張暉 商海峰 蔡玉琴 張璟 王勇

·病例報告·

低血磷性骨軟化癥1例

張暉 商海峰 蔡玉琴 張璟 王勇

代謝;低磷血癥;骨軟化

低血磷性骨軟化病為一種代謝性骨病，是由于低磷血癥造成的骨基質(zhì)不能以正常方式進(jìn)行礦化的代謝性骨病[1]。在臨床上通常表現(xiàn)為多發(fā)的原因不明的骨痛、肌無力，由于長期低血磷造成骨骼的礦化不良、骨軟化、骨畸形，輕微外力作用下易導(dǎo)致病理性骨折，且易反復(fù)發(fā)生[2]。因其在臨床上罕見，國內(nèi)外相關(guān)報道不多，該類病變早期無特異性，易被漏診，誤診，從而增加了患者的痛苦?，F(xiàn)將我院診治的1例罕見的低血磷性骨軟化病患者的臨床特點及影像學(xué)改變報道如下，以便加強(qiáng)臨床醫(yī)生對此病的認(rèn)識，以在疾病早期即得出明確診斷并及時把握治療時機(jī)。

1 臨床資料

患者，女，27歲。主因雙側(cè)膝關(guān)節(jié)外翻21年，身材矮小14年，間斷右下肢疼痛10年入院。此次入院體檢查：T 36．8℃，P 91次/min，R 20次/min，BP 126/79 mm Hg，神清語利，胸骨稍向前凸。心肺及腹部查體未見異常。甲狀腺及全身淋巴結(jié)未觸及腫大。雙側(cè)

膝關(guān)節(jié)外翻，雙下肢無水腫，雙側(cè)足背動脈搏動無減弱。

既往史：患者于13年前因“左側(cè)股骨骨折”行手術(shù)治療，11年前“右側(cè)前臂骨折”。于2年前在河北省某院查全身骨顯像示：全身骨多處異常所見，考慮為代謝性骨病?；颊呦底阍?，平產(chǎn)，父母非近親結(jié)婚，親屬中無類似患者。見圖1。

輔助檢查：生化全項示：鈣2.35 mmol/L(正常值2.25～2.75 mmol/L);磷0.72 mmol/L(正常值0．81～1．45 mmol/L); 肌酐48.0 μmol/L(正常值F 44～97 μmol/L,M 53～106 μmol/L);三酰甘油0.44 mmol/L(正常值<1.7 mmol/L);堿性磷酸酶138.00 U/L(40～150 U/L)。尿離子五項：鉀18 mmol/24 h;鈉102 mmol/24 h；氯75 mmol/24 h；磷11.37 mmol/24 h。骨標(biāo)三項示：維生素D 7.30 ng/ml;骨鈣素24.99 ng/ml;生物全段甲狀旁腺素40.95 pg/ml;女性腫瘤全項及類風(fēng)濕因子未見異常。

圖1 患者骨影像圖

注：患者，女，27歲，雙膝關(guān)節(jié)正側(cè)位顯示：雙膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)明顯疏松，骨皮質(zhì)變薄，骨小梁稀疏，骨髓腔擴(kuò)大，骨質(zhì)彎曲變形伴多發(fā)骨折

2 討論

低血磷性骨軟化病在臨床上為一種全身性代謝性骨病，該病是由于低磷血癥造成的骨基質(zhì)不能以正常方式進(jìn)行礦化的代謝性骨病，低血磷性骨軟化癥可起初沒有癥狀，重者在脊柱、骨盆及四肢的近端部位有疼痛及壓痛，肌肉軟弱無力，甚至行走時呈鴨步，因椎體多個壓縮及長骨彎曲變形，身高可縮短[3]。

代謝性骨病的發(fā)生與遺傳、性別、甲狀旁腺激素、胰島素樣生長因子、生長激素等有關(guān)。低血磷性骨軟化癥是由于低磷血癥導(dǎo)致的骨礦化不良，病因可分為：(1)維生素D攝入不足或代謝障礙；(2)化學(xué)中毒及抗癲癇等藥物導(dǎo)致低血磷，如治療乙肝病毒長期服用小劑量的阿德福韋酯后[4]；(3)腎小管酸中毒及腎小球腎炎；(4)腫瘤性低血磷等。

