)肝細(xì)胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，SHP-HNF4α）途徑抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）轉(zhuǎn)錄，抑制甘油三酯由肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)至血液從而降低血液中甘油三酯水平[24]。

2 膳食多酚通過(guò)FXR調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

目前，膳食多酚調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝機(jī)制的研究集中于調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化、脂質(zhì)合成、分解及排泄過(guò)程中關(guān)鍵酶活性的變化及其相關(guān)基因的表達(dá)[7,25-26]。隨著對(duì)FXR調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝功能的深入研究，已有不少研究發(fā)現(xiàn)膳食多酚可通過(guò)調(diào)控FXR及下游靶基因來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，其中主要包括葡萄籽原花青素（grape seed procyanidins，GSPE）、綠茶多酚和荔枝殼原花青素等。

2.1 葡萄籽原花青素

del Bas等[27]發(fā)現(xiàn)GSPE（250 mg/kg）能夠降低血脂正常的健康大鼠的餐后血清甘油三酯、LDL-C、游離脂肪酸水平，同時(shí)肝臟SHP mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著增加。SHP基因是FXR在肝臟中最主要的靶基因之一，F(xiàn)XR通過(guò)誘導(dǎo)SHP基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控SHP下游基因的表達(dá)，從而發(fā)揮脂質(zhì)代謝調(diào)控作用[28]。因此，這一研究結(jié)果提示GSPE很可能通過(guò)FXR發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用。在此基礎(chǔ)上，del Bas等[29]以SHP基因沉默HepG2細(xì)胞及SHP基因敲除小鼠為對(duì)象，探究SHP是否為GSPE調(diào)節(jié)甘油三酯代謝的作用靶點(diǎn)，結(jié)果表明GSPE（100 mg/L）處理降低了HepG2細(xì)胞培養(yǎng)液中甘油三酯和HDL的重要組成成分——載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）水平，但對(duì)SHP基因沉默HepG2細(xì)胞甘油三酯的合成無(wú)影響；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)GSPE（250 mg/kg）能降低野生型小鼠血清甘油三酯及ApoB水平，但對(duì)SHP基因敲除小鼠的高甘油三酯血癥無(wú)改善作用。這些結(jié)果均提示GSPE同時(shí)通過(guò)SHP-依賴途徑調(diào)節(jié)甘油三酯代謝。在明確GSPE能夠通過(guò)SHP-依賴途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的基礎(chǔ)上，del Bas等[30]以FXR基因敲除小鼠為對(duì)象，探究FXR是否為GSPE調(diào)節(jié)甘油三酯代謝的作用靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FXR基因敲除小鼠出現(xiàn)高甘油三酯血癥，GSPE（250 mg/kg）能降低野生型小鼠血清甘油三酯，但在FXR基因敲除小鼠中GSPE無(wú)法發(fā)揮降低血清甘油三酯的作用，表明FXR是GSPE調(diào)節(jié)甘油三酯代謝的作用靶點(diǎn)。同時(shí)del Bas等[30]發(fā)現(xiàn)GSPE通過(guò)激活肝臟FXR-SHP途徑來(lái)下調(diào)CYP7A1 mRNA表達(dá)和SREBP-1c及其下游脂質(zhì)合成相關(guān)靶基因FAS mRNA表達(dá)，并上調(diào)HDL的重要組成載脂蛋白A5 mRNA表達(dá)，抑制甘油三酯合成并促進(jìn)甘油三酯從血清轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，從而降低小鼠血清甘油三酯水平。Quesada等[31]進(jìn)一步研究了GSPE對(duì)高脂血癥大鼠甘油三酯代謝的影響，給予高脂飼料喂養(yǎng)13 周的雌性大鼠灌胃GSPE（25 mg/kg）10 d，發(fā)現(xiàn)GSPE可以顯著降低大鼠的血清甘油三酯、LDL-C和游離脂肪酸水平；對(duì)其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：高脂飼料抑制大鼠肝臟FXR mRNA表達(dá)，GSPE一定程度上提高FXR mRNA表達(dá)，但均未達(dá)到顯著性差異，高脂飼料顯著抑制大鼠肝臟SHP mRNA表達(dá)，而GSPE對(duì)SHP mRNA表達(dá)的提高作用未到達(dá)顯著水平，但是GSPE顯著抑制FXR-SHP途徑下游核受體SREBP-1c和甘油三酯合成關(guān)鍵酶甘油二酯酰轉(zhuǎn)移酶2 mRNA表達(dá)，并提高甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)鍵蛋白MTP mRNA表達(dá)；該研究表明GSPE能夠通過(guò)肝臟FXR-SHP途徑調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠的甘油三酯代謝。研究中GSPE未能顯著提高高脂血癥大鼠肝臟FXR和SHP mRNA表達(dá)，原因可能是GSPE在較高濃度條件下能通過(guò)FXR-SHP依賴途徑發(fā)揮作用，在較低濃度條件下存在FXR-SHP非依賴途徑。

