楊青 王巖巖 趙雪蓮 王金玲 果崇慧 張悅 孫玲 王立新

子癇前期相關(guān)高危因素的臨床研究

楊青 王巖巖 趙雪蓮 王金玲 果崇慧 張悅 孫玲 王立新

目的 分析子癇前期與正常孕婦相關(guān)指標的差異，探討子癇前期發(fā)病的高危因素。方法選取2004年4月至2014年4月產(chǎn)科住院的子癇前期產(chǎn)婦2 180例作為研究組，選擇同期住院正常產(chǎn)婦2 980例作為對照組。收集2組孕婦年齡、孕前體重指數(shù)(BMI)、孕期增重、入組時的血壓、空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、載脂蛋白-A1(ApoA1)和載脂蛋白-B(ApoB)進行分析。結(jié)果研究組孕前BMI、孕期增重分別為(25.11±4.03)kg/m2和(19.28±3.36)kg，與對照組(21.27±2.43)kg/m2和(14.52±2.33)kg比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究組孕婦入組時收縮壓、舒張壓分別為(147.25±14.22)mm Hg和(100.55±10.98)mm Hg，對照組分別為(109.65±11.33)mm Hg和(69.51±8.06)mm Hg，2組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。研究組FPG 、TG和ApoB分別為(4.95±1.98)mmol/L、(4.42±1.83)mmol/L和(1.18±0.38)g/L，對照組分別為(3.54±1.03)mmol/L、(3.33±1.22)mmol/L和(1.01±0.22)g/L，兩2組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。logistic回歸分析顯示：孕前BMI(OR值9.85)、孕期增重(OR值5.17)、FPG(OR值6.48)、TG(OR值6.45)、ApoB(OR值6.98)、年齡(OR值5.58)及平均動脈壓(OR值5.27)均為子癇前期發(fā)病的危險因素(P<0.05)。結(jié)論子癇前期的發(fā)病與多因素相關(guān)，其中孕前BMI、孕期增重、FPG、TG、ApoB、年齡及平均動脈壓是罹患子癇前期的危險因素。

子癇前期；危險因素；體重指數(shù)；空腹血糖；三酰甘油；載脂蛋白-A1；載脂蛋白-B；logistic回歸分析

子癇前期(preeclampsia，PE)是妊娠期所特有疾病，多發(fā)生于妊娠 20 周以后，是以高血壓、蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)的一組臨床綜合征，在初次妊娠中的發(fā)病率為9.4%，經(jīng)產(chǎn)婦為5.7%。該病嚴重威脅母嬰健康。尤其是重度子癇前期患者，常伴有全身多器官功能損害或器官衰竭，嚴重者的患者可能會出現(xiàn)抽搐、昏迷，甚至死亡，是導致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的主要原因[1]，其發(fā)生的危險因素一直是產(chǎn)科研究領(lǐng)域的難點和熱點。雖然國內(nèi)外眾多學者對子癇前期的病因及發(fā)病機制進行了大量研究，仍尚未完全闡明，但一致認為，子癇前期發(fā)病與各種免疫、遺傳因素密切相關(guān)，是一種受多種致病因素及環(huán)境共同影響的疾病[2,3]?？梢?，早期發(fā)現(xiàn)子癇前期，并對其采取早期干預措施是防治子癇前期的關(guān)鍵[4]，因此，早期識別可能導致子癇前期發(fā)病的相關(guān)高危因素，并采取早期預防、干預措施，對降低子癇前期的發(fā)病率和改善孕婦圍產(chǎn)結(jié)局將有著重要的臨床意義。本次研究選取2004年4月至2014年4月在秦皇島市婦幼保健院產(chǎn)科住院的子癇前期產(chǎn)婦2 180例與正常產(chǎn)婦2 980例進行病例對照研究，利用單因素Logistic回歸方法，對子癇前期的相關(guān)危險因素進行分析，對進一步研究子癇前期發(fā)生、發(fā)展，并提供合理預防建議有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2004年4月至2014年4月在秦皇島市婦幼保健院產(chǎn)科住院的子癇前期產(chǎn)婦2 180例作為研究組，平均年齡(28.31±6.28)歲，平均孕周(36.31±2.55)周；選擇同期住院的無產(chǎn)科合并癥和(或)并發(fā)癥的正常產(chǎn)婦2 980例作為對照組，平均年齡(29.15±4.27)歲，平均孕周(37.57±1.15)周。同時排除妊娠20周前合并高血壓患者。2組孕婦孕周、產(chǎn)檢次數(shù)、初潮年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

