于夢(mèng)蕓　哈　略　黃　暢　黃薰瑩　趙百孝

(北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

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艾灸對(duì)ApoE-/-動(dòng)脈粥樣硬化小鼠肝臟病理及脂質(zhì)代謝的作用研究

于夢(mèng)蕓哈略黃暢黃薰瑩趙百孝

(北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

目的：觀察艾灸對(duì)載脂蛋白基因敲除(ApoE-/-)動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)小鼠肝臟病理及血脂相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：48只8周齡ApoE-/-小鼠隨機(jī)分為3組：模型對(duì)照組(n=16)、艾灸組(n=16)、西藥組(n=16)，16只同齡C57BL/6小鼠作為正常對(duì)照，固定器固定正常組、模型組小鼠及艾灸組，并對(duì)艾灸組小鼠關(guān)元穴(RN4)進(jìn)行艾灸，西藥組采用辛伐他汀懸液灌胃(2.8 mg/kg)，各組小鼠每天干預(yù)20 min，連續(xù)干預(yù)12周，每周干預(yù)6 d，于12周末檢測小鼠血清的總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量，以油紅“O”染色法觀察各組小鼠肝臟病理形態(tài)變化。結(jié)果：各組小鼠血清TC含量呈正常組<西藥組<艾灸組<模型組的趨勢(shì)，艾灸組及西藥組血清TG含量較模型組顯著降低(P<0.05)，西藥組、艾灸組小鼠血清LDL含量顯著低于模型組(P<0.01；P<0.05)，各組小鼠血清HDL含量呈正常組>西藥組、艾灸組>模型組的趨勢(shì)，西藥組和艾灸組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。油紅染色可見艾灸組和西藥組較模型組肝細(xì)胞腫脹程度明顯減輕，少量炎細(xì)胞浸潤及少量紅染脂肪滴。結(jié)論：艾灸可以降低ApoE-/-小鼠血清TC、TG、LDL含量，升高HDL含量，并對(duì)AS過程中的肝臟病理有顯著的良性調(diào)節(jié)作用，可以通過調(diào)節(jié)脂代謝的途徑，改善AS。

艾灸；動(dòng)脈粥樣硬化；脂質(zhì)代謝

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是眾多心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。其病變的發(fā)生發(fā)展是許多因素綜合作用的結(jié)果，涉及到多種發(fā)病機(jī)制，是一個(gè)復(fù)雜多變的病理過程。AS的本質(zhì)是一類在大、中型動(dòng)脈部位發(fā)生的，大量脂質(zhì)和膽固醇聚集并生成纖維斑塊的慢性炎性反應(yīng)性疾病[1]。長期以來的研究認(rèn)為，脂質(zhì)代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素。大量關(guān)于脂代謝影響動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制研究顯示，脂質(zhì)代謝異常，主要表現(xiàn)為血漿膽固醇過高，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化損傷的重要危險(xiǎn)因素。導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白主要包括乳糜微粒(CM)，極低密度脂蛋白(VLDL)，殘粒脂蛋白和低密度脂蛋白(LDL)，在動(dòng)脈內(nèi)膜局部損傷后，血漿脂質(zhì)進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，這些脂蛋白可以在血管壁內(nèi)聚集，在內(nèi)膜下間隙沉積并且導(dǎo)致脂質(zhì)的沉積和早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的產(chǎn)生[2]。此外，過多的LDL被氧化修飾，形成ox-LDL可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，巨噬細(xì)胞泡沫化和早期的動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)條紋的產(chǎn)生。脂質(zhì)代謝異常還包括血漿HDL水平下降，引起膽固醇逆運(yùn)轉(zhuǎn)能力減退[3]。所以，降脂療法成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的主要戰(zhàn)略，尤其是對(duì)LDL的良性調(diào)節(jié)，更是能起到早期防止AS的作用。目前臨床上采用的最常見常見的降脂藥物是他汀類藥物，它是一種一類羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HM-CoA)抑制劑，能夠抑制HM-CoA的還原，阻斷膽固醇酯的合成及其他一些機(jī)制，最終實(shí)現(xiàn)降低血脂防治AS的作用[4-6]。然而長期的藥物控制，不僅使患者身體產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，也給患者的生活帶來極大的不便，因此，尋求補(bǔ)充替代療法通過降血脂、調(diào)節(jié)膽固醇的途徑來防治AS就勢(shì)在必行；艾灸是中華傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，一直以其經(jīng)濟(jì)、安全、便捷等特點(diǎn)服務(wù)于醫(yī)療行業(yè)。大量的研究已經(jīng)證實(shí)，艾灸可以通過調(diào)節(jié)血脂而發(fā)揮對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[7-10]。本實(shí)驗(yàn)以ApoE-/-小鼠作為AS動(dòng)物模型，以溫和灸作為干預(yù)手段，觀察艾灸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化小鼠肝臟病理變化及血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的作用，探討艾灸通過調(diào)節(jié)脂代謝以起到防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

