王琦 向波 吉毅 李福玉 徐志誠 鐘麟

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科

普萘洛爾與阿替洛爾治療嬰兒血管瘤的比較研究

王琦 向波 吉毅 李福玉 徐志誠 鐘麟

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科

目的評(píng)價(jià)普萘洛爾與阿替洛爾治療嬰兒血管瘤的療效與安全性。方法年齡5～24周的嬰兒血管瘤患兒75例，分為普萘洛爾組（30例）與阿替洛爾組（45例）。普萘洛爾組給予普萘洛爾2 mg/kg，每天分3次口服；阿替洛爾組給予阿替洛爾1 mg/kg，每天1次口服。兩組均連續(xù)服藥24周，并于治療后第1、4、12、24周進(jìn)行隨訪，記錄不良反應(yīng)，并對(duì)治療24周前后的瘤體情況進(jìn)行血管瘤活躍度評(píng)分以評(píng)價(jià)療效。結(jié)果在普萘洛爾組中，達(dá)到瘤體消退滿意的患兒為70%（21/30），阿替洛爾組中達(dá)到瘤體消退滿意的患兒為75.6%（34/45），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。普萘洛爾組中1例患兒因嚴(yán)重氣道高反應(yīng)性而停藥導(dǎo)致治療失敗。阿替洛爾組中1例患兒因出現(xiàn)藥物抵抗而治療失敗。兩組相比，普萘洛爾組患兒出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)及肢端發(fā)涼、細(xì)支氣管炎合并氣道高反應(yīng)性的比例更高（P＜0.05）。兩組中均未出現(xiàn)低血壓、低血糖及心動(dòng)過緩。結(jié)論阿替洛爾治療嬰兒血管瘤的療效與普萘洛爾相仿，但阿替洛爾的不良反應(yīng)更少。

血管瘤；兒童；普萘洛爾；阿替洛爾；療效比較研究

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是一種好發(fā)于頭面頸部的良性腫瘤，在新生兒的發(fā)病率4% ～ 10%［1?3］。約80%的IH會(huì)自行消退，但部分瘤體在消退前所致的外貌缺陷，以及消退后導(dǎo)致的皮膚松弛、色素沉著、瘢痕形成及纖維脂肪組織沉積等情況，常給患兒家庭帶來沉重的精神負(fù)擔(dān)。而另外20%IH被稱為難治性IH，常生長在要害部位，或因出血、潰瘍，或因生長迅速、面積較大而影響器官的功能，甚至危及患兒生命［4?6］。2008 年，Léauté?Labrèze等［7］首次報(bào)道普萘洛爾治療IH療效顯著，但作為一種脂溶性的非選擇性β受體阻滯劑，普萘洛爾所帶來的不良反應(yīng)如：睡眠障礙、氣道高反應(yīng)性以及腹瀉等也逐漸引起重視［8?10］。因此我們?cè)O(shè)想：水溶性的選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾，是否有普萘洛爾相似的療效而不良反應(yīng)更少？本研究對(duì)普萘洛爾與阿替洛爾治療IH的療效及安全性進(jìn)行對(duì)比觀察。

資料與方法

一、臨床資料

2014年6月至2015年11月在四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科門診就診的IH患兒75例，根據(jù)患兒首診日期的不同，并遵照患兒家屬的意愿分別使用普萘洛爾或阿替洛爾進(jìn)行治療，定期門診隨訪，隨訪時(shí)間為開始治療時(shí)以及規(guī)律治療后的1、4、12、24周。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署知情同意書。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：IH患兒首診年齡5～24周，并確診為增殖期，未經(jīng)治療過的淺表性或混合性IH［6］；頭面部IH瘤體直徑≥1.5 cm，軀體及四肢瘤體直徑≥3.0 cm，或瘤體≥1.5 cm但有潰瘍形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒合并其他需使用糖皮質(zhì)激素治療的疾??；患兒合并嚴(yán)重心臟畸形、房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩、哮喘、PHACE綜合征或LUMBAR綜合征［11?12］；患兒合并有肝臟血管瘤或全身多發(fā)性血管瘤（≥3處）等。