組別孕周(周)產(chǎn)檢次數(shù)(次)初潮年齡(歲)研究組(n=2180)36.31±2.5513.0±4.013.0±2.0對照組(n=2980)37.57±1.1512.0±3.512.5±3.0P值>0.05>0.05>0.05

1.2 觀察指標 收集2組孕婦入組時的血壓、孕前體質(zhì)指數(shù)(BMI)、孕期增重、空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、載脂蛋白-A1(ApoA1)和載脂蛋白-B(ApoB)進行分析。

1.3 診斷標準 子癇前期的診斷標準參照謝幸主編的第八版《婦產(chǎn)科學》中診斷標準。排除死胎、胎兒畸形、產(chǎn)前心血管病史及肝病病史者[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組研究對象研究指標比較 研究組孕前BMI和孕期增重與對照組進行比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究組收縮壓、舒張壓、FPG、TG和ApoB水平與對照組進行比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究組LDL-C、HDL-C和ApoA1與對照組進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

組別孕前BMI(kg/m2)孕期增重(kg)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)FPG(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)ApoA1(g/L)ApoB(g/L)研究組(n=2180)25.11±4.0319.28±3.36147.25±14.22100.55±10.984.95±1.984.42±1.831.80±0.533.14±1.012.38±0.431.18±0.38對照組(n=2980)21.27±2.4314.52±2.33109.65±11.3369.51±8.063.54±1.033.33±1.221.89±0.852.97±0.562.44±0.451.01±0.22t值3.0474.13515.10615.3542.3352.5450.6770.8940.5062.348P值0.0110.0250.0000.0000.0450.0160.5000.3740.6040.025

2.2 子癇前期危險因素單因素分析 在除外孕周、產(chǎn)檢次數(shù)、初潮年齡等干擾因素的前提下，以子癇前期為因變量，以孕前BMI、孕期增重、入組時收縮壓、舒張壓、FPG、TG和ApoB，年齡、平均動脈壓(MAP)進行l(wèi)ogistic回歸分析顯示：孕前BMI、孕期增重、FPG、TG和ApoB是子癇前期的危險因素。見表3。

表3 研究指標與子癇前期的相關(guān)性

3 討論

3.1 子癇前期預測的意義 子癇前期是妊娠期最常見的并發(fā)癥，同時也是導致孕婦圍產(chǎn)期不良妊娠結(jié)局的重要原因之一，預防子癇前期的關(guān)鍵是早期篩查和早期發(fā)現(xiàn)。子癇前期的病理生理學特點可能是孕早期由于各種免疫或遺傳因素導致胎盤部位血管異常和滋養(yǎng)細胞功能的異常，造成胎盤的淺著床，從而使胎盤部位灌注不足、功能下降及缺血缺氧，局部會發(fā)生氧化應激反應，產(chǎn)生多種活性多肽物質(zhì)進入母體及胎盤血液循環(huán)，進一步導致孕婦全身小動脈損傷和內(nèi)皮細胞的功能紊亂[6]。子癇前期病變即全身小動脈痙攣，會導致患者機體各個臟器出現(xiàn)不同程度的變化，從而誘發(fā)各種并發(fā)癥[7,8]，目前臨床上缺乏有效方式預測并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。許多因素都能誘發(fā)子癇前期，包括遺傳因素，年齡，孕前體重、孕期增重，高血壓病、糖尿病病史，不良孕產(chǎn)史等。近年來，通過多個大樣本、多中心、隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，孕婦的現(xiàn)病史、家族史和既往史與子癇前期發(fā)病密切相關(guān)的一些因素。因此，我們可以在產(chǎn)前檢查時詳細詢問產(chǎn)婦病史，定期產(chǎn)檢，發(fā)現(xiàn)高危因素進行評估，就能有的放矢的預防干預，對改善孕產(chǎn)婦以及圍生兒的結(jié)局有著重要的臨床價值。