1　實(shí)驗(yàn)材料

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物本實(shí)驗(yàn)選用8周齡載脂蛋白E基因敲除小鼠(ApoE-/-小鼠)作為動(dòng)脈粥樣硬化模型，同齡相同遺傳背景非轉(zhuǎn)基因小鼠C57BL/6作為空白對(duì)照。小鼠均購自于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部。ApoE-/-小鼠采用高脂飼料(購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，含15%豬油、2%膽固醇、0.05%膽酸)，C57BL/6常規(guī)飼料喂養(yǎng)。所有小鼠均可自由進(jìn)食飲水；飼養(yǎng)環(huán)境溫度為(22±2)℃,濕度為50%～60%左右。采用人工控制室內(nèi)照明,保持12 h光照(8：00—20：00)和黑暗(20:00—次日8:00)交替循環(huán)。

1.2主要試劑和儀器1)細(xì)艾條：規(guī)格φ0.5 cm×20 cm,購自河南南陽漢醫(yī)艾絨有限公司；2)小鼠固定器：規(guī)格150 mm×65 mm×50 mm，可固定小鼠頭、尾、四肢部位，底板處設(shè)有小孔，可暴露腹部，購自上海華巖儀器設(shè)備有限公司；3)羅氏MODULARP800全自動(dòng)生化分析儀；4)辛伐他?。嘿徸詮V東杭州默沙東制藥有限公司；5)小鼠灌胃針：規(guī)格：12號(hào)總長40 mm彎針，購自北京百諾威生物科技有限公司；6)低溫離心機(jī)，德國ZK380型；7)超低溫冰箱，日本三洋公司產(chǎn)；8)總膽固醇(TC)試劑盒，三酰甘油(TG)試劑盒，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)試劑盒，高密度脂蛋白(HDL-C)試劑盒，購自北京北化康泰臨床試劑有限公司；9)LEICA CM1850冰凍切片機(jī)；10)Leica冰凍組織包埋劑；11)Leica HI1220烤片機(jī)；12)Leica ST5020全自動(dòng)組織脫水機(jī)；13)顯微鏡：Nikon E200光學(xué)顯微鏡；14)拍照系統(tǒng)：佳能450D相機(jī)。

2　實(shí)驗(yàn)方法

2.1動(dòng)物分組及處理48只8周齡ApoE-/-小鼠隨機(jī)分為3組：模型對(duì)照組，艾灸組，西藥組，每組16只。16只同齡相同遺傳背景C57BL/6作為空白對(duì)照。適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)干預(yù)。干預(yù)方法如下：

正常組：將小鼠放入固定器，固定小鼠頭、尾、四肢部位。

模型組：將小鼠放入固定器固定，固定小鼠頭、尾、四肢部位。

西藥組：將小鼠抓取，采用辛伐他汀懸液灌胃2.8 mg/kg(1次/d)。

艾灸組：將小鼠放入固定器固定，固定器底板處設(shè)有小孔，暴露腹部關(guān)元穴，將小鼠放入固定器后架起，點(diǎn)燃艾條放置小鼠腹部下方，使灸火透過固定器底部小孔傳至小鼠腹部關(guān)元穴。