三、方法

治療前行心電圖和（或）超聲心動(dòng)圖及隨機(jī)血糖等檢查以排除禁忌證。普萘洛爾組治療方案：第1周，1 mg·kg?1·d?1；第2 ～ 24周，2 mg·kg?1·d?1，每日間隔6～8 h分3次口服。阿替洛爾組治療方案：第1周，0.5 mg·kg?1·d?1；第2 ～ 24周1 mg·kg?1·d?1，每日1次口服［8］。每次隨訪時(shí)均對(duì)患兒的隨機(jī)血糖、心電圖及血壓等指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，對(duì)患兒IH瘤體情況進(jìn)行評(píng)分，并拍攝瘤體的照片。同時(shí)根據(jù)患兒體重變化調(diào)整藥物劑量。從規(guī)律用藥的第4周開始，根據(jù)瘤體評(píng)分初步評(píng)估療效，并以最終治療24周前后的評(píng)分之差作為最終的療效判定值。

四、療效及不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)

使用2011年由Janmohamed及其團(tuán)隊(duì)提出的血管瘤活躍度評(píng)分（The hemangioma activity score，HAS）［13?14］，對(duì)患兒治療24周前后的瘤體情況進(jìn)行評(píng)分。具體評(píng)分內(nèi)容如下。

1.瘤體膨脹程度及體積變化評(píng)分（h1）：①瘤體腫大膨起且表面張力較高（6分）；②瘤體腫大膨起但表面張力較小，或與初診時(shí)相比瘤體有所縮小但程度＜50%（4分）；③與初診時(shí)相比瘤體體積縮小程度≥50%（2分）；④與初診時(shí)相比，病變處皮膚平坦無包塊或瘤體完全消失（0分）。初診時(shí)即為平坦無明顯包塊的IH，可省略此項(xiàng)評(píng)分。

2.瘤體顏色及其變化評(píng)分（h2）：①瘤體全部呈鮮紅色/亮紅色（5分）；②僅瘤體邊緣呈鮮紅色/亮紅色而其余部分瘤體呈其他顏色（4分）；③瘤體整體/局部呈暗紅色/紫紅色，或僅瘤體邊緣呈暗紅色（3分）；④瘤體整體/局部呈藍(lán)色，或深部血管瘤的表面皮膚局部/整體呈藍(lán)色（2分）；⑤瘤體整體/局部呈灰白色或蒼白色（1分）；⑥瘤體局部/整體恢復(fù)正常皮膚的顏色（0分）。當(dāng)瘤體不同部分呈現(xiàn)不同顏色時(shí)，可按以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行多次計(jì)分。

3.瘤體潰瘍程度評(píng)分（h3）：①瘤體表面完整無潰瘍（0分）；②瘤體有潰瘍且面積≤1 cm2（0.5分）；③潰瘍面積1～25 cm2（1分）；④潰瘍面積≥25 cm2（2分）；根據(jù)1、2項(xiàng)總分及計(jì)分次數(shù)得出平均值h′，h′=（h1+h2）/計(jì)分次數(shù)。再將h′與第3項(xiàng)潰瘍?cè)u(píng)分（h3）相加即 得 出最終 HAS評(píng) 分（HAS=h′+h3）［13?14］。圖1中阿替洛爾組患兒初診時(shí)：瘤體高于體表且張力較高（6分），瘤體整體呈鮮紅色（5分），1、2項(xiàng)共計(jì)分2次，瘤體無潰瘍（0分），則HAS=（5+6）/2+0=5.5。普萘洛爾組患兒于治療后第24周隨訪時(shí)：瘤體不再突出體表（0分），瘤體邊緣呈暗紅色（3分），瘤體中央部分稍顯蒼白（1分），1、2項(xiàng)共計(jì)分3次，瘤體無潰瘍（0分）。則HAS=（0+3+1）/3+0=1.3。

隨訪時(shí)，分別由兩位評(píng)分者對(duì)每例患兒每次隨訪時(shí)的IH瘤體情況進(jìn)行評(píng)分。當(dāng)兩位評(píng)分者的結(jié)果不同時(shí)，則互相溝通給出一個(gè)最終評(píng)分。我們定義患兒初診時(shí)、1、4、12、24周隨訪時(shí)的瘤體HAS評(píng)分分別為H0、H1、H4、H12、H24，然后再算出每例患兒初診時(shí)的HAS評(píng)分（H0）與24周隨訪時(shí)的HAS評(píng)分（H24）之間的差值ΔH，作為評(píng)價(jià)藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)，ΔH數(shù)值越大，說明與治療前相比，規(guī)律治療24周后瘤體的消退程度越大，療效越顯著［8］。

