王　崴，陳　策，郭麗陽，賈　敏，姜文慧，李雅妹，楊小波，朱　峰

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.精神科；2.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，陜西西安　710061)

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◇臨床研究◇

血清可溶性腫瘤壞死因子受體與精神分裂癥短期療效的關(guān)系

王崴1，陳策1，郭麗陽1，賈敏1，姜文慧1，李雅妹1，楊小波1，朱峰2

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.精神科；2.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，陜西西安710061)

目的分析首發(fā)精神分裂癥患者血清內(nèi)可溶性腫瘤壞死因子受體(sTNFR)水平與臨床特征和短期治療效果的關(guān)系，評估sTNFR作為抗精神病藥短期療效標(biāo)記物的價值。方法符合國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)第10版(ICD-10)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的首發(fā)精神分裂癥患者49名，并選取與病例組人口統(tǒng)計特征無統(tǒng)計學(xué)差異的健康對照66名；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測所有受試對象的血清sTNFR1和sTNFR2濃度；采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評估精神分裂癥患者組的精神病理癥狀，并對其中完成隨訪的26名患者，評估藥物治療6周后的短期療效。并進(jìn)一步分析與sTNFR1和sTNFR2的相關(guān)性。結(jié)果精神分裂癥患者治療前血清sTNFR1和sTNFR2水平高于對照組(P<0.000 1)。sTNFR1與治療前后PANSS陽性癥狀總分(治療前rs=0.56，P<0.001；治療后rs=0.41，P=0.007)及PANSS總分正相關(guān)(治療前rs=0.42，P=0.004；治療后rs=0.27，P=0.034)，而sTNFR2與治療前后PANSS各項得分均不相關(guān)(P>0.05)。此外，治療6周后有治療效應(yīng)組血清內(nèi)sTNFR1濃度低于無治療效應(yīng)組(P<0.000 1)，sTNFR1下降水平與藥物療效相關(guān)(rs=0.679，P<0.01)。結(jié)論首發(fā)精神分裂癥患者血清sTNFR1和sTNFR2升高，血清sTNFR1上調(diào)與癥狀嚴(yán)重程度有相關(guān)性，治療后血清sTNFR1下降程度可預(yù)測抗精神病藥的短期療效。

首發(fā)精神分裂癥；可溶性腫瘤壞死因子受體；藥物療效；陽性和陰性癥狀量表(PANSS)

精神分裂癥(schizophrenia)是一種慢性致殘性精神疾病，伴有不同表現(xiàn)的思維、情感和認(rèn)知障礙。盡管過去數(shù)十年已開展大量研究，但是目前對精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。一般認(rèn)為精神分裂癥是大量易感基因和環(huán)境因素交互作用發(fā)生的復(fù)雜疾病[1]。近年來，越來越多的證據(jù)表明精神分裂癥與慢性炎癥及免疫失調(diào)引起的神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)。大量證據(jù)表明，促炎癥細(xì)胞因子穿過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)中樞后，除調(diào)控炎癥反應(yīng)外，還可調(diào)控多種神經(jīng)生物學(xué)過程，包括神經(jīng)可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、細(xì)胞核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和神經(jīng)發(fā)生[2-3]。以往研究證實，精神分裂癥患者在發(fā)病狀態(tài)時，血清內(nèi)白介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-6、IL-8、干擾素-γ(interferon-γ,INF-γ)和腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)水平上調(diào)，認(rèn)為精神分裂癥與高活性的炎癥狀態(tài)有關(guān)[4-5]。在對精神分裂癥患者血清中表達(dá)異常細(xì)胞因子分析的基礎(chǔ)上，MONIJ等[6]學(xué)者提出精神分裂癥小膠質(zhì)細(xì)胞假說，推測過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放超量促炎細(xì)胞因子和自由基而造成的異常神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元退化可能是精神分裂癥發(fā)病的重要原因。

TNF-α是一種作用強烈的促炎細(xì)胞因子，在多項研究中均發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清中該細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)[5]。TNF-α可結(jié)合在效應(yīng)細(xì)胞表面的TNF受體(TNFR)上發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，該受體有2個亞型：TNFR1和TNFR2。血清中存在可溶性TNFR(solubletumornecrosisfactorreceptor,sTNFR)，低濃度sTNFR可以穩(wěn)定TNF-α活性，而高濃度sTNFR則會削弱TNF-α的生物效應(yīng)。血清中TNFR，特別是sTNFR1，是穩(wěn)定而可靠的TNF-α系統(tǒng)活性標(biāo)記物。一些研究發(fā)現(xiàn)TNFR是比TNF-α更加敏感和穩(wěn)定的炎癥活性標(biāo)記物[7]。以往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)巴西精神分裂癥患者血清中sTNFR表達(dá)上調(diào)，而較少報道其他種族精神分裂癥患者的表達(dá)情況；其與精神分裂癥癥狀嚴(yán)重程度和藥物療效的關(guān)系也尚不清楚。本研究分析首發(fā)精神分裂癥患者血清內(nèi)sTNFR水平與臨床特征和短期治療效果的關(guān)系，以評估sTNFR作為抗精神病藥短期療效標(biāo)記物的價值。

