羅何三，許鴻鷂，李憶璇，吳盛喜，黃河澄，林連興

(廣東省汕頭市中心醫(yī)院腫瘤放療科 515031)

229例老年食管鱗癌根治性放療對(duì)比同期放化療療效和預(yù)后因素分析*

羅何三，許鴻鷂，李憶璇，吳盛喜，黃河澄，林連興

(廣東省汕頭市中心醫(yī)院腫瘤放療科 515031)

目的 分析比較老年食管癌放療與同期放化療療效以及影響預(yù)后的因素。方法 回顧性分析2009年1月至2013年12月該院接受放療和同期放化療的老年食管癌患者229例，用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率和局控率，比較兩組患者近期療效和遠(yuǎn)期療效的差別，并采用COX單因素和多因素分析方法分析影響患者預(yù)后的因素。結(jié)果 全組中位隨訪時(shí)間為15.3個(gè)月，單純放療組和同期放化療組CR 35.6%和45.8%，PR 61.0%和53.0%，SD 2.7%和0，PD 0.7%和1.2%，兩組近期療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.211)；單純放療組1、2、3年的局控率分別是82.8%、60.5%、52.7%，而同期放化療組1、2、3年的局控率89.5%、85.4%、80.9%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)；單純放療組1、2、3年生存率分別為66.4%、29.5%、17.1%，同期放化療組1、2、3年生存率分別為65.9%、40.3%、30.8%，兩組生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.071)。單因素分析顯示T、N分期，臨床分期以及放療劑量(<60 Gy，60～66 Gy，>66 Gy)與患者預(yù)后關(guān)系密切，COX多因素分析顯示，T、N分期和放療劑量是影響患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論 在老年食管癌中，同期放化療可改善局部控制率，但未能顯著改善遠(yuǎn)期生存，T、N分期和放療劑量是影響老年食管癌預(yù)后的獨(dú)立因素。

食管腫瘤；放射療法；藥物療法；多因素分析；老年人

食管癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤第8位[1]。我國(guó)是世界上食管癌發(fā)病率和病死率最高的國(guó)家之一，食管癌在我國(guó)的分布遍及十余個(gè)省市，而潮汕地區(qū)是食管癌高發(fā)區(qū)。在潮汕地區(qū)，食管癌發(fā)病率占惡性腫瘤發(fā)病的 52.02%，居各種惡性腫瘤發(fā)病率首位，嚴(yán)重威脅著潮汕人民的身體健康[2]。手術(shù)治療是食管癌主要的治療方法，然而很多患者確診時(shí)已屬局部晚期，無(wú)手術(shù)治療機(jī)會(huì)；而且手術(shù)治療創(chuàng)傷大，對(duì)患者身體耐受力要求高，對(duì)于老年食管癌患者，大多數(shù)已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，因此，根治性放療或放化療成為老年食管癌患者最主要的治療手段[3]。那么，對(duì)于老年食管癌患者，同期放化療相對(duì)比于單純放療，是否能帶來(lái)更好的療效和生存獲益呢？本研究回顧性分析229例進(jìn)行單純放療、同期放化療和輔助化療的老年食管癌患者的療效和影響預(yù)后的因素，為臨床上制定老年食管癌最佳的放化療治療模式提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集2009年1月至2013年12月本院初治的經(jīng)病理確診為食管鱗癌患者的臨床治療，選擇所有首程根治性放療(單純放療組)和放化療(同期放化療組)的老年食管癌患者。其中男150例，女79例，平均年齡73.45歲(66～95歲)。患者一般治療見(jiàn)表1。所有患者臨床分期根據(jù)中國(guó)非手術(shù)治療食管癌臨床分期專家小組2009年制定的《非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(草案)》[4]。病變位于頸段的8例，胸上段的33例，胸中段的144例，胸下段的34例，多病灶的10例，病灶跨段者以腫瘤中心部位界定。所有患者治療前Kamafsky評(píng)分(KPS)≥60分，無(wú)合并出血、穿孔，既往無(wú)腫瘤病史或影響放化療的疾病。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

