劉玉鵬　劉云詩　余青龍　吳　昊　王棟華

(四川省攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，攀枝花，617000)

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補(bǔ)陽還五湯治療瘀血阻絡(luò)型腦梗死恢復(fù)期的隨機(jī)觀察及部分機(jī)制研究

劉玉鵬劉云詩余青龍吳昊王棟華

(四川省攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，攀枝花，617000)

目的：觀察補(bǔ)陽還五湯治療瘀血阻絡(luò)型腦梗死恢復(fù)期的臨床療效及部分機(jī)制的探討。方法：將本院2012年1月至2014年5月收治的瘀血阻絡(luò)型腦梗死恢復(fù)期患者100例作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和治療組，各50例。2組患者均接受神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療和康復(fù)訓(xùn)練，治療組在此基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯，2組均以4周為1個(gè)療程，療程結(jié)束后比較2組患者Brunnstrom六階段分期標(biāo)準(zhǔn)評分、改良Fugl-Meyer肢體運(yùn)動(dòng)評分、改良Barthel指數(shù)評分，同時(shí)使用ELISA法檢測2組外周血HO-1及CO的活性。結(jié)果：1)與治療前相比，2組的Brunnstrom六階段分期標(biāo)準(zhǔn)評分、改良Fugl-Meyer肢體運(yùn)動(dòng)評分、改良Barthel指數(shù)評分在治療后均有提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對照組比較，治療組效果更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2)與治療前比較2組外周血HO-1濃度治療后明顯升高，其中治療組升高的幅度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3)與治療前比較2組外周血CO活性治療后明顯上調(diào)，其中治療組上調(diào)的幅度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：補(bǔ)陽還五湯可明顯提高瘀血阻絡(luò)型腦梗死恢復(fù)期的肢體功能，其機(jī)制可能與通過上調(diào)HO-1蛋白表達(dá)，增加CO的合成和釋放有關(guān)。

腦梗死；瘀血阻絡(luò)型；恢復(fù)期；補(bǔ)陽還五湯；機(jī)制

腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，約90%的患者遺留運(yùn)動(dòng)功能障礙，直接影響患者日常生活活動(dòng)能力，使患者生活質(zhì)量降低，也使整個(gè)家庭乃至整個(gè)社會受到嚴(yán)重的影響。所以，提高肢體運(yùn)動(dòng)功能成為多數(shù)腦梗死患者最迫切的愿望[1]。

通過對文獻(xiàn)的大量學(xué)習(xí)，我們可知瘀血阻絡(luò)型是腦梗死中發(fā)生率最高的證型，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病多由于氣血不足，脈絡(luò)空虛，尤其在氣候突變之際，風(fēng)邪乘虛入中，氣血痹阻腦絡(luò)，因此對于瘀血阻絡(luò)型中風(fēng)患者治療上當(dāng)以益氣養(yǎng)血，化瘀通絡(luò)為原則[2]。補(bǔ)陽還五湯為為清代王清任首創(chuàng)的治療中風(fēng)古典名方，具有活血化瘀之功，目前對補(bǔ)陽還五湯的研究多數(shù)集中于改善臨床療效的觀察，對于其機(jī)制的研究仍處于不斷探索中[3]。近年來，對血色素氧合酶(HO)/一氧化碳(CO)系統(tǒng)的研究日益受到關(guān)注，該系統(tǒng)所發(fā)揮的抗氧化應(yīng)激、抗炎性反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡以及抗血小板聚集作用被廣泛地用于心腦血管缺血損傷事件的研究，因此我們猜想：補(bǔ)陽還五湯發(fā)揮作用是否通過HO-1/CO進(jìn)行橋接?為了探明補(bǔ)陽還五湯的治療機(jī)制本研究對100例瘀血阻絡(luò)型腦梗死恢復(fù)期患者進(jìn)行觀察，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料將本院2012年1月至2014年5月收治的瘀血阻絡(luò)型腦梗死恢復(fù)期患者100例作為研究對象，其中男53例，女47例，年齡58～73歲，平均年齡(61.2±3.3)歲，100例患者隨機(jī)分為對照組及治療組，各50例，2組患者在年齡、性別等一般情況方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究方案經(jīng)過醫(yī)院倫理學(xué)委員會審查批準(zhǔn)，所有受試對象均知情同意。

1.2標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)1)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》(試行)。2)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2010年制定的《中國中醫(yī)藥學(xué)會腦血管病防治指南》中關(guān)于腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)1)符合腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)的患者；2)首次腦梗死者；3)發(fā)病3個(gè)月以內(nèi)，生命體征穩(wěn)定者；4)無失語以及認(rèn)知功能障礙；5)無其他精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病；6)自愿參加本研究項(xiàng)目者。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)1)短暫性腦缺血發(fā)作；2)病灶位于雙側(cè)大腦半球、小腦或腦干；3)急性期重度昏迷，合并心、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙、重癥感染等患者；4)有意識障礙，癡呆者或失語者。

