郁新迪 張育 李國青 李慧 賈捷婷 孟德芳 魏華

江蘇省蘇北人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科

骨質(zhì)疏松(Osteoporosis,OP)是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病，按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。絕經(jīng)后女性具有雌激素減少、年齡大活動(dòng)減少、飲食營養(yǎng)失衡等多種特殊的發(fā)生原發(fā)性骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松病因中占重要地位[1]。對(duì)于絕經(jīng)后女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者來說，面臨著原發(fā)性O(shè)P和RA繼發(fā)性O(shè)P的雙重風(fēng)險(xiǎn)，其骨質(zhì)疏松的發(fā)生率遠(yuǎn)大于普通人群[2]，病程、炎癥指標(biāo)、體力活動(dòng)減少、糖皮質(zhì)激素的使用、營養(yǎng)水平及心理因素與骨質(zhì)疏松的發(fā)生關(guān)系密切[3]。

本研究擬通過分析絕經(jīng)后女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨密度(Bone mineral density，BMD)，與臨床資料的相關(guān)性，探討能夠預(yù)測絕經(jīng)后女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)疏松的指標(biāo)，為此類患者骨質(zhì)疏松的預(yù)防、治療提供一定的臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取江蘇省蘇北人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2014年4月至2015年7月住院患者，符合1987年ACR或2010年ACR/EULAR的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，均為絕經(jīng)后女性，年齡44-83歲，平均年齡(58±9.8)歲，病程0.2-40年，平均病程8.11(6.45，11.01)年，絕經(jīng)時(shí)間年0.5-25年，平均時(shí)間7.55(3.56，14.52)年，共收集病例100例。

1.2 研究方法

1.2.1入選方法：采用回顧性分析的方法，收集臨床一般資料包括年齡、病程、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(cyclic citrullinated peptides，CCP)、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目，采用雙能量X 線骨密度儀測量腰椎1-4前后位、股骨頸以及全身總骨礦含量(BMD)，以g/cm2表示。所得的骨密度值與正常成人的骨量峰值比較得出T值。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：所選取病例無吸煙、飲酒史；無嚴(yán)重肝腎功能損害，無長期服用雌激素、雄激素、抗凝劑及影響骨代謝的藥物史；無Cushing 綜合征、甲狀腺及甲狀旁腺疾病史，無卵巢切除及長期臥床史。未接受鈣劑，維生素D 類似物(阿法骨化醇、骨化三醇) 及雙磷酸鹽類藥物的治療。

1.2.3診斷標(biāo)準(zhǔn):骨質(zhì)疏松癥判斷標(biāo)準(zhǔn): 參照中國人骨質(zhì)疏松癥推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于絕經(jīng)后婦女要求使用T 值，以T 值≤-2.5定義為骨質(zhì)疏松，以-2.5

疾病活動(dòng)度及健康評(píng)估: 28 個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(Disease Activity Score in 28 joints,DAS28)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Epidata3.1建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)采用雙份錄入，核對(duì)后進(jìn)行數(shù)據(jù)鎖定。使用SPSS18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行分析。多項(xiàng)分類資料回歸分析采用二元逐步回歸分析。應(yīng)用受試者工作曲線(ROC曲線)確定DAS28、年齡骨質(zhì)疏松的診斷界點(diǎn)，并對(duì)比其曲線下面積的差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床狀況分析

本研究100例絕經(jīng)后女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)疏松比例為33%，骨量減少比例47%，骨量正常比例20%。將患者分為非骨質(zhì)疏松組(T值>-2.5)和骨質(zhì)疏松組(T值≤-2.5)。骨質(zhì)疏松組的年齡、絕經(jīng)時(shí)間、絕經(jīng)年齡、病程、血沉、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)目、DAS28均高于非骨質(zhì)疏松組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。余C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、CCP、關(guān)節(jié)腫脹兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。