Heidker等[8]給予FXR基因敲除小鼠及其對(duì)照組野生型小鼠一次灌胃GSPE（250 mg/kg），發(fā)現(xiàn)GSPE對(duì)FXR基因敲除小鼠的血脂水平無(wú)影響，但GSPE能夠增加野生型小鼠糞便膽汁酸水平，降低血清膽汁酸、甘油三酯和膽固醇水平，顯著降低腸道FGF15、ASBT、IBABP mRNA表達(dá)、增加肝CYP7A1 mRNA和蛋白表達(dá)，表明GSPE通過(guò)腸道FXR-FGF15途徑來(lái)促進(jìn)肝臟膽汁酸合成和排出體外，從而降低血脂水平；進(jìn)而用GSPE（100 mg/L）孵育人腸癌細(xì)胞Caco-2時(shí)，發(fā)現(xiàn)GSPE能夠選擇性調(diào)節(jié)腸道FXR靶基因表達(dá)，從而進(jìn)一步驗(yàn)證了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。Kim等[32]用添加了10%脫脂葡萄籽粉末的高脂膳食喂飼雄性金黃地鼠3 周，與其對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)富含原花青素等多酚類物質(zhì)的脫脂葡萄籽粉末能夠降低地鼠腹部脂肪含量、血清總膽固醇和LDL-C水平以及肝臟脂質(zhì)聚集程度，其作用機(jī)制與通過(guò)腸道FXR-FGF15途徑來(lái)增加CYP7A1 mRNA和蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝臟膽汁酸合成和排出體外有密切關(guān)系。

2.2 綠茶多酚

Li Guodong等[33]給FXR基因敲除小鼠及其對(duì)照組野生型小鼠灌胃100 mg/kg表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）或腹腔注射25 mg/kg EGCG，發(fā)現(xiàn)腹腔注射或灌胃EGCG對(duì)肝臟FXR及其下游靶基因SHP、BSEP、CYP7A1 mRNA表達(dá)無(wú)顯著影響。但是，腹腔注射EGCG能增加野生型小鼠回腸SHP mRNA表達(dá)，灌胃EGCG能誘導(dǎo)野生型小鼠回腸FXR下游靶基因SHP和FGF15 mRNA表達(dá)，而腹腔注射或灌胃EGCG對(duì)FXR基因敲除小鼠腸道FXR及其下游靶基因表達(dá)無(wú)影響，表明EGCG作為腸道FXR調(diào)節(jié)劑可對(duì)脂質(zhì)代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。另外，綠茶多酚的主要成分EGCG、表兒茶素沒(méi)食子酸酯（epicatechin gallate，ECG）、表沒(méi)食子酸兒茶素（epigallocatechin，EGC）可激活HepG2細(xì)胞中FXR，且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，其中EGCG激活HepG2細(xì)胞中FXR的作用最強(qiáng)（半數(shù)最大效應(yīng)濃度（half maximal effective concentration，EC50）為2.99 μmol/L），并顯著增加FXR靶基因SHP、膽鹽外運(yùn)泵（bile salt export pump，BSEP）mRNA表達(dá)水平[34]。Lee等[35]發(fā)現(xiàn)綠茶多酚的主要成分表兒茶素、EGCG、ECG、EGC均能上調(diào)HepG2細(xì)胞CYP7A1 mRNA和CYP7A1啟動(dòng)子的表達(dá)，表明表兒茶素、EGCG、ECG、EGC可能通過(guò)FXR來(lái)調(diào)節(jié)CYP7A1表達(dá)。

