肖伏龍 張俊 韓芳

發(fā)作性睡病研究進展

肖伏龍 張俊 韓芳

下丘腦Hypocretin（Hcrt）/Orexin能系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)及其與發(fā)作性睡病之間的關(guān)系是睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大研究進展之一。Hcrt/Orexin是睡眠?覺醒周期調(diào)節(jié)的主要促醒物質(zhì)。相關(guān)研究成果業(yè)已轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，其中腦脊液Hcrt/Orexin測定已作為發(fā)作性睡病的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”和分型依據(jù)。發(fā)作性睡病患者下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元凋亡的遺傳免疫學(xué)機制研究也獲得突破性進展。針對Hcrt/Orexin受體的藥物也成為睡眠障礙藥物治療的新靶點。

發(fā)作性睡??； 綜述

既往20年間，睡眠研究領(lǐng)域的最大進展是探究下丘腦Hypocretin（Hcrt）/Orexin能系統(tǒng)與發(fā)作性睡病發(fā)病之間的關(guān)系，明確Hcrt/Orexin作為主要促醒物質(zhì)在睡眠?覺醒周期調(diào)節(jié)和覺醒維持中的重要作用［1?2］。相關(guān)研究成果業(yè)已轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，腦脊液Hcrt/Orexin測定作為常規(guī)檢查方法，成為發(fā)作性睡病的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”和分型依據(jù)；Hcrt/Orexin受體阻斷劑成為治療失眠的新型藥物。更重要的是，發(fā)作性睡病患者下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元凋亡的遺傳免疫學(xué)機制研究取得突破性進展［3］，為探索新的治療方法和探討其他具有免疫性腦病的機制提供借鑒。

我國發(fā)作性睡病研究的歷史近 20 年［4?6］，搭載國際發(fā)作性睡病研究的快車道，針對我國患者發(fā)病早的特點，形成獨特的研究特色，建立臨床、電生理學(xué)、生物化學(xué)和基因檢測的診斷體系，但限于條件，藥物研發(fā)和引進方面尚待提高。

一、發(fā)作性睡病的遺傳免疫學(xué)機制

發(fā)作性睡病的病因目前尚不明確，考慮是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的結(jié)果。動物發(fā)作性睡病的發(fā)病與下丘腦Hcrt/Orexin及其受體基因突變有關(guān)［1，3］；人類發(fā)作性睡病的發(fā)病是由于免疫損傷致下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元凋亡、激素分泌減少，導(dǎo)致腦脊液 Hcrt/Orexin 水平顯著降低或缺失［3，7］。關(guān)于下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元凋亡的機制，近年研究顯示，病毒特別是甲型H1N1流感病毒感染介導(dǎo)的免疫損傷可能是其主要機制之一［3］。

首先，目前發(fā)現(xiàn)的發(fā)作性睡病相關(guān)基因均與免疫損傷有關(guān)。發(fā)作性睡病與人類白細(xì)胞抗原（HLA）具有高度相關(guān)性，HLA DQB1*0602（HLA DQw6亞型）在各種族發(fā)作性睡病患者中均呈現(xiàn)較高的陽性率，達88%～100%，其中，我國典型發(fā)作性睡病患者HLA DQB1*0602陽性率高達95%，遠(yuǎn)高于正常人群的23%［8］，提示由主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ型（MHCⅡ）DQA1?DQB1異二聚體介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞抗原遞呈參與1型發(fā)作性睡病的核心發(fā)病機制［9］。其他參與發(fā)作性睡病發(fā)病的編碼MHCⅡ蛋白的HLA基因有HLA DQB1*0301、HLA DPB1*0501、HLA DPB1*0401、HLA DPB1*0402。此外，參與自然殺傷T細(xì)胞（NKT）或CD8+T細(xì)胞抗原遞呈的MHCⅠ蛋白亦參與發(fā)作性睡病的發(fā)病，編碼這些蛋白的基因主要包括 HLA A*1101、HLA B*3501、HLA B*5101、HLA C*0401［9］。發(fā)作性睡病的非HLA易感基因包括P2RY11、ZNF365、IL10RB?IFNAR1和T細(xì)胞受體（TCR）。值得注意的是，我國發(fā)作性睡病與TCRA和TCRB基因有關(guān)，提示T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答參與發(fā)作性睡病的發(fā)?。?0］。