指標(biāo)非骨質(zhì)疏松Osteoporotic group骨質(zhì)疏松non-osteoporotic groupPN67(67%)33(33%)年齡(年)55.43±8.9764.71±9.440.001絕經(jīng)時(shí)間(年)3(1.73,6.92)13(5.34,20.12)0.001絕經(jīng)年齡(年)52.79±3.1250.21±2.580.005病程(年)7.31(5.72,9.84)9.65(7.12,12.60)0.001ESR(mm/h)44.95±24.5063.71±20.040.001CRP(mg/L)17.63(12.53,23.32)25.18(15.94,36.07)0.196RF(IU/ml)129.56(101.23,157.09)108.54(71.18,153.13)0.694CCP(U/ml)272.62(228.41,319.97)273.33(205.54,338.53)0.896關(guān)節(jié)疼痛7.41±5.369.54±6.170.048關(guān)節(jié)腫脹3.13(2.22,4.19)5.11(3.29,7.04)0.079DAS285.09±1.185.88±0.900.002

2.2 骨密度狀況分析

非骨質(zhì)疏松組的全身總BMD、全身總T值、股骨頸T值、腰椎T值均顯著高于骨質(zhì)疏松組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組內(nèi)比較，非骨質(zhì)疏松組的腰椎骨T值高于股骨頸T值，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；骨質(zhì)疏松組的腰椎骨T值有高于股骨頸T值的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少有關(guān)(見表2)。

2.3 絕經(jīng)后女性RA患者骨密度的二元Logistic逐步回歸分析

將骨質(zhì)疏松作為因變量(0代表非骨質(zhì)疏松，1代表骨質(zhì)疏松)，將表1中的年齡、病程、血沉、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)目、DAS28作為協(xié)變量，采用Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡(OR值1.068，95% CI:1.011-1.129，P=0.019)和 DAS28(OR值1.707，95% CI:1.017-2.866，P=0.043)是絕經(jīng)后女性RA 患者骨密度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

組別總BMD總T值股骨頸T值腰椎T值非骨質(zhì)疏松0.87±0.13-0.81(-0.56,-1.05)-0.79(-0.50,-1.06)-0.71(-0.39,-0.99)骨質(zhì)疏松 0.65±0.11-2.52±0.78-2.52±0.77-2.50±0.73P0.0010.0010.0010.001

2.4 年齡、DAS28診斷絕經(jīng)后女性RA患者骨密度的ROC曲線

以雙能量X 線骨密度儀測量的骨密度T值為診斷骨質(zhì)疏松的“金標(biāo)準(zhǔn)”，繪制ROC曲線，計(jì)算DAS28、年齡診斷骨質(zhì)疏松的切點(diǎn)。在DAS28評(píng)分為5.3分，年齡在59.5歲的絕經(jīng)后女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者開始有骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，建議此類患者行骨密度檢查(見表3、圖1)。

表3 DAS28、年齡診斷骨質(zhì)疏松的切點(diǎn)Table 3 The cut-points of DAS28 and age for the diagnosis of osteoporosis

圖1 DAS28、年齡診斷骨質(zhì)疏松的切點(diǎn)

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，40-50歲女性是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的高發(fā)人群[4]。RA患者經(jīng)常會(huì)伴有慢性滑膜炎，使受累骨關(guān)節(jié)發(fā)生骨侵或破壞，同時(shí)也會(huì)造成全身性骨量丟失，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[5]。當(dāng)RA 病變侵及軟骨下骨及骨組織時(shí)會(huì)造成骨量減少，可并發(fā)骨質(zhì)疏松[6]。目前，臨床上對(duì)RA 合并OP 的防治重視不足。本研究對(duì)象為從未進(jìn)行過抗骨松治療的絕經(jīng)后女性RA患者，平均年齡為58歲，RA患者的骨密度在腰椎和股骨區(qū)明顯降低,其中骨質(zhì)疏松比例為33%，骨量減少比例47%，骨量正常比例僅為20%，可見在從未進(jìn)行過抗骨松治療的絕經(jīng)后女性RA患者中，有80%的患者需要進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療，而臨床中被忽視。這與既往多項(xiàng)研究結(jié)果相似[7-9]，RA 患者中骨密度降低和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率較健康人顯著增高，嚴(yán)重者可發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折。