2.3 荔枝殼原花青素

動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型ApoE基因敲除小鼠表現(xiàn)為高脂血癥，Rong Shuang等[34]給高脂飼料喂養(yǎng)的ApoE基因敲除小鼠灌胃荔枝殼原花青素（100 mg/kg）24 周，發(fā)現(xiàn)荔枝殼原花青素能夠激活肝臟FXR-SHP途徑，促進(jìn)脂肪酸β氧化關(guān)鍵核受體PPARα mRNA表達(dá)并抑制膽固醇合成限速酶HMGR mRNA表達(dá)，進(jìn)而降低血清甘油三酯、膽固醇、LDL-C，肝臟膽固醇和甘油三酯水平。

2.4 其他膳食多酚

來(lái)源于海帶、紅殼糯米等的多酚通過(guò)調(diào)節(jié)FXR下游靶基因表達(dá)來(lái)發(fā)揮脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)作用，說(shuō)明其可能通過(guò)調(diào)節(jié)FXR來(lái)發(fā)揮作用。Park等[36]給已食用高脂飼料6 周的小鼠灌胃海帶多酚10 周，發(fā)現(xiàn)海帶多酚能夠降低小鼠體質(zhì)量、體脂比例、血脂水平、肝臟脂質(zhì)聚集和肝臟體積，并顯著提高肝臟CYP7A1 mRNA表達(dá)。Park等[37]用富含多酚的紅殼糯米及2%膽固醇喂飼小鼠12 周，發(fā)現(xiàn)紅殼糯米具有降膽固醇作用，其作用機(jī)制之一是降低肝臟HMGR mRNA表達(dá)，增加肝臟CYP7A1 mRNA表達(dá)。矢車菊素-3-O-β-葡萄糖苷是黑米、黑豆、紫薯等食物中的主要多酚類物質(zhì)之一。Wang Dongliang等[38]用添加了0.06%矢車菊素-3-O-β-葡萄糖苷的飼料喂飼ApoE基因敲除小鼠12 周，發(fā)現(xiàn)矢車菊素-3-O-β-葡萄糖苷能促進(jìn)ApoE基因敲除小鼠糞便膽汁酸排出，降低血脂和肝臟脂質(zhì)水平，同時(shí)上調(diào)肝臟CYP7A1 mRNA表達(dá)。矢車菊素是一種常見(jiàn)的花青素，存在于多種水果和蔬菜如越橘、酸果蔓、藍(lán)莓、葡萄等中。屠迪等[39]發(fā)現(xiàn)矢車菊素（5、10、20 mg/L）均能顯著降低軟脂酸負(fù)荷人肝細(xì)胞L02內(nèi)膽固醇水平，增加細(xì)胞內(nèi)膽汁酸水平，同時(shí)顯著提高CYP7A1 mRNA及蛋白表達(dá)。CYP7A1是啟動(dòng)肝臟膽固醇合成膽汁酸途徑的限速酶，其表達(dá)受到多種核受體調(diào)控，其中FXR為其主要調(diào)控因子[40]。海帶多酚、紅殼糯米中多酚類物質(zhì)、矢車菊素-3-O-β-葡萄糖苷、矢車菊素都能夠增加肝臟或肝細(xì)胞中CYP7A1表達(dá)，表明其可能通過(guò)FXR來(lái)調(diào)節(jié)其靶基因肝臟CYP7A1表達(dá)，從而促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸后排出，進(jìn)而發(fā)揮降脂作用。Farrell等[41]通過(guò)給高脂血癥老年ApoE基因敲除小鼠喂飼添加了1.25%黑接骨木果多酚的飼料，發(fā)現(xiàn)黑接骨木果多酚能通過(guò)促進(jìn)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)功能，并增加肝臟LDLR、HMGR mRNA表達(dá)，從而降低膽固醇水平。HMGR是體內(nèi)合成膽固醇的限速酶，其表達(dá)主要受到Insig-2調(diào)控。Hubbert等[42]研究發(fā)現(xiàn)FXR基因敲除小鼠肝臟Insig-2表達(dá)顯著降低；用FXR激動(dòng)劑GW4064喂養(yǎng)野生型和FXR基因敲除小鼠后，發(fā)現(xiàn)野生型小鼠肝臟Insig-2表達(dá)顯著提高，而FXR基因敲除小鼠肝臟Insig-2表達(dá)無(wú)變化，表明Insig-2為FXR的靶基因。紅殼糯米、黑接骨木果多酚能夠降低肝臟HMGR mRNA表達(dá)，表明其可能通過(guò)活化FXR來(lái)誘導(dǎo)其靶基因Insig-2表達(dá)，進(jìn)而減少HMGR表達(dá)，從而減少肝臟中膽固醇合成。另外，肝臟LDLR主要作用是將血液中由LDL運(yùn)輸?shù)哪懝檀嫁D(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，在FXR基因敲除小鼠表現(xiàn)出血液中脂蛋白構(gòu)成譜異常，其主要原因是LDLR表達(dá)降低[21]。FXR激動(dòng)劑FXR-450和PX20606能夠降低野生型小鼠血清膽固醇水平，改變血液中脂蛋白構(gòu)成譜，促進(jìn)糞便膽固醇排出，與其肝臟LDLR表達(dá)增加顯著相關(guān)[43]。黑接骨木果多酚能夠增加肝臟LDLR表達(dá)，表明其可能通過(guò)活化FXR來(lái)誘導(dǎo)LDLR表達(dá)，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低血清膽固醇水平。

