張茴燕綜述， 殷小平審校

偏頭痛與房間隔缺損關(guān)系的研究進(jìn)展

張茴燕綜述， 殷小平審校

偏頭痛是常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時(shí)疼痛劇烈，呈慢性反復(fù)發(fā)作，對(duì)患者的日常工作和生活質(zhì)量造成很大的影響。目前臨床上針對(duì)偏頭痛治療對(duì)部分患者仍無效，這可能是因?yàn)閷?duì)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的尚未十分明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)房間隔缺損(atrial septal defect,ASD)與偏頭痛密切相關(guān)，臨床上發(fā)現(xiàn)有ASD患者出現(xiàn)不明原因的偏頭痛，且部分偏頭痛ASD患者接受封堵術(shù)治療后頭痛癥狀加重、發(fā)作頻率增加；無偏頭痛的ASD患者術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)偏頭痛。本文結(jié)合近年文獻(xiàn)，對(duì)ASD及經(jīng)皮房間隔缺損封堵術(shù)與偏頭痛的關(guān)系作一綜述。

1 偏頭痛與房間隔缺損的聯(lián)系

臨床上發(fā)現(xiàn)一些先天性心臟病與偏頭痛密切相關(guān)，特別是右向左分流的心臟病，先兆型偏頭痛的患者發(fā)生右向左分流的概率是正常人群的2倍。右向左分流的人群先兆型偏頭痛的患病率明顯高于無分流的人群。大部分心臟右向左分流患者為卵圓孔未閉，已有大量研究證實(shí)PFO與偏頭痛密切相關(guān)，且經(jīng)皮封堵術(shù)后偏頭痛事件明顯減少。

近年來ASD與偏頭痛的關(guān)系備受廣大學(xué)者的關(guān)注，有一些研究考察了偏頭痛在ASD患者中的患病率，Azarbal等分析23例ASD患者發(fā)現(xiàn)偏頭痛的患病率為30%，其中先兆型偏頭痛比例占17%[1]；Mortelmans等擴(kuò)大樣本量，分析75例ASD患者研究結(jié)果也表明ASD患者偏頭痛患病率為30%，先兆型偏頭痛占11%[2]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)ASD患者偏頭痛的患病率高達(dá)34%，且ASD患者中先兆型偏頭痛的患病率及無先兆型偏頭痛的患病率分別高于正常人群11%～22%和12%～19%[3，4]。Kato Y分析了95例ASD患者，發(fā)現(xiàn)ASD患者偏頭痛患病率為24.2%，先兆型偏頭痛和無先兆型偏頭痛的患病率分別為6.3%和17.9%；進(jìn)一步分析偏頭痛與年齡和性別的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，女性患者的偏頭痛患病率明顯高于男性，另外先兆型偏頭痛僅僅好發(fā)于女性患者，且患病女性年齡均小于未患偏頭痛患者[5]。然而，有研究結(jié)果表明ASD患者患先兆型偏頭痛年齡老年化，均大于未患偏頭痛的ASD患者，這可能是因?yàn)槔夏昊颊咭仔纬伸o脈微血栓[6]。

房間隔缺損存在明顯肺動(dòng)脈高壓或嚴(yán)重右心功能不全時(shí)，超聲心動(dòng)圖下可見房水平右向左分流。在肺動(dòng)脈壓力正常的情況下，患者做Valsava動(dòng)作或者運(yùn)動(dòng)時(shí)也可探測(cè)到右向左分流。正常情況下，靜脈血進(jìn)入肺循環(huán)，血液中許多物質(zhì)被過濾或代謝，心臟右向左分流可使血管活性物質(zhì)及微栓子繞過肺循環(huán)直接進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)，激活血小板或作用于腦血管系統(tǒng)引起偏頭痛。

2 房間隔缺損封堵術(shù)和偏頭痛

近年來關(guān)于房間隔缺損封堵術(shù)與偏頭痛的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，有研究證實(shí)通過經(jīng)皮封堵術(shù)，去除心房間的分流能夠降低偏頭痛的發(fā)作頻率，減輕偏頭痛癥狀，甚至徹底根除偏頭痛[7]。然而也有研究發(fā)現(xiàn)ASD封堵術(shù)出現(xiàn)新發(fā)偏頭痛，偏頭痛發(fā)作頻率增加，以及偏頭痛的類型發(fā)生變化[3,4,6,8,9]。