骨密度(BMD)是目前衡量骨質(zhì)疏松的一個(gè)客觀的量化指標(biāo)，通過雙能X 線吸收骨密度儀(DEXA)進(jìn)行骨密度測定，是測量骨密度的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于DEXA并未在中小醫(yī)院普及，且檢查費(fèi)用較高，導(dǎo)致在臨床工作中較難被推廣，且研究報(bào)道顯示RA患者中只有不到40%接受了骨密度檢查[10]。因此，采用簡單易行且準(zhǔn)確性高的骨質(zhì)疏松診斷方法是RA 合并OP防治工作中的重要需求。

本研究中經(jīng)Logistic 回歸分析顯示，年齡、風(fēng)濕活動(dòng)度是絕經(jīng)后女性RA患者骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。骨質(zhì)疏松組患者年齡均數(shù)為64.71歲，高于非骨質(zhì)疏松患者的平均年齡55.43 歲，同時(shí)骨質(zhì)疏松組患者絕經(jīng)年齡提前(50.21歲vs52.79歲)，絕經(jīng)時(shí)間更長(9.65年vs7.31年)，其絕經(jīng)年齡的提前可能與服用抗風(fēng)濕藥物、激素等因素[11]。年齡的增長是原發(fā)性O(shè)P和RA繼發(fā)性O(shè)P相同的影響因素, 加重絕經(jīng)后女性RA患者的OP程度。較多的研究[12，13]提示：RA患者的骨質(zhì)疏松與疾病的病程及活動(dòng)程度呈正相關(guān)，本研究中的骨質(zhì)疏松組的BMD與代表疾病活動(dòng)的多個(gè)指標(biāo)(包括血沉、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)目、DAS28等)均高于非骨質(zhì)疏松組。RA患者的滑膜組織有豐富的單核/巨噬細(xì)胞，在疾病活動(dòng)期間，能分化成破骨細(xì)胞而導(dǎo)致局部骨吸收增加，滑膜液中的炎癥因子如TNF-α、IL-1α、IL -1β、IL-6、IL-17 可通過調(diào)節(jié)骨保護(hù)素、細(xì)胞核因子κb 受體活化因子及細(xì)胞核因子κb 受體活化因子配體所形成的OPG/RANKL /RANK 環(huán)路信號(hào)傳導(dǎo)而影響全身的骨代謝[11，14]。本研究結(jié)果還顯示CRP、RF、CCP與腫脹數(shù)等指標(biāo)均與OP的發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然RF、CCP 水平對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有診斷價(jià)值，但不能反應(yīng)疾病的活動(dòng)程度。

絕經(jīng)后RA 患者骨密度受年齡、風(fēng)濕活動(dòng)度的影響，一方面，RA 患者絕經(jīng)年齡的提前加速骨質(zhì)流失，另一方面，RA 病情活動(dòng)未控制，持續(xù)破壞骨質(zhì)[15]。我們將年齡和DAS28作為能夠預(yù)測絕經(jīng)后女性RA患者骨質(zhì)疏松的指標(biāo)。通過ROC曲線計(jì)算出在DAS28 評(píng)分為5.3分，年齡在59.5歲的絕經(jīng)后女性RA患者開始有骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，兩者的曲線下面積均在0.7左右，顯示DAS28和年齡有較強(qiáng)的骨質(zhì)疏松預(yù)警作用。因此，對(duì)于絕經(jīng)后女性RA患者，積極治療原發(fā)病，控制病情活動(dòng)，定期監(jiān)測骨密度，有助于保護(hù)骨質(zhì)，減少骨質(zhì)疏松的發(fā)病率。