3 結(jié) 語(yǔ)

目前已有大量的基礎(chǔ)研究闡明FXR對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用，使其有望作為治療高脂血癥及相關(guān)疾病的藥物靶點(diǎn)，為具有脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)作用的藥物開(kāi)發(fā)或膳食補(bǔ)充劑篩選提供了基礎(chǔ)[8-12]。膳食多酚對(duì)FXR的調(diào)控作用是其調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的重要途徑之一[28-34]，這將為闡釋膳食多酚改善機(jī)體健康作用提供新的研究角度。然而，仍有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步研究。

膳食多酚通過(guò)FXR調(diào)控的脂質(zhì)代謝的劑量-效應(yīng)關(guān)系尚不明確。目前關(guān)于植物多酚通過(guò)FXR調(diào)控的調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的研究尚不多見(jiàn)，其中體內(nèi)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)灌胃250 mg/kg GSPE一次或二次就可以激活肝臟FXR-SHP途徑，并下調(diào)下游靶基因CYP7A1和SREBP-1c mRNA表達(dá)，從而降低血脂正常的健康小鼠血清甘油三酯水平[30]。然而，給予高脂飼料誘導(dǎo)的高脂血癥大鼠灌胃25 mg/kg GSPE 10 d未能顯著激活肝臟FXR-SHP途徑，但能通過(guò)調(diào)節(jié)該途徑下游靶基因SREBP-1c等的mRNA表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)血清甘油三酯水平[31]。25 mg/kg GSPE未能顯著激活肝臟FXR-SHP途徑可能與其劑量相對(duì)較低有關(guān)系。灌胃100 mg/kg荔枝殼原花青素24 周能夠激活高脂飼料喂養(yǎng)的ApoE基因敲除小鼠肝臟FXR-SHP途徑，并調(diào)節(jié)其靶基因HMGR、PPARα mRNA表達(dá)，從而降低其血清和肝臟甘油三酯和膽固醇水平[35]。這些體內(nèi)研究均未涉及劑量-效應(yīng)關(guān)系。更為重要的是，有些研究所采用的受試物劑量或濃度太高，從人體攝入的角度上看不具備現(xiàn)實(shí)意義。體外研究表明1 μmol/L EGCG與HepG2細(xì)胞孵育24 h即可激活FXR，EGCG激活HepG2細(xì)胞FXR具有劑量-效應(yīng)關(guān)系，其EC50為2.99 μmol/L，表明多酚可以在很低濃度下激活FXR[33]。因此，需要更多的研究去確定植物多酚調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的劑量-效應(yīng)關(guān)系，從而確定膳食多酚的安全有效劑量，避免過(guò)量攝食對(duì)人體造成可能的毒副作用。