其次，發(fā)作性睡病的發(fā)病具有季節(jié)性，以4-7月為發(fā)病高峰、12-1月為發(fā)病低谷，符合病毒感染誘發(fā)免疫性腦病的規(guī)律［11］。2009年，甲型H1N1流感暴發(fā)后，歐洲國家發(fā)作性睡病發(fā)病率增加，與應(yīng)用甲型H1N1流感病毒疫苗Pandemrix有關(guān)［12］。我國2009-2010年甲型H1N1流感暴發(fā)期間，發(fā)作性睡病發(fā)病率也明顯增加［11］；流感暴發(fā)期過后，發(fā)作性睡病發(fā)病率降至基線水平，而疫苗使用率僅6%，提示此期間發(fā)作性睡病的發(fā)病與甲型H1N1流感病毒相關(guān)［11，13］。盡管甲型H1N1流感病毒或其疫苗相關(guān)發(fā)作性睡病的臨床表現(xiàn)與其他睡病無明顯差異，但甲型H1N1流感流行期間，僅攜帶HLA DQB1*0602雜合子即可發(fā)生發(fā)作性睡病，而未感染甲型H1N1流感病毒的發(fā)作性睡病患者多為HLA DQB1*0602純合子，且遺傳相關(guān)性隨時間和環(huán)境因素而改變［10］。晚近研究顯示，甲型H1N1流感病毒感染可以導(dǎo)致動物發(fā)作性睡病［14］，證實甲型H1N1流感病毒本身可能包含誘發(fā)免疫反應(yīng)的抗原，疫苗致病性與其中的流感病毒抗原有關(guān)，可能的致病機制為甲型H1N1流感病毒H抗原與下丘腦Hcrt/Orexin受體存在交叉抗原，從而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)［15］。

由此可見，甲型H1N1流感病毒經(jīng)HLA DQB1*0602遞呈到T淋巴細(xì)胞表面，通過激活T淋巴細(xì)胞受體的免疫機制損傷下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元是發(fā)作性睡病的重要發(fā)病機制，然而，周圍免疫反應(yīng)如何突破血?腦屏障而特異性攻擊下丘腦Hcrt/Orexin能神經(jīng)元尚待進一步研究。