該病一部分為先天遺傳性的。這類代謝性骨病包括：X染色體連鎖低磷性佝僂病/骨軟化癥(X-linked hypophosphatemic rickets，XLH)、常染色體顯性遺傳低血磷性佝僂病(autosomal dominant hypophosphatemic rickets，ADHR)，這二者一般有家族遺傳史。在北美洲，遺傳性佝僂病最常見的形式是X連鎖低磷性佝僂病[5]。1937年由奧爾布賴特和他的同事首次發(fā)現(xiàn)并描述了此類疾病[6]。該病的低磷血癥主要表現(xiàn)在家族患者的X染色體上，并以X染色體為媒介進(jìn)行傳播。家族性低磷性佝僂病患者表現(xiàn)為低磷血癥、高磷酸鹽尿和血清堿性磷酸酶增加或略有減少，若血清鈣降低則提示為佝僂??；若尿磷排泄高，則提示腎小管重吸收磷的功能缺陷。該病的另外兩種臨床表現(xiàn)為高磷酸鹽尿和血清免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素異常，血清免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素通常表現(xiàn)為輕度增高。另外血清25(OH)D和維生素D水平均可表現(xiàn)為正?；蚱?，因此解釋這種生化異常改變的原因就是該病可能同時伴有維生素D的缺乏[5]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這種家族性的低血磷性骨軟化癥主要是由于腎小管重吸收磷及腸道上皮細(xì)胞吸收磷的減低，最終導(dǎo)致了血磷降低，而血鈣正常。

在過去，營養(yǎng)不良是獲得性代謝性骨病的主要原因，隨著生活水平的提高和人們對代謝性骨病的進(jìn)一步認(rèn)識和防治，到了20世紀(jì)40年代維生素D的缺乏不再被認(rèn)為是骨軟化癥和佝僂病的重要原因[7]。目前關(guān)于由腫瘤引起的繼發(fā)性低血磷性骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia，TIO)的文獻(xiàn)報道有所增多。多數(shù)患者隨著腫瘤的切除或是停用某些導(dǎo)致血磷減低的藥物后(如小劑量的阿德福韋酯會導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥[8])，血磷有所升高，相應(yīng)的臨床表現(xiàn)有所緩解[9]。另外有少數(shù)患者無家族史，青、中年起病，臨床表現(xiàn)為散發(fā)性，且無明顯的性別差異[10]。

本例患者系中青年女性，實驗室檢查結(jié)果為血磷降低，血鈣正常，尿磷相對排出增加，堿性磷酸酶升高，維生素D降低，甲狀旁腺激素正常,骨骼礦化明顯障礙。結(jié)合病史(肌無力、肌萎縮、骨痛、骨畸形和多發(fā)病理性骨折)、實驗室檢查及典型的X線表現(xiàn)，并排除了其他腫瘤性(內(nèi)分泌及腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)正常)及藥物性等因素(骨髓象檢查排除了多發(fā)性骨髓瘤等造血系統(tǒng)病變)，經(jīng)全院會診最終明確診斷為低血磷性骨軟化癥，建議給予中性磷酸鹽制劑治療并密切隨訪觀察；患者經(jīng)補充磷劑等綜合治療后，血磷有所升高，肌肉疼痛的癥狀有所緩解即更加支持診斷，后帶藥出院治療。由于缺少相關(guān)的基因?qū)W檢查，未能找到該病的致病原因。

該例低血磷性骨軟化癥患者的X線典型表現(xiàn)為：雙膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)明顯疏松，骨皮質(zhì)變薄，骨小梁稀疏，骨髓腔擴(kuò)大，骨干彎曲變形伴多發(fā)骨折，部分表現(xiàn)為陳舊性骨折。其多發(fā)的新舊骨折同時存在反應(yīng)了該患者由于骨礦化不良及反復(fù)發(fā)病的特點。該病呈慢性進(jìn)行性發(fā)展。該患者既往在基層醫(yī)院就診多年，以“佝僂病”誤診、誤治，單純的補充維生素D對本例患者是均無確切療效，其多年來的肌肉疼痛及反復(fù)骨折使其非常痛苦，所以對疾病有正確的認(rèn)識和診斷至關(guān)重要，在我院確診后，給予中性磷酸鹽制劑治療，因患者骨質(zhì)明顯疏松，骨軟化嚴(yán)重伴多發(fā)骨折，估計病情完全改善較困難，但如果能早期診治，預(yù)后將會得到很大程度的改善。另外，若要診斷為遺傳性低血磷性骨軟化癥的，應(yīng)該首先排除藥物性、瘤源性、中毒等因素導(dǎo)致的該類病，還要與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)改變、原發(fā)性骨質(zhì)疏松、腎性骨營養(yǎng)不良、腎小管性酸中毒等情況相鑒別[11，12]。并且要詢問是否有家族史，若能行染色體檢查，找到致病基因，即可明確診斷，針對病因治療才是徹底治愈的關(guān)鍵。