膳食多酚通過(guò)FXR調(diào)控脂質(zhì)代謝的作用機(jī)制未同時(shí)從肝臟和腸道FXR兩個(gè)角度全面闡釋。FXR主要在肝臟和腸道表達(dá)，它們通過(guò)不同的機(jī)制共同調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[28]。但是，同時(shí)針對(duì)肝臟和腸道FXR研究植物多酚調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的研究并不多，無(wú)法全面闡釋膳食多酚通過(guò)FXR調(diào)控脂質(zhì)代謝的作用機(jī)制。Li Guodong等[33]同時(shí)研究了EGCG對(duì)FXR基因敲除小鼠和野生型小鼠肝臟和腸道FXR的影響。GSPE能通過(guò)激活肝臟FXR來(lái)調(diào)節(jié)血脂正常的健康大鼠和高脂血癥小鼠甘油三酯水平，但對(duì)腸道FXR的影響未進(jìn)行研究[27,29-31]。然而，Heidker[8]和Kim[32]等僅從腸道FXR的角度研究了GSPE或脫脂葡萄籽粉末對(duì)C57BL小鼠或高脂膳食喂飼雄性金黃地鼠脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用。全面闡釋膳食多酚通過(guò)FXR調(diào)控脂質(zhì)代謝的作用機(jī)制，將為闡釋膳食多酚的機(jī)體健康作用提供新的研究角度。

膳食多酚通過(guò)何種途徑來(lái)調(diào)控FXR進(jìn)而發(fā)揮脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)作用的尚不明確。膳食中90%～95%的多酚不能被直接吸收，進(jìn)入結(jié)腸中被微生物代謝為多種小分子酚酸和異構(gòu)體等，之后再由腸道吸收至血液再分布至其它靶器官[44-45]。多酚及其微生物代謝物也能調(diào)節(jié)腸道微生物種群和數(shù)量[46-47]。Tabasco等[48]發(fā)現(xiàn)原花青素的微生物代謝產(chǎn)物4-羥基苯甲酸、4-羥基苯乙酸、4-羥基苯丙酸能夠抑制部分腸道病原菌（如沙門(mén)氏菌）的增長(zhǎng)，而不影響乳酸菌和雙歧桿菌屬等有益菌群的增長(zhǎng)。體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)GSPE、兒茶素和表兒茶素在體外能顯著性促進(jìn)Lactobacillus plantarum、Lactobacillus casei、Lactobacillus bulgaricus等有益菌群生長(zhǎng)[48]。大量研究表明腸道微生物對(duì)脂質(zhì)代謝有非常重要的調(diào)節(jié)作用[49-50]，其重要原因之一是機(jī)體內(nèi)合成的膽汁酸主要在腸道內(nèi)經(jīng)微生物產(chǎn)生的膽鹽水解酶等的作用進(jìn)行轉(zhuǎn)化，然后通過(guò)腸肝循環(huán)進(jìn)入肝臟。多種初級(jí)和次級(jí)膽汁酸可激活FXR，其中以鵝脫氧膽汁酸為FXR的最適配體，膽汁酸構(gòu)成譜變化必然首先引起肝臟和腸道FXR的激活程度變化[51]。這些研究表明膳食多酚可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物組成，引起膽汁酸構(gòu)成譜變化，進(jìn)而干預(yù)了腸道和肝臟FXR的活化，引起調(diào)控脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)變化，最終發(fā)揮脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)作用。