有研究分析了25例ASD患者，發(fā)現(xiàn)其中有3例患者接受封堵術(shù)前患有先兆型偏頭痛，術(shù)后長期隨訪未有先兆的發(fā)生；有部分無先兆型偏頭痛的患者術(shù)后仍有偏頭痛，但發(fā)作頻率明顯減少；也有3例患者在術(shù)后3 m無先兆型偏頭痛發(fā)作頻率增加，術(shù)后6 m發(fā)作頻率開始減少[4]。這可能與術(shù)后6 m封堵器表面開始出現(xiàn)內(nèi)皮化有關(guān)。該研究未發(fā)現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作頻率增加，也未發(fā)現(xiàn)新發(fā)偏頭痛的發(fā)生。Azarbal等也發(fā)現(xiàn)ASD患者接受經(jīng)皮封堵術(shù)后3 m，偏頭痛明顯改善，患病率由30%降至17%，其中先兆型偏頭痛由17%降至4%[1]。有探討合并腦缺血的偏頭痛患者封堵術(shù)療效的研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血患者偏頭痛的發(fā)病率與心房分流密切相關(guān)，大部分房間隔缺損的患者接受經(jīng)皮封堵術(shù)后偏頭痛癥狀明顯改善[10]。因此，提出ASD患者偏頭痛可得益于經(jīng)皮封堵術(shù)。然而Mortelmans等擴(kuò)大樣本量，發(fā)現(xiàn)ASD患者接受手術(shù)后6 m偏頭痛無明顯改善，反而有部分患者出現(xiàn)新發(fā)偏頭痛[2]。且新發(fā)偏頭痛多出現(xiàn)在術(shù)后2 w以內(nèi)，且在術(shù)后2 y內(nèi)仍有偏頭痛的發(fā)作。也有研究分析了207例接受經(jīng)皮房間隔缺損封堵術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)有23例患者出現(xiàn)新發(fā)偏頭痛，且在隨訪的15 m內(nèi)仍有偏頭痛發(fā)作；與無偏頭痛的患者相比，出現(xiàn)新發(fā)偏頭痛的患者年齡較小，偏頭痛癥狀改善的患者年齡較大，因此提出年齡可作為評(píng)估ASD手術(shù)對(duì)偏頭痛影響的預(yù)測(cè)因素[11]。然而有關(guān)于ASD封堵術(shù)和偏頭痛的前瞻性研究表明接受封堵術(shù)的患者中未發(fā)現(xiàn)有新發(fā)偏頭痛[4]，這可能與研究人群的年齡和樣本大小有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道封堵器的尺寸大小與新發(fā)偏頭痛有關(guān)，相比于偏頭痛癥狀消失的患者，新發(fā)偏頭痛患者房間隔缺損面積更大[12]，封堵器更大[2]，且房間隔缺損與封堵器長度比值更高。也有學(xué)者針對(duì)ASD患者封堵術(shù)后新發(fā)偏頭痛事件進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，封堵器的大小、肺循環(huán)與體循環(huán)血流量比值、術(shù)后微量殘留事件及抗血小板藥物的不同均與偏頭痛的新發(fā)無明顯關(guān)聯(lián)[12]。ASD封堵術(shù)出現(xiàn)新發(fā)偏頭痛，或偏頭痛發(fā)作頻率增加，表明封堵器的植入可引發(fā)偏頭痛。然而其發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，這可能與封堵器表面微血栓的形成、短期的鎳釋放和炎癥反應(yīng)，以及血小板激活有關(guān)。

3 房間隔缺損封堵術(shù)和偏頭痛的可能關(guān)系

關(guān)于偏頭痛的發(fā)病機(jī)制至今主要有3種學(xué)說，分別是血管源學(xué)說、三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說及皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制(cerebralspread ing depression,CSD)學(xué)說。近年來研究發(fā)現(xiàn)多種血管活性物質(zhì)如5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)等在房間隔缺損封堵術(shù)出現(xiàn)偏頭痛的發(fā)病過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[8,12,13]。