3.2 子癇前期與血糖、血脂代謝異常 當血漿脂質(zhì)中一種或多種脂質(zhì)成分增多或降低，脂蛋白量和(或)質(zhì)發(fā)生改變超出正常范圍高限稱為高脂血癥。妊娠期間糖脂代謝與未孕前有所差異，早期妊娠就出現(xiàn)脂肪的累積，晚期妊娠會出現(xiàn)生理性的高脂血癥，胎兒發(fā)育過程中可以適應能量需要的供應，有利于胎兒通過胎盤從母體內(nèi)吸收更多的非飽和脂肪酸等有益脂類物質(zhì)，從而保證胎兒的正常發(fā)育。正常妊娠時，孕婦表現(xiàn)為生理性的高血脂狀態(tài)，代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組與胰島素抵抗(IR)密切相關(guān)的，可導致心腦血管疾病發(fā)生的，多種危險因素集聚的癥候群，根據(jù)中國人代謝的特點，中華醫(yī)學會糖尿病學分會，研究提出了MS的診斷標準即(CDS標準)[9]，近年來研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者常表現(xiàn)為代謝綜合征的一些特征[10,11]。文獻報道，子癇前期患者甘油三酯和低密度脂蛋白與疾病的嚴重程度密切相關(guān)，而高密度脂蛋白則隨疾病嚴重程度而下降[12]。也有學者研究，在發(fā)生子癇前期前的10～20周，就可出現(xiàn)血LDL-C、TG和游離脂肪酸水平的升高，而HDL-C明顯下降[13]。Wiznitzer等[14]研究發(fā)現(xiàn)，早期妊娠時血脂水平較低，隨著妊娠時間的延長，血脂水平逐漸升高，直到分娩前期達到最高水平。高TG水平與子癇前期發(fā)病的高危因素有著密切的關(guān)系(95%CI：1.45～2.40，RR=1.87)。TG的高水平與高密度脂蛋白的低水平亦密切相關(guān)。本研究顯示，研究組血TG、FPG和ApoB水平與對照組比較差異明顯(P<0.05)；而血LDL-C、HDL-C和ApoA1水平無明顯差異。孕婦若妊娠期糖代謝異常，子癇前期的發(fā)病率將為正常孕婦的3至5倍；妊娠期糖耐量受損合并子癇前期、妊娠期糖尿病的發(fā)生率分別為10.8%和17.0%[15]，所以孕早期空腹血糖與孕中期糖篩查對預測和預防子癇前期有著重要作用。由此說明，子癇前期的表現(xiàn)不僅是異常的血糖、血脂代謝，而且與疾病發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

3.3 子癇前期與孕前體質(zhì)指數(shù)、孕期增重關(guān)系 疾病的發(fā)育起源學說認為:疾病的預防應該從成人期提前到兒童期、嬰兒期甚至應該到圍生期，研究表明，妊娠期女性體重如果增長過快可增加妊娠期并發(fā)癥發(fā)生風險，同時子代成年后發(fā)生疾病風險也相應增加[16]。肥胖引起子癇前期發(fā)病率增加的機制，可能與肥胖引起胰島素抵抗、而胰島素抵抗同時與發(fā)生炎癥反應、內(nèi)皮功能損傷有著密切關(guān)聯(lián)，且能導致血管收縮劑內(nèi)皮素-1釋放增加[17-19]。Brennand等[20]研究發(fā)現(xiàn)，孕期體質(zhì)量增加過多及BMI過高(≥30 kg/m2)時，子癇前期的發(fā)病率可高達14.9%。本組資料顯示，孕前肥胖(BMI≥25 kg/m2)，可使子癇前期的發(fā)病風險增加(OR=9.85，95%CI：1.20～11.69)。由此可見，孕前BMI、孕期增重與子癇前期呈正相關(guān)，子癇前期患者圍產(chǎn)期結(jié)局與妊娠期體重增長密切相關(guān)。目前，隨著人們生活質(zhì)量的不斷提高，社會生活方式的不斷轉(zhuǎn)變、飲食搭配日益合理化，然而孕婦的總熱量攝入過多，運動量卻相對減少，最終導致女性妊娠期體重呈增加趨勢。因此，孕婦平時需注意減少高脂肪和高血糖類食物的攝入量。如果孕婦孕前合并糖尿病或患有妊娠期糖尿病，就更應嚴格控制飲食，注意營養(yǎng)合理搭配。孕期減肥、合理飲食，適量鍛煉，避免孕期體重增長過快，保持正常的BMI，可以降低子癇前期的發(fā)生。