1.2.4中止標(biāo)準(zhǔn)1)試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者應(yīng)中止試驗(yàn)；2)試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或病情迅速惡化者應(yīng)中止試驗(yàn)。

1.2.5剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)1)納入后發(fā)現(xiàn)未按試驗(yàn)方案規(guī)定方法治療，或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，予剔除；2)納入病例自行退出，未完成整個(gè)療程而影響療效或安全性判斷的病例，視為脫落。

1.3干預(yù)方法

1.3.12組共同基礎(chǔ)治療方案2組均接受常規(guī)基礎(chǔ)治療：神經(jīng)內(nèi)科治療和康復(fù)功能訓(xùn)練，藥物治療包括減輕腦水腫、清除氧自由基、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等，且在健測輸液?？祻?fù)功能訓(xùn)練：由物理治療師參照陳氏[4]《卒中單元實(shí)施手冊》執(zhí)行。軟癱期：1)床上良肢位擺放：采取患側(cè)臥位、健側(cè)臥位、仰臥位。3種體位交替使用，每2 h翻身1次。2)被動(dòng)活動(dòng)：活動(dòng)范圍由小到大，活動(dòng)順序由大關(guān)節(jié)到小關(guān)節(jié)，在患者無痛范圍內(nèi)進(jìn)行。教會患者利用健側(cè)帶動(dòng)患側(cè)肢體進(jìn)行被動(dòng)活動(dòng)，鼓勵(lì)患者自主訓(xùn)練。3)床上活動(dòng)：指導(dǎo)患者進(jìn)行床上的翻身訓(xùn)練、床上移動(dòng)、橋式運(yùn)動(dòng)、床邊坐起等。4)日常生活活動(dòng)能力訓(xùn)練：訓(xùn)練日常洗漱、穿脫衣、進(jìn)食、使用輪椅等能力。痙攣期：1)抗痙攣手法：包括關(guān)節(jié)活動(dòng)度的保持，痙攣肌肉的靜態(tài)牽張，抗痙攣模式訓(xùn)練等訓(xùn)練，采用牽拉、擠壓、快速摩擦等方法以降低肢體肌張力。2)感覺刺激：通過各種感覺刺激抑制痙攣，如在痙攣肌腱附著點(diǎn)上加壓，輕輕的擠壓關(guān)節(jié)，濕熱敷等。3)治療性訓(xùn)練：按患者具體功能情況，進(jìn)行坐位、站立平衡以及行走訓(xùn)練。4)日常生活活動(dòng)能力訓(xùn)練：利用負(fù)重練習(xí)或在負(fù)重狀態(tài)下訓(xùn)練，指導(dǎo)將所學(xué)的動(dòng)作應(yīng)用于日常生活活動(dòng)。

1.3.2治療方案治療組在上述治療方案基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯，具體方藥如下：黃芪60 g，當(dāng)歸20 g，地龍15 g，赤芍10 g，紅花10 g，川芎10 g，桃仁6 g，1劑/d，分2次溫服，100 mL/次。2組均以4周為1個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo)偏癱肢體運(yùn)動(dòng)功能用改良Fugl-Meyer評分表評定；偏癱肢體的發(fā)展與恢復(fù)過程用Brunnstrom六階段分級標(biāo)準(zhǔn)評定；患者的日常生活活動(dòng)能力用Barthel指數(shù)量表評定。

1.5HO-1及NO蛋白濃度檢測研究對象空腹，無菌情況下用無肝素真空采血管采集肘靜脈血5 mL，1 h內(nèi)，用3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，使用高壓槍頭吸取離心后的上清液，送至醫(yī)院檢驗(yàn)中心，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(日立7180型)檢測VEGF濃度。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測，包被、封閉酶標(biāo)反應(yīng)孔、洗滌、加入待檢測樣品、加入酶標(biāo)抗體、加入底物液、終止反應(yīng)等過程均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，試劑盒由廣州達(dá)安基因股份有限公司提供，OPD顯色后采用492 nm波長，TMB反應(yīng)產(chǎn)物檢測需要450 nm波長。檢測時(shí)一定要首先進(jìn)行空白孔系統(tǒng)調(diào)零。用測定標(biāo)本孔的吸收值與一組陰性標(biāo)本測定孔平均值的比值(P/N)表示。操作過程全部按照IL-6、IL-17、IL-23 ELISA試劑盒說明書進(jìn)行檢測。