1.2 放射療法 全組患者均采用三維適形放療，靶區(qū)勾畫參照ICRU 62號(hào)報(bào)告，GTV和GTVnd為CT顯示的腫瘤及淋巴結(jié)，參考食管鋇餐及胃鏡結(jié)果。CTV在GTV的基礎(chǔ)上前后左右方向各外擴(kuò)0.5～0.8 cm，上下方向各外擴(kuò)2.0～3.0 cm。PTV則在CTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5 cm。原則上CTV只包括原發(fā)灶累及淋巴結(jié)區(qū)域，而不做淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防照射。靶區(qū)外陽(yáng)性淋巴結(jié)予單獨(dú)勾畫GTVnd，CTV勾畫該區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)，上下各外擴(kuò)1.5～2.0 cm，CTV再外擴(kuò)0.5 cm為PTV。計(jì)劃評(píng)估指標(biāo)為PTV包括在90%等劑量曲線內(nèi)，肺部照射劑量盡量低，處方劑量根據(jù)肺部受照射劑量保證V20≤30 Gy。采用常規(guī)分割放療。全組放療劑量(50～78)Gy/(25～39)Fr，中位劑量66 Gy。其中小于60 Gy的44例，60～66 Gy的146例，>66 Gy的39例。

1.3 化學(xué)療法 全組病例中共有95例患者于放療期間或放療后使用了化療。其中同期化療83例，化療方案主要為鉑類或多西他賽單藥，少數(shù)患者采用了順鉑聯(lián)合5-Fu方案化療。輔助化療33例，化療方案為鉑類聯(lián)合5-Fu或多西他賽。

1.4 觀察指標(biāo)和隨訪 觀察并記錄所有患者的治療完成情況，近期療效，1、2、3年的生存率和局控率，治療失敗原因，死亡原因。CR為完全有效，PR為部分有效，NR為無(wú)效，總有效率為CR+PR,PD為疾病進(jìn)展，SD為疾病穩(wěn)定。放療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)原病變部位出現(xiàn)病灶者為局部未控，6個(gè)月后局部出現(xiàn)病灶者為腫瘤復(fù)發(fā)[5]。根據(jù)文獻(xiàn)[6]的食管癌放療后近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，于放療結(jié)束后1至3個(gè)月根據(jù)食管造影片評(píng)價(jià)療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0進(jìn)行分析，應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率和局控率，應(yīng)用Log-Rank法進(jìn)行單因素預(yù)后分析，用COX回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析(Enter 篩選法)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者隨訪和治療情況 隨訪自治療開(kāi)始之日起截止至2015年10月23日，兩組中位隨訪時(shí)間為15.3個(gè)月(2.2～80.9個(gè)月)。失訪2例，隨訪率為99.1%，隨訪時(shí)間滿1年者151例，隨訪滿2年70例，隨訪滿3年的37例。其中單純放療組146例，同期放化療組83例。放療后根據(jù)食管鋇餐結(jié)果評(píng)價(jià)療效，CR 90例(39.3%)，PR 133例(58.1%)，NR 6例(2.6%)，CR+PR 97.4%。全組1、2、3、5年生存率分別是66.3%、33.4%、22.2%和11.9%。1、2、3、5年局部控制率分別是85.2%、68.4%、65.1%和44.4%。至隨訪截止日，全部患者中，死亡185例，其中死于疾病進(jìn)展的168例(復(fù)發(fā)或未控104例，轉(zhuǎn)移64例)，死于大出血的7例，死于放療并發(fā)癥的5例，其他原因7例(心肌梗死2例，腦梗死3例，車禍1例，窒息1例)。

2.2 近期療效比較 單純放療組CR 52例(35.6%)、PR 89例(61.0%)、SD 4例(2.7%)，PD 1例(0.7%)；而同期放化療組CR 38例(45.8%)，PR 44例(53.0%)，SD 0例，PD 1例(1.2%)，兩組近期療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.405，P=0.211)。

2.3 局控率和生存分析 單純放療組1、2、3年的局控率分別是82.8%、60.5%、52.7%，而同期放化療組1、2、3年的局控率89.5%、85.4%、80.9%，同期放化療組優(yōu)于單純放療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.924，P=0.009)。單純放療組1、2、3年生存率分別為66.4%、29.5%、17.1%，而同期放化療組1、2、3年生存率分別為65.9%、40.3%、30.8%，同期放化療組相對(duì)比單純放療組，未見(jiàn)明顯生存獲益，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.254，P=0.071)。

2.4 預(yù)后因素分析 單因素分析顯示T、N分期、臨床分期以及放療劑量(<60 Gy，60～66 Gy，>66 Gy)與患者預(yù)后關(guān)系密切，可能是影響預(yù)后的獨(dú)立因子，而性別、部位、是否同期化療、是否輔助化療以及整個(gè)過(guò)程是否化療等均未見(jiàn)與預(yù)后存在密切關(guān)系，進(jìn)一步行COX多因素分析(P<0.1者均納入多因素分析，由于既往有文章報(bào)道性別是影響食管癌預(yù)后的因素，因此本文在COX多因素分析中亦將其納入)顯示，T、N分期和放療劑量是影響患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。見(jiàn)表2。