本次研究主要監(jiān)測(cè)與β受體阻滯劑相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，以及在服藥后開始出現(xiàn)，停藥后即消失或迅速緩解的癥狀，如低血壓、低血糖、心動(dòng)過緩、細(xì)支氣管炎合并氣道高反應(yīng)性、睡眠障礙及腹瀉、便秘等癥狀［8?10］。并進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。

五、統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。按照治療后24周復(fù)查的B超或磁共振檢查結(jié)果判斷，當(dāng)瘤體消退程度 ≥90%即認(rèn)定為瘤體消退滿意［15］，用Fisher確切概率法比較兩組中達(dá)到消退滿意標(biāo)準(zhǔn)的患者比例以及各種不良反應(yīng)的發(fā)生情況。使用t檢驗(yàn)法比較兩組中療效判定值ΔH的差異。

結(jié) 果

一、一般資料

本研究共納入75例患兒，普萘洛爾組30例，男10例，女20例；年齡（10.03±3.69）周；瘤體位于頭面部17例，軀干部4例，四肢7例，會(huì)陰部2例；其中草莓狀血管瘤27例，混合性血管瘤3例；瘤體平均面積為4.2 cm×3.5 cm，平均厚度/深度為0.41 cm；治療前HAS評(píng)分（4.40±0.97）。治療過程中有1例患兒因嚴(yán)重氣道高反應(yīng)性而停藥，導(dǎo)致治療失敗。阿替洛爾組45例，男14例，女31例；年齡（10.62±4.48）周；瘤體位于頭面部23例，軀干部11例，四肢6例，會(huì)陰部5例；其中草莓狀血管瘤43例，混合性血管瘤2例；瘤體平均面積為3.5 cm ×3.1 cm，平均厚度/深度為0.36 cm；治療前HAS評(píng)分（4.38±0.84）。其中1例患兒在早期使用阿替洛爾時(shí)，瘤體顏色及體積均有所消退，隨后持續(xù)用藥直至隨訪結(jié)束，其瘤體色澤及體積又逐漸增長至首診時(shí)狀態(tài)，進(jìn)入增殖期。因出現(xiàn)藥物抵抗，而導(dǎo)致治療失敗。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療前兩組間性別、年齡、瘤體類型、部位、面積及HAS評(píng)分等之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

二、療效評(píng)價(jià)

在治療24周后，兩組中患兒達(dá)到消退滿意標(biāo)準(zhǔn)的比例分別為：普萘洛爾組70%（21/30），阿替洛爾組75.6%（34/45），見圖1，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.284，P=0.605）。使用t檢驗(yàn)比較兩組間療效判定值ΔH，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.174，P=0.862）。見表1。

三、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

兩組均未出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過緩及低血糖。普萘洛爾組共出現(xiàn)41例不良反應(yīng)，阿替洛爾組共出現(xiàn)27例不良反應(yīng)，兩組各類不良反應(yīng)之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（煩躁及睡眠障礙）：普萘洛爾組（11/30）比阿替洛爾組（6/45），χ2=5.591，P=0.025。β2受體相關(guān)不良反應(yīng)（細(xì)支氣管炎合并氣道高反應(yīng)性及四肢肢端發(fā)涼）：普萘洛爾組（11/30）比阿替洛爾組（6/45），χ2=5.591，P=0.025。消化道不良反應(yīng)（嘔吐、腹瀉便秘及食欲減退）：普萘洛爾組（19/30）比阿替洛爾組（15/45），χ2=6.537，P=0.017。見表2。

表1 普萘洛爾與阿替洛爾治療24周前后的血管瘤活躍度評(píng)分

表2 普萘洛爾組和阿替洛爾組不良反應(yīng)的發(fā)生情況［例（%）］

討 論

目前認(rèn)為，普萘洛爾治療血管瘤可能有以下機(jī)制：普萘洛爾可以誘導(dǎo)由血管瘤周細(xì)胞介導(dǎo)的毛細(xì)血管收縮；抑制血管生長尤其是兒茶酚胺類物質(zhì)誘導(dǎo)的血管生成；破壞瘤體內(nèi)血流動(dòng)力平衡而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；以及導(dǎo)致腎素?血管緊張素系統(tǒng)的失活等［15］。