過去對于這種與染色體有關(guān)的疾病，我們幾乎是束手無策的，但隨著人們對基因組的認(rèn)識和研究，目前的基因療法也越來越走近臨床。近年來對低血磷性骨軟化癥的發(fā)病機(jī)制的研究提示：成纖維生長因子23(FGF 23)在調(diào)節(jié)磷和維生素代謝方面起著重要作用。在體外實驗中，過量的成纖維生長因子23可直接作用于腎內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其基因的表達(dá)，導(dǎo)致腎小管重吸收磷障礙，大量磷從尿液排出，造成血磷降低[13]。另外有專家應(yīng)用人類單克隆抗-FGF23抗體(krn23)研究它的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)方面的試驗來治療成人的X連鎖低磷酸鹽血癥。其原理大致是在X-連鎖低磷血癥(XLH)患者中，血清成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)的增加能降低腎臟對磷的的最大重吸收率(TMP)，也降低了血清中的無機(jī)磷(Pi)和低于正常血清1,25二羥維生素D(1,25OH2D)的濃度，而這是有可能導(dǎo)致佝僂病的原因。krn23是一種重組人IgG1單克隆抗體,它能與FGF 23結(jié)合并阻斷其活性成份，從而達(dá)到治療低血磷的目的[14]。也許在不久的將來，基因療法會成為治療遺傳性低血磷性骨軟化癥的的有效手段。

本病的治療原則首先為針對病因的治療，若為繼發(fā)于腫瘤性的低血磷患者，一般切除腫瘤后即可痊愈[15]；藥源性的患者，停用該類降低血磷的藥物后，一般血磷會隨之升高至正常。應(yīng)而對遺傳性或散發(fā)性低血磷性骨軟化病的患者，目前，中性磷酸鹽制劑是重要的治療手段，同時補充活性維生素D及鈣劑等對癥治療，但不能改變腎小管對磷的重吸收功能，所以得終身服藥，同時中性磷酸鹽只能使血磷短暫升高，服藥后血磷很快達(dá)到峰值，而后又降至基礎(chǔ)水平，所以應(yīng)該每日多次服用，以維持有效的血藥濃度[16]。另外，長期服用磷合劑易導(dǎo)致甲狀旁腺亢進(jìn)，應(yīng)同時監(jiān)測血鈣、血磷、腎功能等，使血鈣、血磷維持在正常低限即可，以避免腎功能衰竭及腎臟鈣化等并發(fā)癥。

總之，因該病較罕見，臨床醫(yī)生及影像科醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識不足，易與其他疾病相混淆，容易誤診。當(dāng)我們遇到骨骼發(fā)育異常的患者，應(yīng)想到低血磷性骨軟化癥這類疾病，要進(jìn)行實驗室生化檢查、影像學(xué)等一系列的檢查，甚至染色體的檢查，以提高診斷的準(zhǔn)確率，從而實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。特別是發(fā)現(xiàn)生化檢查提示有血磷降低并伴有骨痛、肌無力、骨質(zhì)疏松等癥狀的患者均應(yīng)考慮本病的可能，應(yīng)詳細(xì)排查，避免誤診和漏診。該病若能早期治療預(yù)后將會有很大程度的改善，還可避免骨骼畸形及骨折的發(fā)生。隨著人類醫(yī)療水平的提高、對該類疾病認(rèn)識的深入及新的治療手段的出現(xiàn)，相信會有越來越多的低血磷性骨軟化癥患者得到及時的明確診斷和有效的治療。

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050051 石家莊市，河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 (張暉、商海峰、蔡玉琴、張璟)；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(王勇)

R591.44

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1002-7386(2016)24-3838-03

2016-07-20)