2　結(jié)果

2.12組患者一般資料比較2組在患者性別、年齡、病程方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組患者一般資料比較±s)

2.22組運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)能力比較與治療前相比，2組的Brunnstrom六階段分期標(biāo)準(zhǔn)評分、改良Fugl-Meyer肢體運(yùn)動(dòng)評分、改良Barthel指數(shù)評分在治療后均有提高(P<0.05)，與對照組比較，治療組效果更優(yōu)(P<0.05)。見表2-4。

表2　2組運(yùn)動(dòng)功能(Fugl-Meyer)上肢評分比較

表3　2組運(yùn)動(dòng)功能(Fugl-Meyer)下肢評分比較

表4　2組日常生活活動(dòng)能力(改良Barthel)評分比較

2.32組治療前后外周血HO-1、CO活性比較對不同治療組患者外周血中HO-1、CO進(jìn)行ELISA檢測結(jié)果顯示：2組腦梗死患者入院治療前HO-1、CO表達(dá)無明顯意義，但與正常對照組相比，2個(gè)指標(biāo)濃度均下降，經(jīng)過4周治療后2組外周血HO-1、CO活性明顯上調(diào)，其中治療組上調(diào)的幅度更明顯(P<0.05)。見表5。

表5　2組HO-1、CO濃度比較

注：與治療前相比，**P<0.01；與對照組相比，△△P<0.01。

3　討論

約有3/4腦梗死患者將遺留不同程度的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示成體腦組織具有一定的可塑性，當(dāng)腦組織受損后統(tǒng)一一定的干預(yù)手段或功能鍛煉可使發(fā)病后沉默的神經(jīng)干細(xì)胞得以激活，促進(jìn)軸突發(fā)芽及重建，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)修復(fù)的目的。然而我國醫(yī)療資源的缺乏及國民經(jīng)濟(jì)不足，導(dǎo)致多數(shù)腦梗死具有康復(fù)潛力的患者因無法長期接受治療而遺留終身殘疾。研究表明腦梗死后3個(gè)月內(nèi)是患者神經(jīng)功能恢復(fù)的最佳階段，因此把握恢復(fù)期的康復(fù)對提高腦梗死患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵[5-7]。我國古代無腦梗死后運(yùn)動(dòng)功能障礙的名稱及專門論述，當(dāng)時(shí)對運(yùn)動(dòng)功能障礙有相關(guān)描述的記載，多歸屬于“中風(fēng)”“偏枯”“偏風(fēng)”“身偏不用”等相關(guān)病癥的論述范疇。中醫(yī)學(xué)對中風(fēng)病的病因病機(jī)有較系統(tǒng)的研究，認(rèn)為風(fēng)、火、痰、瘀、氣、虛6類之間相互影響或兼見同病[8]。明代王綸《明醫(yī)雜著》中指出：中風(fēng)的基本病機(jī)為氣虛、氣滯、血瘀、血虛。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》提出中風(fēng)之“氣虛血瘀”致病論。現(xiàn)代研究也表明[9-11]，氣虛血瘀是腦梗死的主要發(fā)病機(jī)制。因此對于瘀血阻絡(luò)型中風(fēng)患者治療上當(dāng)以益氣養(yǎng)血，化瘀通絡(luò)為原則，而補(bǔ)陽還五湯為為清代王清任首創(chuàng)的治療中風(fēng)后遺癥之名方，現(xiàn)代藥理已研究證實(shí)了：補(bǔ)陽還五湯具有抗血栓形成作用，其通過增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量，從而抑制了血小板的聚集和釋放，抑制血栓形成；并能參與血栓溶解，以改善全身微循環(huán)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放。另有研究表明：補(bǔ)陽還五湯還具有擴(kuò)張腦血管、增加腦血流灌注量、降低血液黏度作用，從而能有效降低腦缺血和再灌注損傷，并且能保護(hù)血腦屏障、修復(fù)神經(jīng)組織及抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腦組織修復(fù)和功能的重建，從而改善腦梗死后的血液流變學(xué)和微循環(huán)狀態(tài)，本研究結(jié)果顯示，加用補(bǔ)陽還五湯的患者在肢體運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力提高方面較對照組有明顯提高，這一結(jié)果證實(shí)了補(bǔ)陽還五湯在促進(jìn)腦梗死后神經(jīng)功能恢復(fù)方面具有一定應(yīng)用價(jià)值。