二、發(fā)作性睡病的診斷

2014年，美國睡眠醫(yī)學(xué)會（AASM）發(fā)布的睡眠障礙國際分類第3版（ICSD?3）［16］將發(fā)作性睡病分為1型和2型發(fā)作性睡病，即伴（1型發(fā)作性睡?。┖筒话椋?型發(fā)作性睡?。┫虑鹉XHcrt/Orexin水平降低。其中，1型發(fā)作性睡病的診斷須同時滿足下述2項標(biāo)準(zhǔn)：（1）每天均出現(xiàn)難以抑制的嗜睡，持續(xù)≥3個月。（2）具備以下2種條件中1種：①猝倒發(fā)作和多次睡眠潛伏期試驗（MSLT）平均睡眠潛伏期（SL）≤8分鐘，出現(xiàn)2次或以上睡眠始發(fā)的快速眼動睡眠（SOREMP）；睡眠起始15分鐘內(nèi)出現(xiàn)的快速眼動睡眠期（REM）可以替代MSLT試驗中的一次睡眠始發(fā)的快速眼動睡眠。②放射免疫法（RIA）測定腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/ml或低于以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗的正常對照者平均值的1/3。對于無猝倒發(fā)作的患者，如果同時滿足上述（1）和（2）中的②標(biāo)準(zhǔn)，亦診斷為1型發(fā)作性睡病。2型發(fā)作性睡病的診斷須同時滿足下述5項標(biāo)準(zhǔn)：（1）每天均出現(xiàn)難以抑制的嗜睡，持續(xù)≥3個月。（2）MSLT試驗平均睡眠潛伏期≤8分鐘，出現(xiàn)2次或以上睡眠始發(fā)的快速眼動睡眠；睡眠起始15分鐘內(nèi)出現(xiàn)的快速眼動睡眠期可以替代MSLT試驗中的1次睡眠始發(fā)的快速眼動睡眠。（3）無猝倒發(fā)作。（4）未測定腦脊液Hcrt?1/Orexin?1，或測定的腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平 ＞ 110 pg/ml，或超過以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗的正常對照者平均值的1/3。（5）嗜睡和（或）MSLT試驗結(jié)果不能以其他原因更好地解釋，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、睡眠時相延遲、應(yīng)用藥物或毒品。一旦腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/mL或低于正常對照者平均值的1/3，2型發(fā)作性睡病的診斷即更改為1型發(fā)作性睡病。值得注意的是，發(fā)作性睡病可以繼發(fā)于其他疾病，故應(yīng)考慮病因診斷，引起發(fā)作性睡病的病因多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如自身免疫性腦炎、下丘腦腫瘤、缺血性或出血性卒中、顱腦創(chuàng)傷（TBI）等。

發(fā)作性睡病的明確診斷還應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和客觀量表評價，主要包括日間MSLT試驗、夜間多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測、血清人類白細(xì)胞抗原分型和腦脊液Hcrt/Orexin測定［17］。MSLT試驗是評價白天過度嗜睡（EDS）的客觀方法，發(fā)作性睡病患者MSLT試驗平均睡眠潛伏期縮短，可見2次或以上睡眠始發(fā)的快速眼動睡眠，其診斷靈敏度和特異度均約70%，常于前夜多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測后進行，目的是確保進行MSLT試驗前有充足的睡眠。此外，約有50%的發(fā)作性睡病患者多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測顯示夜間睡眠15分鐘內(nèi)出現(xiàn)睡眠始發(fā)的快速眼動睡眠，診斷特異度達99%［18］。多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測還有助于發(fā)現(xiàn)共病的其他睡眠障礙或進行鑒別診斷。進行MSLT試驗前至少佩戴1周體動記錄儀（actigraphy）并記錄睡眠日志，有助于確定是否存在睡眠不足、倒班工作或其他晝夜節(jié)律紊亂，從而更好地判讀MSLT試驗結(jié)果。

HLA DQB1*0602基因呈陽性支持發(fā)作性睡病，但是由于特異性不高，已不再作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/ml或低于正常對照者平均值的1/3可以作為發(fā)作性睡病的明確診斷和分型依據(jù)。我國發(fā)作性睡病患者腦脊液Hcrt?1/Orexin?1的診斷界值基本一致［19］，對伴猝倒的典型發(fā)作性睡病的診斷靈敏度和特異度均達95%以上，而僅25%不伴猝倒的患者腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/ml，對經(jīng)濟條件不允許、幼兒等不能配合檢查、應(yīng)用抗精神病藥且試驗前難以停藥、部分診斷困難患者有重要價值。近年研究顯示，同時伴猝倒和HLA DQB1*0602基因陽性的典型發(fā)作性睡病患者中99%可能存在腦脊液Hcrt/Orexin缺乏，無需腰椎穿刺等創(chuàng)傷性手段獲取腦脊液即可準(zhǔn)確預(yù)測并分型，進而統(tǒng)一疾病表型［17，20］。

三、發(fā)作性睡病的治療

發(fā)作性睡病的治療目標(biāo)是改善癥狀，目前尚無針對發(fā)病機制的藥物問世［21］，而靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）等免疫抑制治療基本無效。由于下丘腦分泌的Hcrt/Orexin難以透過血?腦屏障，只有經(jīng)腦室內(nèi)注射或經(jīng)鼻吸入才能發(fā)揮療效，但后者持續(xù)時間較短，難以在臨床推廣應(yīng)用。