所有干預(yù)20 min/次，1次/d，6 d/周，共12周，在干預(yù)12周末犧牲小鼠，取血。

2.2取材及檢測末次干預(yù)后，禁食不禁水12 h。小鼠麻醉后，采用眼球摘除法，從眼眶靜脈叢采集血液標(biāo)本約1.5～2 mL，置于離心管中，靜置1 h后，離心15 min(4 ℃ 1 500 r/min)。離心后將血清保存于-20 ℃冰箱中備用。然后剖開腹部，取出肝臟，沖洗后放入入4%多聚甲醛中固定24 h，做油紅“O”染色。

采用羅氏MODULAR P800全自動(dòng)生化分析儀檢測TC、TG和LDL-C及HDL-C含量。

3　結(jié)果

3.1各組小鼠血清TC、TG、LDL、HDL含量見表1、表2。

表1　各組小鼠TC、TG、含量比較

注：與模型組相比*P<0.05;**P<0.01。

圖1　各組小鼠TC、TG、含量比較

注：與模型組相比*P<0.05;**P<0.01。

各組小鼠血清TC含量呈正常組<西藥組<艾灸組<模型組的趨勢(shì)，但組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各組小鼠血清TC含量差異不顯著。

各組小鼠血清TG含量呈正常組<西藥組<艾灸組<模型組的趨勢(shì)。與正常組相比，模型組小鼠血清TG含量顯著高于正常組(P<0.05)；與模型組相比，西藥組、艾灸組小鼠血清TG含量顯著低于模型組(P<0.05；P<0.05)；西藥組和艾灸組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　各組小鼠LDL、HDL含量比較

注：與模型組相比*P<0.05;**P<0.01。

圖2　各組小鼠LDL、HDL含量比較

注：與模型組相比*P<0.05;**P<0.01。

3.2各組小鼠肝臟病理形態(tài)見圖3～圖6。

圖3　1)空白組(X20)　　　圖4　2)模型組(X20)

注:肝細(xì)胞排列緊密整齊,細(xì)胞核被染為藍(lán)色,未見紅染脂滴,無染色陽性細(xì)胞。 注:肝索肝竇排列紊亂,肝細(xì)胞腫脹變性明顯,肝竇受壓變窄,炎細(xì)胞浸潤,可見明顯的紅染脂滴。

圖5　3)西藥組(X20)　　　圖6　4)艾灸組(X20)

注:肝細(xì)胞索排列有序,肝細(xì)胞腫脹程度明顯減輕,匯管區(qū)血管充血,少量炎細(xì)胞浸潤,少量紅染脂肪滴。 注:肝細(xì)胞索排列有序,肝細(xì)胞腫脹程度明顯減輕,匯管區(qū)血管充血,少量炎細(xì)胞浸潤,少量紅染脂肪滴。

各組小鼠血清LDL含量呈正常組<西藥組<艾灸組<模型組的趨勢(shì)。與正常組相比，模型組小鼠血清LDL含量顯著高于正常組(P<0.01)；與模型組相比，西藥組、艾灸組小鼠血清LDL含量顯著低于模型組(P<0.01；P<0.05)；西藥組和艾灸組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

各組小鼠血清HDL含量呈正常組>西藥組、艾灸組>模型組的趨勢(shì)。與正常組相比，模型組小鼠血清HDL含量顯著低于正常組(P<0.05)；與模型組相比，艾灸組、西藥組小鼠血清HDL含量與模型組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4　討論

長期以來，眾多研究者多AS的形成機(jī)制展開了深入的研究，而脂質(zhì)代謝紊亂被認(rèn)為是AS形成過程中的重要誘因和病理基礎(chǔ)。通常表現(xiàn)為TC、TG、LDL、VLDL水平的升高、HDL水平下降，以及其他相關(guān)脂蛋白水平異常(如ox-LDL，ApoA-I)。血漿過量的脂質(zhì)，可在動(dòng)脈內(nèi)膜局部損傷后進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，在血管壁內(nèi)聚集，在內(nèi)膜下間隙沉積并且導(dǎo)致脂質(zhì)的沉積和早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的產(chǎn)生[11]。