3.4 子癇前期與年齡、平均動脈壓的關(guān)系 除了血糖、血脂、孕前體質(zhì)指數(shù)、孕期增重以外，國內(nèi)外研究均表明隨著年齡的增加，尤其是年齡≥35歲的孕產(chǎn)婦，妊娠高血壓疾病的發(fā)生率顯著增高[21,22]。本研究結(jié)果顯示，孕婦年齡≥35歲發(fā)生子癇前期的OR為 5.58，95% CI為2.89～10.95，表明年齡≥35歲的孕婦發(fā)生子癇前期的風險明顯增加，子癇前期發(fā)病的獨立危險因素之一為年齡≥35歲。這可能與隨著患者年齡增加，動脈硬化發(fā)生率增高，高齡孕產(chǎn)婦發(fā)生氧化應激反應、代謝紊亂等情況，也可能是導致高齡產(chǎn)婦血壓增高的主要原因。

研究表明，內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達下降會導致一氧化氮活性喪失，子癇前期患者平均動脈壓增加與此相關(guān)，同時可能會增加血管加壓因子反應性[23]。平均動脈壓(MAP)做為一種臨床獲得方式簡單，且重要的監(jiān)測項目，其增高表明有子癇前期發(fā)生的可能。妊娠中期計算公式：平均動脈壓MAP=(收縮壓+舒張壓×2)/3，此方法簡單易行。Conde等[24]多篇有關(guān)平均動脈壓預測子癇前期的研究指出，平均動脈壓預測方法的特異性和敏感性分別為53%～97%和0～92%。本研究結(jié)果亦提示當平均動脈壓≥85 mm Hg有發(fā)生子癇前期的傾向，與國內(nèi)外觀點一致。由于平均動脈壓早在出現(xiàn)臨床癥狀前即可可有上升趨勢，所以可在妊娠20～28周時通過檢測平均動脈壓比傳統(tǒng)測量血壓更能準確的預測子癇前期的發(fā)生。

諸多研究表明，在發(fā)展中國家，子癇前期的發(fā)病率遠高于發(fā)達國家[25]。居住在農(nóng)村和鄉(xiāng)鎮(zhèn)的孕產(chǎn)婦較居住在城市者發(fā)病率高，其中子癇前期孕婦中大部分無正規(guī)產(chǎn)前檢查，尤其是重度子癇前期的患者，在發(fā)病早晚及發(fā)病程度上有顯著差異，并且以流動人口及農(nóng)村為多。因此，加強圍產(chǎn)期女性保健，嚴格規(guī)范的孕期產(chǎn)檢可有效的篩查高危孕婦，初次產(chǎn)檢時需仔細詢問病史，這樣有助于排查容易誘發(fā)子癇前期的各項高危因素如高血壓、糖尿病史等。尤其是農(nóng)村女性和流動人口的產(chǎn)前檢查，正規(guī)產(chǎn)檢中應該包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖和多普勒超聲等檢查，建議孕婦嚴格規(guī)范產(chǎn)檢，盡早發(fā)現(xiàn)如血壓升高、體重增長過快或生化指標異常等情況，對發(fā)現(xiàn)高?；颊唛_展早期預防，減少妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展，減少母胎不良結(jié)局的發(fā)生幾率。針對高危孕婦，應建立并健全各省市地三級婦幼保健網(wǎng)，開展妊娠期及圍產(chǎn)期的婦女保健工作。

綜上所述，通過對秦皇島市婦幼保健院近10年子癇前期患者臨床資料的統(tǒng)計，以期發(fā)現(xiàn)其發(fā)病相關(guān)危險因素。由于跨越年限較長，和病歷資料完整度等客觀因素制約，研究內(nèi)容有限，但仍不難發(fā)現(xiàn)孕前BMI、孕期增重、FPG、TG和ApoB、年齡及平均動脈壓是罹患子癇前期的危險因素。臨床醫(yī)生可以通過產(chǎn)前檢查，早期識別高危人群中的多種子癇前期相關(guān)高危因素，早期采取相應預防措施，爭取在妊娠早期避免危險因素的發(fā)生發(fā)展，同時需要加強子癇前期患者宣教并且規(guī)律產(chǎn)檢，以期降低子癇前期的發(fā)生，保障母嬰圍產(chǎn)期安全。

1 Cebesoy FB,Balat O,Dikensoy E,et al.CA125 and CRP are elevated in preeclampsia.Hypertens Pregnancy,2009,28:201-211.

2 Roberts CT. IFPA Award in Placentology Lecture:Complicated interactions between genes and the environment in placentation,pregnancy outcome and long term health. Placenta,2010,31:S47-53.