表2 預(yù)后因素單因素和多因素分析

續(xù)表2 預(yù)后因素單因素和多因素分析

3 討 論

手術(shù)是治療食管癌的主要方法之一，但由于手術(shù)創(chuàng)傷大，老年人手術(shù)耐受性差，大多數(shù)老年患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，放療或同期放化療成為老年食管癌最主要的治療方式。研究表明，同步放化療可顯著提高食管癌患者的局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[7-8]。然而，由于老年人體質(zhì)弱，耐受性差，同期放化療毒性相對(duì)較大，常?？赡軐?dǎo)致治療中斷，同期放化療是否能帶來(lái)生存獲益尚不確定。本研究通過(guò)回顧性分析229例老年食管癌患者的療效，比較單純放療和同期放化療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但同期放化療相對(duì)比單純放療，顯著提高了老年食管癌患者的局部控制率和2、3、5年生存率。進(jìn)一步多因素分析表明，T、N分期和放療劑量是影響老年食管癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

食管癌單純放療效果較差，李國(guó)文等[9]報(bào)道了80歲以上老年食管癌接受單純放療，結(jié)果5年生存率僅10%。對(duì)于老年人，同期化療常常使用低劑量的單藥化療方案，可顯著增強(qiáng)食管癌對(duì)射線的敏感性，提高食管癌患者的局控率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，從而延長(zhǎng)生存時(shí)間。張偉等[10]報(bào)道了低劑量奈達(dá)鉑同期放療治療老年食管癌相對(duì)比單純放療，可顯著提高近期療效和生存率。楊崢等[11]對(duì)中老年食管癌放化療結(jié)合與單純放療療效進(jìn)行比較，同期放化療組對(duì)比單純放療組，近期療效、局控率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但生存率方面，同期放化療組顯著優(yōu)于單純放療組(P=0.036)。本研究回顧性分析了229例65歲以上食管癌患者的療效，同期放化療組相對(duì)比單純放療組，近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.211)，這與前述報(bào)道基本一致；但局控率顯著高于單純放療組(P=0.009)，而遠(yuǎn)期生存未見(jiàn)明顯差異(P=0.071)，但存在差異的趨勢(shì)。隨著生存時(shí)間和隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，遠(yuǎn)期生存率可能存在明顯差異。因此，同期放化療對(duì)于老年食管癌，療效仍然值得期待，但需進(jìn)行大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證明。

影響食管癌預(yù)后的因素很多，臨床TNM分期一致的被認(rèn)為是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，尤其是N分期。第7版UICC食管癌分期根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個(gè)數(shù)的不同將N分期分為N0～N3可見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)對(duì)預(yù)后的重要意義。同樣的，國(guó)內(nèi)非手術(shù)治療食管癌臨床分期專家小組根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位的不同將N分期分為N0～N2[4]。潘丁龍等[12]通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，N分期是影響食管癌預(yù)后的獨(dú)立因素。對(duì)于T分期，各家報(bào)道不一。劉楊等[13]通過(guò)單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)T、N分期均是影響食管癌預(yù)后的獨(dú)立因素；而潘丁龍等[12]在單因素和多因素分析時(shí)均未發(fā)現(xiàn)T分期是影響食管癌預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究鎖定患者人群是65歲以上老年患者，通過(guò)單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，T、N分期均是影響食管癌預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05)，這與其他沒(méi)有特定年齡組的研究結(jié)果基本一致。

除了腫瘤的臨床TNM分期，腫瘤的部位也是影響食管癌預(yù)后的重要因素[14]。萬(wàn)鈞等[15]通過(guò)3 483例患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，不同部位食管癌患者預(yù)后不同，胸上段和頸段食管癌預(yù)后優(yōu)于中下段。潘丁龍等[12]通過(guò)210例食管癌的多因素分析同樣證明了腫瘤部位是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，頸段患者預(yù)后優(yōu)于其他部位。劉楊等[13]對(duì)191例食管癌患者進(jìn)行多因素分析則未發(fā)現(xiàn)腫瘤部位對(duì)預(yù)后的影響。本研究針對(duì)的是老年食管癌患者，通過(guò)多因素分析未發(fā)現(xiàn)腫瘤部位對(duì)患者預(yù)后的影響，這可能是因?yàn)槔夏晔彻馨┮灾邢露味嘁?jiàn)，而胸上段和頸段食管癌少見(jiàn)[16]。本研究上段食管癌僅占17.9%，從而導(dǎo)致腫瘤部位對(duì)預(yù)后影響減弱。