1.針對白天過度嗜睡的藥物 主要是神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥，包括傳統(tǒng)的中樞興奮藥如鹽酸哌甲酯、安非他命，新型中樞興奮藥如莫達非尼、γ?羥丁酸鈉，此外，單胺氧化酶抑制劑（MAOI）司來吉蘭對白天過度嗜睡和猝倒也有效［22?23］。傳統(tǒng)的中樞興奮藥起效迅速，但不良反應(yīng)明顯；新型中樞興奮藥安全性良好，無成癮性，且極少出現(xiàn)不良反應(yīng)。臨床首選的一線藥物為莫達非尼、γ?羥丁酸鈉；對于耐藥或無效者，可選擇鹽酸哌甲酯、司來吉蘭；極少數(shù)藥物治療無效者，可選擇安非他命。目前尚未見推薦上述藥物聯(lián)合應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。組胺H3受體阻斷劑對嗜睡的改善效果良好。

2.針對猝倒發(fā)作的藥物 上述藥物中γ?羥丁酸鈉、司來吉蘭同時具有抗猝倒作用［22?23］。此外，三環(huán)類抗抑郁藥如丙咪嗪、氯丙咪嗪、普羅替林也是常用的抗猝倒藥且對睡眠癱瘓和睡眠幻覺有效。低于抗抑郁劑量即可發(fā)揮療效，但不良反應(yīng)較多。新型選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）如氟西汀、帕羅西汀以及5?羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）如文拉法辛對猝倒發(fā)作也有效，抗猝倒劑量高于抗抑郁劑量，不良反應(yīng)較少，但療效弱于三環(huán)類抗抑郁藥。

3.兒童及圍產(chǎn)期治療 兒童首選非藥物治療，如認(rèn)知行為療法（CBT）；對于猝倒嚴(yán)重的患兒，應(yīng)首選γ?羥丁酸鈉。妊娠期和哺乳期女性患者不建議上述藥物治療。

綜上所述，遺傳免疫學(xué)參與發(fā)作性睡病的核心發(fā)病機制，腦脊液Hcrt/Orexin能神經(jīng)元凋亡是其主要病理生理學(xué)特點，針對Hcrt/Orexin受體的治療是未來睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主要研究方向之一。

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Research progress of narcolepsy

XIAO Fu?long1,ZHANG Jun2,HAN Fang11Sleep Medicine Center,Department of Respiratory Medicine,2Department of Neurology,Peking University People's Hospital,Beijing 100044,China
Corresponding author:HAN Fang(Email:hanfang1@hotmail.com)

The discovery of hypothalamus Hypocretin(Hcrt)/Orexin system and its relationship with narcolepsy is one of the major advances in sleep medicine.Hcrt/Orexin is a significant neurotransmitter in the circadian cycle of arousal.Basic research about Hcrt/Orexin system has been applied in clinical practice and the measurement of Hcrt/Orexin in the cerebrospinal fluid(CSF)is the golden criteria and classification basis for diagnosis of narcolepsy. Breakthrough advance has been made in genetic immunology of hypothalamus Hcrt/Orexin neuronal apoptosis of narcolepsy patients.Medications aimed at Hcrt/Orexin receptors are considered to be a novel target in the treatment of sleep disorders.

Narcolepsy;Review

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.09.004

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）項目（項目編號：2015CB856405）；國家自然科學(xué)基金重點國際（地區(qū)）合作研究項目（項目編號：81420108002）

100044北京大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科睡眠中心（肖伏龍、韓芳），神經(jīng)內(nèi)科（張俊）

韓芳（Emial：hanfang1@hotmail.com）

This study was supported by the National Basic Research Development Program of China(973 Program,No.2015CB856405)and Key International(Regional)Cooperation Program of National Natural Science Foundation of China(No.81420108002).

2017?08?07）