1　對象與方法

1.1對象精神分裂癥組為2013年11月至2014年11月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)為符合國際疾病分類第10版(InternationalClassificationofDiseases,ICD-10)精神與行為障礙精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；納入前未服用抗精神病藥物治療或已服用的抗精神病藥物劑量不足有效治療劑量的一半。排除標(biāo)準(zhǔn)為腦器質(zhì)性和軀體疾病所致的精神障礙患者；有電休克治療史或精神活性物質(zhì)濫用史；伴有潛在影響炎癥反應(yīng)的健康或醫(yī)療情況，如細(xì)菌或病毒感染、過敏、懷孕或產(chǎn)后期、自身免疫疾??；正在服用具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的藥物，如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑；伴有心血管、內(nèi)分泌和代謝性疾病。

健康對照組為參加西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科心理咨詢的健康個體。入選標(biāo)準(zhǔn)為無精神病史；無精神活性物質(zhì)濫用史；無潛在影響炎癥反應(yīng)的健康或醫(yī)療情況，如細(xì)菌或病毒感染、過敏、懷孕或產(chǎn)后期、自身免疫疾??；目前沒有服用具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的藥物，如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑；無心血管、內(nèi)分泌和代謝性疾病。

所有研究對象及其家屬對本研究知情并同意參加，獲得書面知情同意書。本研究獲得西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2治療精神分裂癥組的治療藥物包括口服利培酮(16例)、帕利哌酮(3例)、阿立哌唑(1例)、奧氮平(6例)。健康對照組無治療處理。

1.3ELISA檢測血清sTNFR水平分別采集健康對照組、精神分裂癥組治療前和治療6周后血樣，于上午8∶00～9∶00空腹采集外周靜脈血5mL，靜置10min后，4 ℃溫度下以4 360r/min(1 600g)，離心15min，將血清放置在EP管中―80 ℃保存待用。用ELISA試劑盒(R&D公司)檢測血清中sTNFR1和sTNFR2水平(試劑盒對sTNFR1和sTNFR2的可測最低質(zhì)量濃度分別為0.9、10pg/mL)。

1.4精神病理癥狀評估采用陽性和陰性癥狀量表(positiveandnegativesyndromescale,PANSS)對精神分裂癥組患者進(jìn)行評估。PANSS由陽性量表(7項)、陰性量表(7項)和一般精神病理量表(16項)，共30項組成。每個項目均對精神病理癥狀進(jìn)行1(無)～7(極重度)級評分。由2名接受過PANSS培訓(xùn)的精神科醫(yī)師評定獲得評分，取其平均值作為最后評估指標(biāo)。

PANSS評估在治療前進(jìn)行1次，對完成隨訪且治療滿6周者再次評估。治療后PANSS評估總分小于等于基線水平50%時視為有治療效應(yīng)，否則視為無治療效應(yīng)。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用Shapiro-Wilk檢驗進(jìn)行數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗。由于血清sTNFR濃度為非正態(tài)分布，因此應(yīng)用非參數(shù)檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。組間計量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗；采用Spearman秩相關(guān)對

sTNFR水平與臨床特征之間進(jìn)行相關(guān)性分析；采用t檢驗比較兩組年齡、χ2檢驗比較其他臨床特征。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1臨床和人口統(tǒng)計特征共有49例首發(fā)精神分裂癥患者和66例健康對照者納入研究，兩組在年齡、性別、教育水平、民族、婚姻狀態(tài)及吸煙習(xí)慣等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。首發(fā)精神分裂癥患者治療前的PANSS總分為86.6±15.2，陽性量表、陰性量表及一般精神病理量表評分分別為23.0±5.4、21.2±6.8、42.5±8.9；臨床總體印象量表(clinicalglobalimpression,CGI)評分為5±0.6。

表1精神分裂癥組患者臨床特征及與健康對照組人口統(tǒng)計學(xué)特征比較

Tab.1Comparisonofclinicalcharacteristicsbetweenschizophreniapatientsandthehealthycontrols