3 黃玲玲，鐘琳琳，蘇莎．早發(fā)型子癇前期的臨床特征及預后分析．中國臨床新醫(yī)學，2010，3：725-727.

4 張慧麗，陳敦金.美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會“妊娠期高血壓疾病指南”解讀.中華產(chǎn)科急救電子雜志.2014,3:40-46.

5 謝幸，茍文麗主編.婦產(chǎn)科學.第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.92-95.

6 Zezza L,Ralli E,Conti E,et al. Hypertension in pregnancy:the most reccnt findings in pathophysiology,diagnosis and therapy.Minerva Cinecol,2014,66:103-126.

7 張秀謄.重度子癇前期及115子癇臨床分析．中國醫(yī)藥，2013，4：55-56．

8 沈潔，楊孜，王伽略．母體基礎(chǔ)疾病狀況對子癇前期發(fā)病的影響．中華婦產(chǎn)科雜志，2014，47：405-411.

9 中華醫(yī)學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協(xié)作組．中華醫(yī)學會糖尿病學分會關(guān)于代謝綜合征的建議．中華糖尿病雜志，2004，12：156.

10 Lykke JA,Langhoff-Roos J,Sibai BM,et al.Hypertensive pregnancy disorders and subsequent cardiovascular morbidity and type 2 diabetes mellitus in the mother.Hypertension,2009,53:944-951.

11 Melchiorre K,Sutherland GR,Liberati M,et al.Preeclampsia is associated with persistent postpartum cardiovascular impairment.Hypertension,2011,58:709-715.

12 宿仕萍，喬福元．脂代謝異常在子癇前期子癇發(fā)病中的作用．中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2006,22:135-136.

13 王伽略，楊孜，王榮，等．子癇前期患者血脂代謝代謝調(diào)節(jié)的探討．現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2006,15:438-441.

14 Wiznitzer A,Mayer A,Novack V,et al.Association of lipid levels during gestation with preeclampsia and gestational diabetes mellitus:apopulation-based study.Am J ObstetGynecol,2009,201:482.el-8.

15 Green MF，Hare JW，Krache M，et al.Prematurity among insulin equiring diabetic gravid women．Am J Ohstet Gynecol，2009，161：106-111.

16 董勝雯，牛秀敏．肥胖與妊娠期并發(fā)癥的關(guān)系．國際婦產(chǎn)學雜志，2011，8:245-247．

17 Walsh SW．Obesity:a risk factor for preeclampsia．Trends Endocrinol Metab，2007,18:365-370．

18 McDonald SD，Yusuf S，Walsh MW，et al．Increased cardiovascular risk after pre-eclampsia in women with Dysglycaemia．Diabet Med，2013，3:e1-e7．

19 Marasciulo FL，Montagnani M，Potenza MA．Endothelin-1:the yin and yang on vascular function．Curr Med Chem，2006，13:1655-1665．

20 Brennand EA,Dannenbaum D,Willows ND.Pregnancy out comes of first nations women in relation to pregravid weight gain.J Obstet Gynaecol Can,2005,27:936-944.

21 Aghamohammadi A,Nooritajer M.Maternal age as a risk factor for pregnancy outcomes:Maternal,fetal and neonatal complication.African Journal of Pharmacy and Pharmacology,2011,5:264-269.

22 Nooritajer M,Aghamohammadi A. The comparative study of pregnancy outcomes in primiparous and multiparous women with increasing age.Pakistan Journal of Medical Sciences,2010,26:430-433.

23 Bujold E,Roberge S,Lacasse Y,et al.Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy:A meta-analysis.Obstetrics and Gynecology,2010,116:402-414.

24 Conde-Agudelo A，Lede R，Belizan J.Evaluation of methods used in the prediction of hypertensive disorders of pregnancy．Obstet Gynecol Surv，1994，49：210.

25 喬寵，楊小梅，林其德.子癇前期的流行病學研究進展.中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2013,5:5-7.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.24.032

066000 河北省秦皇島市婦幼保健院(楊青、王巖巖、趙雪蓮、王金玲、張悅、孫玲、王立新)；河北省秦皇島市工人醫(yī)院(果崇慧)

R 714.246

A

1002-7386(2016)24-3789-04

2016-06-14)