3.1 5-羥色胺 房間隔封堵術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)偏頭痛或偏頭痛癥狀加重的機(jī)制目前尚不明確，有學(xué)者提出這可能與血漿內(nèi)5-HT增加有關(guān)[13]。正常情況下，靜脈血中的5-HT進(jìn)入肺，單胺氧化酶與其結(jié)合，使其降解，從而不能進(jìn)入體循環(huán)。然而，當(dāng)心臟右向左分流使5-HT繞過肺的過濾，或者封堵器的植入激活血小板，釋放5-HT。使血漿內(nèi)5-HT增加，不僅可直接收縮血管，還可通過增加去甲腎上腺素的血管收縮作用，引起先兆期血管痙攣收縮；繼而5-HT迅速代謝為5-羥吲哚乙酸并經(jīng)尿液排出體外，使血漿5-HT濃度一過性升高后繼之下降，引起頭皮血管反跳性擴(kuò)張以及偏頭痛發(fā)作期血管擴(kuò)張性頭痛。與正常人相比，偏頭痛患者的血小板受到血管活性胺(如5-HT和ADP)的刺激更容易發(fā)生聚集。有病案報(bào)道封堵術(shù)后將阿司匹林換成氯吡格雷偏頭痛明顯緩解，表明抗血小板藥物通過抑制封堵器表面血小板活性，抑制5-HT的分泌，從而改善偏頭痛癥狀。

3.2 降鈣素基因相關(guān)肽 右心房、竇房結(jié)、房室結(jié)、冠狀動(dòng)脈膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可釋放CGRP。CGRP是一種血管舒張肽，可引發(fā)偏頭痛，并在偏頭痛的病理生理過程中起重要作用。血漿CGRP水平可有助于小兒和成人偏頭痛的診斷，也可作為一種預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究結(jié)果表明房間隔缺損封堵術(shù)后新發(fā)偏頭痛患者術(shù)前CGRP值明顯低于未發(fā)偏頭痛組，然而，術(shù)后血漿CGRP的值在陽性組和陰性組無明顯不同，陽性組在頭痛發(fā)作期血漿CGRP的值升高，且明顯高于發(fā)作間期。這提示房間隔缺損封堵術(shù)后新發(fā)偏頭痛事件與CGRP的釋放有關(guān)，血液內(nèi)CGRP的含量可作為新發(fā)偏頭痛的預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。

3.3 心鈉素 心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)是由28個(gè)氨基酸共同組成的一種多功能活性肽，具有擴(kuò)張血管的作用。有學(xué)者提出ASD患者接受封堵術(shù)后出現(xiàn)偏頭痛可能與ANP有關(guān)[8]，但是關(guān)于其相關(guān)性有兩種觀點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為先兆型偏頭痛與ANP含量升高有關(guān)，先兆型偏頭痛主要是由CSD引起，CSD可誘導(dǎo)心鈉素的表達(dá)[14]。另外，封堵器植入后心臟搏動(dòng)引起封堵器牽拉房間隔，刺激心肌細(xì)胞釋放ANP[15]。因此，房間隔封堵術(shù)后患者會(huì)出現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)的心鈉素表達(dá)升高。然而，另有學(xué)者提出偏頭痛與ANP含量下降有關(guān)，房間隔分流封堵術(shù)后右心房壓力下降，心鈉素含量會(huì)相應(yīng)降低[16]。有研究發(fā)現(xiàn)先兆性偏頭痛患者頭痛發(fā)作間歇期體內(nèi)心鈉素含量較正常人低[17]。心鈉素不僅可抑制血小板聚集，還可降低血管平滑肌對(duì)血管收縮劑的敏感性，因此ASD術(shù)后患者體內(nèi)的心鈉素減少導(dǎo)致抗血小板聚集能力及血管擴(kuò)張能力下降，血管發(fā)生收縮，從而引發(fā)先兆性偏頭痛。