臨床特征精神分裂癥(n=49)健康對照(n=66)P值年齡[x±s,歲]26±5.427±7.30.490性別[n(%)] 男24(49.0)22(33.3)0.090 女25(51.0)44(66.7)教育水平[n(%)] 高中及以下32(65.3)38(57.6)0.400 大專及以上17(34.7)28(42.4)民族[n(%)] 漢族47(95.9)63(95.5)1 其他2(4.1)3(4.5)婚姻狀態(tài)[n(%)] 單身38(77.6)55(83.4)0.292 已婚10(20.4)7(10.6) 其他1(2.0)4(6.0)抽煙習(xí)慣[n(%)] 有12(24.5)20(30.3)0.492 無37(75.5)80(69.7)

2.2治療前各組血清sTNFR水平的比較治療前精神分裂癥組的血清sTNFR1及sTNFR2分別為(1 413.5±452.3)、(2 935.2±776.7)pg/mL，均高于健康對照組的(772.9±280.8)、(2 231.4±551.5)pg/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1，Mann-WhitneyU檢驗U值分別為375、778)。

2.3精神分裂癥組治療前后血清sTNFR水平變化以及與療效的相關(guān)性分析49名精神分裂癥患者中，23名患者失訪或者撤回知情同意，其余26名患者完全遵醫(yī)囑服藥并完成了第2次PANSS評估，經(jīng)認(rèn)定，10名患者有治療效應(yīng)，16人為無治療效應(yīng)。

比較完成隨訪的26例患者治療前后血清內(nèi)sTNFR1及sTNFR2水平變化與療效的關(guān)系，Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，sTNR1與治療前后PANSS陽性癥狀總分(治療前rs=0.56，P<0.001；治療后rs=0.41，P=0.007)及PANSS總分正相關(guān)(治療前rs=0.42，P=0.004；治療后rs=0.27，P=0.034)，而sTNFR2與治療前后PANSS各項得分均不相關(guān)(P>0.05。表2)。進(jìn)一步對治療6周產(chǎn)生不同效應(yīng)組的血清sTNFR1及sTNFR2水平進(jìn)行比較，顯示有治療效應(yīng)組的血清sTNFR1水平低于無治療效應(yīng)組(P<0.000 1)，sTNFR1下降水平與藥物療效相關(guān)(rs=0.679，P<0.01，表3)。

3　討　　論

過去20年，多項研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病理發(fā)生中伴有多種炎性細(xì)胞因子的改變[5-6]。目前，盡管對這些細(xì)胞因子異常改變的發(fā)生機(jī)制及在精神分裂癥中的病理生理作用仍不清楚，但越來越多的證據(jù)表明炎癥可能是促進(jìn)精神分裂癥發(fā)生發(fā)展的重要因素[8]。TNF-α和TNFR是新近發(fā)現(xiàn)的精神分裂癥失調(diào)的細(xì)胞因子[4]。我們的研究驗證出中國人群精神分裂癥患者血清內(nèi)sTNFR1及sTNFR2異常升高，并發(fā)現(xiàn)血清sTNFR1表達(dá)水平與精神分裂癥癥狀，特別是陽性癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而治療以后，血清sTNFR1水平會隨癥狀改善而下降，sTNFR1改變值也表現(xiàn)出與PANSS癥狀總分及陽性癥狀總分正相關(guān)。這表明血清sTNFR1可以作為預(yù)測個體藥物治療反應(yīng)的生物標(biāo)記物。目前，盡管已有多種療效明確的抗精神病藥物，但是臨床普遍發(fā)現(xiàn)個體治療反應(yīng)存在較大的差異性，起效時程和劑量因人而異，部分患者對足量抗精神病藥物的效應(yīng)較差[9]。循證醫(yī)學(xué)迫切需要可以指導(dǎo)抗精神病藥物用藥的客觀標(biāo)記物。我們的研究雖然表明血清sTNFR1具有一定療效預(yù)測價值，但仍需要大樣本數(shù)據(jù)驗證，特別是研究中服用不同類抗精神病藥物的個體數(shù)量有限，無法檢測sTNFR1在不同藥物治療效應(yīng)中的作用。

表2精神分裂癥組血清sTNFR水平與PANSS評分間的相關(guān)性分析

Tab.2CorrelationanalysisofserumsTNFRconcentrationandPANSSscoreinpatientswithschizophrenia

PANSS評估治療前sTNFR1rs值P值sTNFR2rs值P值治療6周sTNFR1rs值P值sTNFR2rs值P值陽性癥狀總分0.56<0.0010.320.0790.410.007-0.060.784陰性癥狀總分-0.120.6810.560.3120.180.5420.420.985一般精神病性總分0.350.0150.420.4120.220.2480.380.478PANSS總分0.420.0040.340.2470.270.0340.220.214