在本研究中，我們采用標(biāo)準(zhǔn)的HAS對(duì)藥物治療IH的療效進(jìn)行判定，同以往的評(píng)分方法相比，HAS能更有效的反映瘤體的變化以及藥物的療效。結(jié)果顯示，兩種藥物在療效方面無明顯的差異。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、β2受體相關(guān)不良反應(yīng)和消化道相關(guān)不良反應(yīng)在普萘洛爾組中出現(xiàn)的頻次分別為11（36.7%）、11（36.7%）和19（63.3%），均明顯高于阿替洛爾組中相應(yīng)不良反應(yīng)的發(fā)生頻次：6（13.3%）、6（13.3%）和15（33.3%）。對(duì)此我們認(rèn)為可能有以下原因：與選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾不同，普萘洛爾可同時(shí)作用于β1、β2受體，這會(huì)增加阻斷β2受體所帶來的支氣管平滑肌收縮的不良反應(yīng)，從而增加氣道高反應(yīng)性與哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［10］。普萘洛爾作為一種脂溶性藥物，與水溶性的阿替洛爾相比，它更易于通過血腦屏障而導(dǎo)致如睡眠障礙、煩躁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)［10］。此外，我們還觀察到，兩種藥物均會(huì)引起不同程度的胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)，如嘔吐、腹瀉、便秘、食欲減退等。這些胃腸道反應(yīng)在停藥后均可自行消失，但這類不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制尚缺乏定論。

本研究還有不足之處：所選對(duì)象僅為來我院小兒外科就診的患兒，無論是樣本量還是患兒來源地都具有局限性。我們考慮到人種的差異，用量比較低，并未按照國外研究中所提到的，當(dāng)療效不明顯時(shí)增加普萘洛爾用量至4 mg·kg?1·d?1［10］，阿替洛爾用量至3 mg·kg?1·d?1［8］。而藥物的療效、不良反應(yīng)與藥物用量的關(guān)系，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究僅觀察了β受體阻滯劑的短期療效與不良反應(yīng)，缺乏較長期的隨訪資料。嬰兒正處于體格發(fā)育與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵階段，因此，長期使用β受體阻滯劑是否會(huì)對(duì)嬰兒的生長發(fā)育、尤其是神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育產(chǎn)生影響，值得研究。

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Propranolol versus atenolol in the treatment of infantile hemangioma:a comparative study

Wang Qi,Xiang Bo,Ji Yi,Li Fuyu,Xu Zhicheng,Zhong Lin
Department of Pediatric Surgery,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of oral propranolol versus atenolol in the treatment of infantile hemangioma（IH）.MethodsA total of 75 infants with IH aged 5-24 weeks were randomly divided into two groups:propranolol group（n=30）orally administrating propranolol 2 mg·kg?1·d?1in 3 divided doses daily for 24 consecutive weeks,atenolol group（n=45）orally administrating atenolol 1 mg·kg?1·d?1once a day for 24 consecutive weeks.After 1?,4?,12?,24?week treatment,the infants with IH were followed and adverse reactions were recorded.In addition,the activity of IH was assessed by hemangioma activity score（HAS）before and after 24?week treatment,and changes of HAS were compared between the propranolol group and atenolol group.ResultsThere was no significant difference in the proportion of patients experiencing satisfactory regression of hemangioma between the propranolol group and atenolol group（70%［21/30］vs.75.6%［34/45］,P ＞ 0.05）.Treatment failure occurred in one patient in the propranolol group because of severe airway hyperreactivity,and in another patient in the atenolol group because of drug resistance.The incidence rates of gastrointestinal reactions,central nervous system adverse effects,chills on the extremities and bronchiolitis complicated by airway hyperreactivity were all significantly higher in the propranolol group than in the atenolol group（all P ＜ 0.05）.None of hypotension,hypoglycemia and bradycardia occurred in the two groups.ConclusionCompared with propranolol,atenolol shows similar efficacy but less adverse effects in the treatment of IH.

Hemangioma;Child;Propranolol;Atenolol;Comparative effectiveness research

Ji Yi,Email:jijiyuanyuan@163.com

2016?02?22）

（本文編輯：吳曉初）

吉毅，Email：jijiyuanyuan@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.10.001

國家自然科學(xué)基金（81401606、81400862）；四川大學(xué)優(yōu)秀青年學(xué)者基金（2015SU04A15）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81401606,81400862）;Science Foundation for Excellent Youth Scholars of Sichuan University（2015SU04A15）