膽固醇進(jìn)入人體后，與載脂蛋白相結(jié)合而存在于血漿中。而大部分存在于LDL。當(dāng)血漿中LDL含量升高，可以破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的靜息狀態(tài)，造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而表達(dá)黏附因子，吸附單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮聚集，從而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。完成轉(zhuǎn)化后的巨噬細(xì)胞可以對(duì)LDL通過攝取、內(nèi)降解的形式，適當(dāng)調(diào)節(jié)血漿膽固醇水平。正常情況下巨噬細(xì)胞通過細(xì)胞表面LDL-R攝取LDL，LDL受體在脂蛋白的攝取中發(fā)揮重要作用[12]，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平過高時(shí)，細(xì)胞表面的LDL-R表達(dá)下降，以減輕對(duì)LDL的攝取，此過程為負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，以維持細(xì)胞內(nèi)的膽固醇平衡[13]。同時(shí)LDL很容易被體內(nèi)活性氧等細(xì)胞因子通過氧化修飾、蛋白水解等形式，形成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，ox-LDL可以與巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體特異性結(jié)合，進(jìn)入巨噬細(xì)胞[14]。在這個(gè)過程當(dāng)中，ox-LDL快速的、無限制的進(jìn)入巨噬細(xì)胞，超過巨噬細(xì)胞自身降解能力，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞不斷堆積，逐漸形成脂肪條紋，這就是AS的早期形成過程。有研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的脂質(zhì)中，80%來源于泡沫細(xì)胞。

HDL是一種球形脂蛋白，由脂質(zhì)和脂蛋白組成。HDL負(fù)責(zé)接受細(xì)胞流出的膽固醇，并將膽固醇運(yùn)轉(zhuǎn)至肝臟，通過膽酸的形式排出。這個(gè)過程，被稱作是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)。HDL、ApoA-I等通過負(fù)責(zé)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，具有抵抗何減輕動(dòng)脈粥樣硬化的作用[15]。而動(dòng)脈粥樣硬化中，常表現(xiàn)血漿HDL、ApoA-I水平下降，出現(xiàn)膽固醇的清除障礙。血清中HDL的水平降低，會(huì)破壞內(nèi)環(huán)境中的抗炎和抗氧化功效。HDL可以誘導(dǎo)膽固醇結(jié)晶的持續(xù)凋亡和降解，而LDL和VLDL都不具備這樣的作用。這都說明HDL除了參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)以后，還可以直接降解膽固醇結(jié)晶[16-19]。

因此，在本研究中檢測了ApoE-/-小鼠血清TC、TG、LDL、HDL的含量，并觀察了小鼠肝臟病理的變化，以評(píng)估艾灸及艾煙干預(yù)的降血脂效果。

本次實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)ApoE-/-小鼠血清TG、LDL、HDL三項(xiàng)指標(biāo)與正常C57BL/6小鼠差異明顯，ApoE-/-小鼠TG、LDL含量較正常小鼠升高，而HDL含量較正常小鼠下降，這與文獻(xiàn)報(bào)道ApoE-/-小鼠可出現(xiàn)自發(fā)性脂代謝紊亂相一致，并說明脂質(zhì)代謝紊亂是ApoE-/-小鼠發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

而在艾灸對(duì)TC這項(xiàng)指標(biāo)作用的觀察中，各組小鼠之間血清含量無明顯差異，雖然從數(shù)值觀察上可以看出，模型ApoE-/-小鼠血清TC含量較正常組略有升高，但是不足以形成統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一現(xiàn)象說明本次實(shí)驗(yàn)中ApoE-/-小鼠并未出現(xiàn)明顯的TC改變，這可能是由于本次實(shí)驗(yàn)小鼠的病變并不十分嚴(yán)重，未達(dá)到顯著水平，可能是造模時(shí)間還不夠長，也有可能是實(shí)驗(yàn)采用的模型小鼠自身特點(diǎn)，不易在和TC指標(biāo)上發(fā)生改變。