表3精神分裂癥組治療前后血清sTNFR水平與治療效應(yīng)的相關(guān)性分析

Tab.3　Analysis of the correlation between different sTNFR concentrations and treatment response in patients with schizophrenia before and after treatment±s, pg/mL)

sTNFR是從細(xì)胞膜上通過蛋白酶水解下來的腫瘤壞死因子受體片段，溶于各種人體體液，與膜表面受體相對應(yīng)，具有兩種存在形式，即sTNFR1和sTNFR2[10]。本研究僅發(fā)現(xiàn)sTNFR1與精神分裂癥癥狀及藥物短期療效相關(guān)，提示sTNFR1和sTNFR2在精神分裂癥病理生理作用上存在差異。由于TNFR可敏感而穩(wěn)定指示機(jī)體炎癥活性，同時上調(diào)的sTNFR1和sTNFR2表明精神分裂癥患者腦內(nèi)可能存在活動且持久的炎癥反應(yīng)[4,6,11]。sTNFR1與陽性癥狀程度的正相關(guān)，提示亢進(jìn)的炎癥可能參與介導(dǎo)精神分裂癥陽性癥狀的發(fā)生，而抗精神病藥物可能通過控制炎癥而發(fā)揮抗精神病效應(yīng)[11]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，生命早期慢性炎癥及免疫失調(diào)引起的神經(jīng)發(fā)育異?？赡苁蔷穹至寻Y發(fā)生的重要原因[4-6]。近期研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子調(diào)控神經(jīng)元功能，這可能是細(xì)胞因子失調(diào)改變腦功能的基礎(chǔ)[12]。藥物治療過程中，sTNFR1水平與癥狀同步改善，也提示其可能僅僅對維持當(dāng)前可逆性神經(jīng)元功能損傷有作用。未來應(yīng)該采用其他實驗手段，如動物功能實驗或在體腦功能成像技術(shù)，揭示TNFR1分子在精神分裂癥中的作用機(jī)制。

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(編輯國榮)

Associationbetweenserumsolubletumornecrosisfactorreceptorandshort-termtreatmentresponseinfirst-episodeschizophrenia

WANGWei1,CHENCe1,GUOLi-yang1,JIAMin1,JIANGWen-hui1,LIYa-mei1,YANGXiao-bo1,ZHUFeng2

(1.DepartmentofPsychiatry; 2.TranslationalMedicineCenter,theFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China)

ObjectiveToexploretheroleofsolubletumornecrosisfactorreceptors(TNFR) 1and2inthediagnosisofschizophreniaandthepredictionofshort-termtherapeuticeffectofantipsychotics.MethodsELISAwasusedtodetectserumsTNFR1andsTNFR1concentrationsinthepatientswithschizophreniabefore(n=49)andaftersix-weektreatment(n=26),aswellasinthehealthycontrols.Thepositiveandnegativesyndromescale(PANSS)wasusedtomeasureinitialsymptomseverityandthetherapeuticeffectofantipsychotics.Then,thecorrelationofPANSSscorewithsTNFR1andsTNFR1levelswasanalyzed.ResultsBothserumsTNFR1andsTNFR2levelswerehigherinthepatientswithschizophreniathaninthecontrols(P<0.001).SerumsTNR1wassignificantlyassociatedwiththetotalscoreofPANSSandthescoreofpositivesyndromeofPANSS(rs: 0.27-0.56, P<0.034).Moreover,theresponderstosix-weektreatmentwithantipsychoticsdisplayedsignificantlydecreasedserumsTNFR1concentrationthanthosenon-responders(P<0.000 1),andthedecreaseinsTNFR1concentrationalongwiththetreatmentshowedapositivecorrelationwithimprovementinPANSS(rs=0.679, P<0.01).ConclusionTheabnormallyhigherserumsTNFR1levelmaybecloselycorrelatedwiththesymptomseverityandthealterationinserumsTNFR1levelhasapredictivevalueforthetherapeuticresponsetopsychotics.

initialschizophrenia;solubletumornecrosisfactorreceptor;therapeuticresponse;positiveandnegativesyndromescale(PANSS)

2016-01-26

2016-04-07

陜西省科技計劃項目(No.2009k18-02)

朱峰.E-mail:zhufeng0714@163.com

R749.3

A

10.7652/jdyxb201605019

SupportedbytheScientificandTechnologicalProjectofShaanxiProvince(No.2009k18-02)

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160803.1414.026.html(2016-08-03)