對(duì)于放療劑量對(duì)食管癌預(yù)后的影響一直存在爭(zhēng)議。Minsky等[17]采用PF化療方案的同步放化療，50.4 Gy與64.8 Gy不同放療劑量對(duì)食管癌的療效相似，提高放療劑量并沒(méi)有增加食管癌局控率和生存率，故歐美地區(qū)推薦的食管癌放化療標(biāo)準(zhǔn)放療劑量50.4 Gy。但是目前國(guó)內(nèi)食管癌放化療劑量較多采用60 Gy以上[18-19]，本研究根據(jù)放療劑量將患者分成高劑量組(>66 Gy)，中劑量組(60～66 Gy)和低劑量組(<60 Gy)，經(jīng)過(guò)分因素分析發(fā)現(xiàn)，放療劑量是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)合生成曲線可知，劑量60 Gy以下組患者生存率明顯不如中高劑量組，這與既往研究存在差異，可能與本研究選擇病例為65 Gy老年人，同期放化療強(qiáng)度不如標(biāo)準(zhǔn)同期放化療有關(guān)。而高劑量組生存率并沒(méi)有較中劑量組明顯提高，這與既往研究基本一致。因此，認(rèn)為對(duì)于老年食管癌患者，放療劑量60～66 Gy是一個(gè)合適的劑量，提高劑量并不能改善患者生存。

綜上所述，在老年食管癌患者中，進(jìn)行低強(qiáng)度的同期放化療相對(duì)單純放療可以提高患者的局控率，對(duì)于生存率也有改善的趨勢(shì)。多因素分析也表明，對(duì)于老年食管癌患者來(lái)說(shuō)，T、N分期仍然是影響預(yù)后的重要因素。另外，不同放療劑量也是影響預(yù)后的重要因素。而且本研究還表明，60～66 Gy是一個(gè)比較合適的劑量。然而，本研究是一項(xiàng)回顧性分析，鎖定的是65歲以上人群，大多合并基礎(chǔ)疾病，病例選擇上受患者體質(zhì)影響較大，不同組間患者存在較大異質(zhì)性，因此需要進(jìn)一步前瞻性研究才能得到較為可靠的結(jié)論。

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Comparison of clinical effect between radiotherapy and chemoradiotherapy and analysis of the prognostic factors in 229 elderly patients with esophageal squamous cell cancer*

LuoHesan,XuHongyao,LiYixuan,WuShengxi,HuangHecheng,LinLianxing

(DepartmentofRadiationOncology,ShantouCentralHospital,Shantou,Guangdong515031,China)

Objective To compare of clinical effect between radiotherapy and chemoradiotherapy and investigate the prognostic factors in elderly patients with esophageal squamous cell cancer.Methods 229 elderly patients with esophageal squamous cell cancer who received radiotherapy and chemoradiotherapy from January 2009 to December 2013 were retrospective analyzed.The Local control rate and survival rate were calculated by Kaplan-Meier method,and the short effect and long term effect between radiotherapy and chemoradiotherapy were compared.Cox regression model was used for invariant analysis and multivariate analysis.Results The follow up time was 15.3months.The short effect of radiotherapy group was not better than that of chemoradiotherapy group,with CR 35.6% vs 45.8%,RR 61.0% vs 53.0%,SD 2.7% vs 0 and PD 0.7% vs 1.2% (P=0.211).The 1-,2-,3-year local control rates of radiotherapy group were significantly poorer than that of chemoradiotherapy group,with 82.8%,60.5% and 52.7% vs 89.5%,85.4% vs 80.9%,respectively (P=0.009).However,there were no significance difference between the 1-,2-,3-year survival rates of radiotherapy group and chemoradiotherapy group,with 66.4%,29.5%,17.1%vs. 65.9%,40.3%,30.8%,respectively (P=0.071).In invariant analysis,T stage,N stage,clinical stage and radiotherapy dose(<60 Gy,60～66 Gy,>66 Gy)were related with the prognosis of esophageal carcinoma.The COX regression model showed that T stage,N stage and radiotherapy dose were independent prognostic factors that effected survival rate.Conclusion In elderly patients with esophageal squamous cell cancer,chemoradiotherapy can improve the local control rates,but not benefit the survival rate.T stage,N stage and radiotherapy dose were independent prognostic factors that effected survival rate,which could provided evidence for prognosis judgement and clinical practice.

esophageal neoplasms;radiotherapy;drug therapy;multivariate analysis;aged

論著·臨床研究 doi-10.3969/j.issn.1671-8348.2017.05.012

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2013B021800047)。 作者簡(jiǎn)介：羅何三(1983-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事惡性腫瘤診斷和放化療研究。

R735.1

A

1671-8348(2017)05-0612-03

2016-07-20

2016-09-18)