在對(duì)TG、LDL兩項(xiàng)指標(biāo)的觀察發(fā)現(xiàn)，ApoE-/-小鼠在艾灸和西藥干預(yù)后，可以出現(xiàn)顯著變化，艾灸及西藥干預(yù)3個(gè)月，可以顯著降低ApoE-/-小鼠血清TG、LDL含量。對(duì)HDL這項(xiàng)指標(biāo)的觀察發(fā)現(xiàn)，艾灸和西藥干預(yù)未能引起ApoE-/-小鼠血清HDL含量的明顯改變，盡管從數(shù)字上觀察，艾灸和西藥干預(yù)HDL含量升高，但不足以形成統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化是一種本虛標(biāo)實(shí)之證，與古籍記載中的“脈痹”病理特點(diǎn)較為一致。“本虛”為機(jī)體功能減弱，氣虛、陽虛；“標(biāo)實(shí)”為“痰、濁、瘀”等病理產(chǎn)物堆積。艾灸具有溫陽補(bǔ)氣、行氣活血的功效。選取關(guān)元穴施灸，可以達(dá)到補(bǔ)虛扶陽，溫通血脈的作用，增強(qiáng)機(jī)體的氣化功能，一方面使代謝恢復(fù)正常，減少病理產(chǎn)物的產(chǎn)生；另一方面，通過其行氣活血的功效，促進(jìn)“痰、濁、瘀”等病邪的排出。

本研究表明，艾灸可以降低ApoE-/-小鼠血清TC、TG、LDL含量，升高HDL含量，并對(duì)AS過程中的肝臟病理有顯著的良性調(diào)節(jié)作用，可以通過調(diào)節(jié)脂代謝的途徑，改善ApoE-/-小鼠的AS進(jìn)程。溫和灸還可以作為AS潛在患者及患者預(yù)防和治療的常用手段，可避免長期藥物治療帶來的肝毒性、肌肉損害和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[20]，操作簡便，值得推廣。

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(2016-06-28收稿責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Effects of Moxibustion on Liver Pathology and Lipid Metabolism in Apolipoprotein E-deficient Mice

Yu Mengyun, Ha Lue, Huang Chang,Huang Xunying,Zhao Baixiao

(BeijingUniversityofChineseMedicine,Bejing100029,China)

Objective:To observe the intervention effects of moxibustion on liver pathology and lipid metabolism in ApoE-/-mice with atherosclerosis. Methods: Forty-eight ApoE-/-mice (8 weeks old) were randomly divided into model group (n=16), moxibustion group (n=16), and medicine group (n=16). Sixteen same age C57BL/6 mice were used as blank controls. Mice in the blank control and model control group were fixed without any treatment. Mice of the moxibustion groups received both fixation and moxibustion on Guanyuan (RN4). Medicine group received simvastatin suspension (2.8 mg/kg) by intragastric administration. All the manipulations were given 20 min each day, 6 days each week, 12 weeks totally. Contents of total cholesterol (TC), triglyceride (TG) and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and high-density lipoprotein cholesterol (HLD-C) were determined by colorimetric method. Liver pathological changes of mice in each group were observed by oil red “O” staining method. Results: TC content of mice in each group was normal groupmedicine group, moxibustion group>model group. There was no significant differences between medicine group and moxibustion group. There was a remarkable decreasing of swelling degree of liver cells and less infiltration of inflammatory cells and fewer red-stained fat droplets in the moxibustion group and medicine group compared with the model group. Conclusion: Moxibustion can decrease the content of serum TC, TG, LDL and increase the content of HDL in ApoE-/-mice, and significantly regulate the liver pathology in the process of AS, which may be one of the mechanisms for relieving the damage of vascular intima and atherosclerosis by regulating lipid metabolism.

Moxibustion; Atherosclerosis; Lipid metabolism

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81373730)；國家青年自然基金項(xiàng)目(編號(hào)：81403449)；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81574068)；國家國際科技合作專項(xiàng)項(xiàng)目(編號(hào)：2011DFA31370)

于夢(mèng)蕓，碩士研究生，研究方向：艾灸的作用機(jī)理研究，電話：(010)64286737，E-mail:1185706947@qq.com

趙百孝(1963.03—)，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院院長，研究方向：艾灸作用與原理，Tel：(010)64286737，E-mail:baixiao100@vip.sina.com

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10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.007