4 ASD術(shù)后偏頭痛治療進(jìn)展

經(jīng)皮房間隔封堵術(shù)創(chuàng)傷小，成功率高，因此，大多數(shù)在血液動(dòng)力上存在明顯的房間隔缺損患者均會(huì)接受經(jīng)皮房間隔缺損封堵術(shù)，但是，如上所述，有些ASD患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)新發(fā)偏頭痛或偏頭痛癥狀加重。因此，針對(duì)術(shù)后偏頭痛國內(nèi)專家共識(shí)提出：盡量避免封堵器選擇過大使表面不能形成完整的內(nèi)皮化，或?yàn)樾g(shù)后抗血小板治療不夠或存在阿司匹林抵抗，導(dǎo)致微小血栓形成脫落阻塞腦血管所致。因此，ASD術(shù)后治療術(shù)后抗血小板治療最少半年，如有頭痛病史可延長至1 y，并根據(jù)具體情況確定是否加用氯吡格雷加強(qiáng)抗血小板治療或改用華法林抗凝治療[18]。

關(guān)于ASD術(shù)后抗血小板或抗凝治療，國外有研究發(fā)現(xiàn)部分患者術(shù)后偏頭痛發(fā)作頻率增加，將患者阿司匹林換成抗血小板藥物氯吡格雷或噻氯匹定后偏頭痛發(fā)作頻率明顯減少。有回顧性研究表明房間隔缺損封堵術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷/噻氯匹定和阿司匹林雙抗治療可降低偏頭痛的發(fā)病率及減輕頭痛的嚴(yán)重程度[19]。Rodes-Cabau J等研究結(jié)果表明房間隔缺損封堵術(shù)后應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療3 m可明顯降低新發(fā)偏頭痛的發(fā)病率，術(shù)前患有偏頭痛患者雙抗治療可減輕頭痛的嚴(yán)重程度，且雙抗治療不會(huì)導(dǎo)致不良事件的增加[20]。氯吡格雷抗血小板治療對(duì)偏頭痛的作用提示血小板聚集和前血栓形成在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。也有學(xué)者認(rèn)為偏頭痛與血小板形態(tài)功能異常和凝血功能障礙密切相關(guān)[21,22]。房間隔缺損封堵術(shù)后血小板聚集增多，釋放與偏頭痛發(fā)病機(jī)制有關(guān)的羥色胺、白介素1、白介素8、白介素6及腫瘤壞死因子等促炎因子。氯吡格雷不僅具有抗氧化及抗炎作用，還可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能及一氧化氮的生物利用度[23，24]，可阻滯磷酸腺苷受體起到血管保護(hù)作用，這可能與預(yù)防偏頭痛有關(guān)[25]。有病案報(bào)道部分特殊偏頭痛患者常規(guī)用藥癥狀無明顯緩解，抗凝或抗血小板治療后頭痛癥狀得到改善[26]。但也有研究發(fā)現(xiàn)有偏頭痛患者應(yīng)用法華令或氯吡格雷治療無效[27]。這需要有更大樣本的研究進(jìn)行探討，也可能偏頭痛患者的病因不同，發(fā)病機(jī)制不一樣，故抗凝或抗血小板治療對(duì)部分患者有效。

5 展 望

綜上所述，ASD患者偏頭痛患病率明顯高于正常人群，特別是先兆型偏頭痛，故臨床上遇到先兆型偏頭痛患者尋找病因時(shí)，應(yīng)考慮患者是否有右向左分流心臟病。ASD封堵術(shù)可減輕部分患者偏頭痛的發(fā)作，甚至根治偏頭痛，但也有患者可能出現(xiàn)新發(fā)偏頭痛，偏頭痛發(fā)作頻率增加，以及偏頭痛的類型發(fā)生變化。故明確診斷為ASD的患者，接受封堵術(shù)之前要根據(jù)患者自身?xiàng)l件評(píng)估手術(shù)的受益度。另外，目前大部分研究認(rèn)為應(yīng)注重行ASD封堵術(shù)的指征，不該僅因?yàn)榇嬖谄^痛而行封堵術(shù)，但封堵術(shù)對(duì)偏頭痛的治療療效究竟如何尚不明確，因此還需要大型、多中心、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究來證實(shí)這些問題。

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1003-2754(2017)02-0186-03

R747

2016-10-23；

2017-01-29

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006)

殷小平，E-mail:xiaopingbuxiao@126.com