一氧化碳(Carbon Monoxide，CO)是重要的血管舒張因子和氣體信使分子，具有促進(jìn)損傷細(xì)胞的恢復(fù)，并能松弛血管平滑肌，阻止血小板聚集的作用，其在生物體內(nèi)的作用方式與一氧化氮比較相似，研究表明內(nèi)源性的CO通過激活cGMP而起到腦保護(hù)作用。血色素氧合酶(Heme Oxygenase，HO)是血紅蛋白代謝的限速酶，有三類形式同工酶：HO-1、HO-2、HO-3，其中以HO-1在體內(nèi)的分布最為廣泛。HO-1能夠接受各種應(yīng)激刺激誘導(dǎo)其表達(dá)增強(qiáng)，如缺氧、ROS、細(xì)胞因子、NO、重金屬離子等，HO-1/CO的表達(dá)調(diào)控作為一種防御機(jī)制在對抗氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、缺血再灌注中均有重要作用[12-15]。本研究對2組患者治療前后以及健康對照組外周血HO-1及CO的活性進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)腦HO-1及CO的活性在腦梗死發(fā)生后均明顯降低，在經(jīng)過一定手段干預(yù)后HO-1及CO的活性均有所上調(diào)，其中加用補(bǔ)陽還五湯的患者HO-1及CO的活性更為明顯，這說明在缺血性腦損傷過程中，說明在缺血性腦損傷過程中，補(bǔ)陽還五湯可能是通過激活了HO-1蛋白的表達(dá)，繼而增加了CO的合成和釋放，發(fā)揮腦保護(hù)作用，從而減輕腦缺血所造成的神經(jīng)功能損傷，由此可見，上調(diào)HO-1的表達(dá)，增加CO的合成是補(bǔ)陽還五湯對腦梗死發(fā)生后腦保護(hù)作用機(jī)制之一。未病先防，已病及時(shí)處理，防微杜漸，疾病初愈后將息調(diào)養(yǎng)，防其復(fù)發(fā)，經(jīng)過歷代醫(yī)家的不斷充實(shí)發(fā)展，逐步形成了內(nèi)涵豐富，特色鮮明的體系，本實(shí)驗(yàn)僅證實(shí)補(bǔ)陽還五湯發(fā)揮腦保護(hù)作用與HO-1/CO系統(tǒng)關(guān)系明確，以期可進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

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(2015-08-05收稿責(zé)任編輯：徐穎)

Observation on the Effect of Buyang Huanwu Decoction in the Treatment of Blood Stasis Obstructing Vessel Type of Cerebral Infarction in Convalescence Stage

Liu Yupeng, Liu Yunshi, Yu Qinglong, Wu Hao, Wang Donghua

(DepartmentofInternalNeurologyofPanzhihuaHospitalofTraditionalChineseandWesternmedicine,Panzhihua617000,China)

Objective:To observe the clinical curative effect and mechanism of Buyang Huanwu decoction in treating blood stasis obstructing vessel type of Cerebral Infarction(CI).Methods:A hundred patients with CI in our hospital( January 2012 to May 2014) with blood stasis vessel obstruction type of CI during convalescence were collected then randomly divided into control group and observation group, with 50 cases in each group. Both of the two groups received nerve internal medicine routine treatment and rehabilitation training. Besides, the observation group took Buyang Huanwu decoction. Four weeks as a treatment course. After treatment, Brunnstrom staging standard grade, modified Fugl-Meyer assessment, modified Barthel index score of the two groups were compared and peripheral blood HO-1 and CO were detected by using ELISA method.Results:1) Compared with before treatment, the Brunnstrom staging standard grade, modified Fugl-Meyer assessment, modified Barthel index score after treatment were increased in both of the two groups (P<0.05), while compared with the control group, the observation group had better effect (P<0.05). 2) Compared with before treatment, peripheral blood mononuclear cells HO-1 activity significantly decreased after treatment in the two groups, but the the amplitude of the observation group was more obvious(P<0.05). 3) Compared with before treatment, peripheral blood mononuclear cells CO activity significantly decreased after treatment in the two groups, but the amplitude of the observation group was more obvious(P<0.05).Conclusion:Buyang Huanwu decoction can obviously increase limb function recovery of the blood stasis vessel obstruction type of CI during convalescence, and the mechanism may be related to its reduction of the protein expression of HO-1 as well as the synthesis and release of CO.

Cerebral infarction; Blood stasis obstructing vessel; Convalescence; Buyang huanwu decoction; Mechanism

四川省衛(wèi)生廳科研課題立項(xiàng)項(xiàng)目(編號：120012)

劉玉鵬(1974.03—)，男，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，臨床專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科，職務(wù)：神經(jīng)內(nèi)科主任，Tel：(0812)3353390，E-mail:liuyupeng1974@163.com

R242；R742

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.039