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（1.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，廣東 廣州 510642；2.廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院蠶業(yè)與農(nóng)產(chǎn)品加工研究所，農(nóng)業(yè)部功能食品重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省農(nóng)產(chǎn)品加工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510610）

高脂血癥是許多慢性疾病的基礎(chǔ)病因，由高脂血癥引發(fā)的心腦血管病等慢性疾病已成為世界性的公共健康問(wèn)題。法呢醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）在膽固醇、甘油三酯等代謝上發(fā)揮的重要作用使其有望作為治療高脂血癥及相關(guān)疾病的藥物靶點(diǎn)。膳食多酚具有良好的生物活性，可以通過(guò)調(diào)節(jié)FXR及其下游脂質(zhì)代謝相關(guān)靶基因的表達(dá)從而發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。本文綜述了膳食多酚通過(guò)FXR調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的研究進(jìn)展。

多酚；脂質(zhì)代謝；法呢醇X受體

Dietary Polyphenols Modulate Lipid Metabolism by Regulating Farnesoid X Receptor: A Review

XIAO Juan1,2, ZHANG Ruifen2, WEN Yejie2, HUANG Fei2, ZHANG Mingwei2, SUN Yuanming1,*
(1. College of Food Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China; 2. Key Laboratory of Functional Foods, Ministry of Agriculture, Guangdong Key Laboratory of Agricultural Products Processing, Sericultural & Agri-Food Research Institute, Guangdong Academy of Agricultural Sciences, Guangzhou 510610, China)

Hyperlipidemia is an underlying cause of many chronic diseases, and the cardiovascular diseases and other chronic diseases partially caused by hyperlipidemia has become a worldwide public health problem. Farnesoid X receptor (FXR) plays a key role in the regulation of cholesterol and triglycerides metabolism. FXR might be a pharmacological target for the treatment of hyperlipidemia and related diseases. Dietary polyphenols can exert hypolipidemic activity by regulating FXR and its targeted genes. This paper reviews the advances in understanding the mechanism of action of FXR in modulating lipid metabolism and the possible effect of dietary polyphenols in such a bioprocess.

polyphenols; lipid metabolism; farnesoid X receptor (FXR)

10.7506/spkx1002-6630-201707044

TS201.4

A

1002-6630（2017）07-0278-06

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DOI:10.7506/spkx1002-6630-201707044. http://www.spkx.net.cn

XIAO Juan, ZHANG Ruifen, WEN Yejie, et al. Dietary polyphenols modulate lipid metabolism by regulating farnesoid X receptor: a review[J]. Food Science, 2017, 38(7): 278-283. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201707044. http://www.spkx.net.cn

2016-04-07

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（31501478）；廣東省自然科學(xué)基金博士啟動(dòng)項(xiàng)目（2014A030310328）

肖娟（1985—），女，博士，研究方向?yàn)橹参锘钚猿煞骤b定及功能評(píng)價(jià)。E-mail：xiaojuan209218@163.com

*通信作者：孫遠(yuǎn)明（1958—），男，教授，博士，研究方向?yàn)槭称钒踩珯z測(cè)。E-mail：ymsun@scau.edu.cn