蔣志強 韓廣森 張健

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淋巴細(xì)胞總數(shù)水平對直腸癌根治術(shù)后患者的臨床意義及長期預(yù)后的影響

蔣志強 韓廣森 張健

【摘要】目的 本研究旨在探討術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)之一，淋巴細(xì)胞總數(shù)水平，對接受根治手術(shù)的直腸癌患者的臨床意義及其與預(yù)后的關(guān)系。方法 528例符合入組及排除標(biāo)準(zhǔn)的根治性直腸癌患者根據(jù)總淋巴細(xì)胞數(shù)目水平分為2組：低淋巴細(xì)胞總數(shù)組（淋巴細(xì)胞總數(shù)＜1.7×109/L）及正常淋巴細(xì)胞總數(shù)組（淋巴細(xì)胞總數(shù)≥1.7×109/L）。分析2組患者的臨床病理特點及生存預(yù)后差異。結(jié)果 低淋巴細(xì)胞總數(shù)組的患者中老年患者多見，浸潤型的比例亦顯著高于正常組患者。低淋巴細(xì)胞總數(shù)組中，進展期的浸潤深度分期、淋巴分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期、TNM分期以及Dukes分期比例明顯高于對照組。低淋巴細(xì)胞組及正常組的患者5年生存率分別為30.3％及52.8％，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。單因素及多因素回歸分析結(jié)果均提示低淋巴細(xì)胞總數(shù)水平是獨立預(yù)后不良因素之一。結(jié)論 低淋巴細(xì)胞總數(shù)水平是營養(yǎng)不良的指標(biāo)之一，其提示著較差的直腸癌臨床病理特點及總體預(yù)后。但營養(yǎng)支持對營養(yǎng)不良但需接受根治手術(shù)的直腸癌患者長期預(yù)后的影響尚有待大規(guī)模的臨床驗證。

【關(guān)鍵詞】直腸腫瘤； 外科手術(shù)； 淋巴細(xì)胞總數(shù)； 預(yù)后

營養(yǎng)不良在消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者中常見，甚至高達31.0％［1］，多由于術(shù)前長時間進食不足、胃納不佳、腫瘤消耗、腫瘤合并癥（如出血或腸梗阻）、機體代謝異常所致［2］，亦與腫瘤產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子）導(dǎo)致的肌肉蛋白分解和脂肪動用有關(guān)。目前已了解，營養(yǎng)不良狀態(tài)對腫瘤患者帶來多種負(fù)面的短期影響，如增加手術(shù)風(fēng)險，提高死亡率，增加術(shù)后并發(fā)癥［3］，生活質(zhì)量下降以及心理負(fù)擔(dān)加重。然而營養(yǎng)不良狀態(tài)與腫瘤患者，特別是直腸癌患者的長期預(yù)后，國內(nèi)文獻并不多見。淋巴細(xì)胞總數(shù)是最常用的評估營養(yǎng)不良狀態(tài)的指標(biāo)之一，本研究通過回顧性分析我科收治接受根治手術(shù)的直腸癌患者的淋巴細(xì)胞總數(shù)水平，探討淋巴細(xì)胞總數(shù)水平作為營養(yǎng)不良的血清學(xué)指標(biāo)之一，對直腸癌患者長期生存預(yù)后的影響。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2003年1月至2008年12月入住我科的直腸癌患者，患者納入指標(biāo)為：1）病理確診為原發(fā)性腸腺癌；2）擇期手術(shù)；3）腫瘤位于直腸或直乙交界處，腫瘤最低位置距肛門直徑不超過12 cm；4）接受根治手術(shù)；5）有完整的術(shù)前外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)水平的資料；6）完整的臨床病理資料及隨訪資料。本組患者排除標(biāo)準(zhǔn)包括：1）接受姑息性切除、減狀手術(shù)；2）結(jié)腸多源癌；3）復(fù)發(fā)性直腸癌患者；4）合并其他部位的惡性腫瘤；5）組織類型為鱗癌；6）隨訪期間失訪。最終共入組528例接受根治手術(shù)的直腸癌患者。

二、研究方法

本組患者采用術(shù)前1周內(nèi)采取外周靜脈采血檢測血清淋巴細(xì)胞總數(shù)，根據(jù)營養(yǎng)不良的標(biāo)準(zhǔn)，定義淋巴細(xì)胞總數(shù)低于1.7×109/L為低淋巴細(xì)胞總數(shù)組，血清白蛋白水平≥1.7×109/L為正常淋巴細(xì)胞總數(shù)組（以下簡稱正常組）。其中低淋巴細(xì)胞總數(shù)組共238例，占本研究總數(shù)的45.1％；正常組患者共有290例，占本研究總數(shù)的54.9％。

探討淋巴細(xì)胞總數(shù)水平與本組直腸癌患者的臨床病理特點（年齡、性別、腫瘤部位、手術(shù)方式、大體分型、組織分型、腫瘤浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、Dukes分期）以及生存預(yù)后的關(guān)系。本研究的腫瘤部位按照直腸腫瘤最低處至肛門的距離分為2組：距離≤5 cm為低位組，＞5 cm為高位組。將高分化腺癌及中分化腺癌歸為組織分化良好的組織類型，將低分化腺癌、未分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、粘液腺癌歸為組織分化差型腫瘤。腫瘤的浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及TNM分期參照第7版的UICC/AJCC直腸癌指南。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0（SPSS 19.0，Chicago，IL，USA）軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，定性資料采用數(shù)值（百分比）的形式表示。定性資料的組間比較采用卡方檢驗或Fisher′s精確檢驗；采用Life table法了解生存率，采用Kaplan-Meier法制作生存曲線，采用Log-rank檢驗比較組間的生存差異，采用單因素及多因素Cox回歸分析的方法了解影響本組患者總體預(yù)后的影響因素。定義P＜0.05為研究分析具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

結(jié) 果

一、淋巴細(xì)胞總數(shù)與臨床病理特點的關(guān)系

本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低淋巴細(xì)胞組的直腸癌患者老年人的比例明顯大于正常組的患者，分別為58.4％及49.3％，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。然而淋巴細(xì)胞總數(shù)水平與性別、腫瘤部位以及直腸的術(shù)式方面并無明顯的相關(guān)性（P＞0.05），具體資料詳見表1。低淋巴細(xì)胞組與正常組在大體分型的分布上具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），其中低淋巴細(xì)胞組的浸潤型比例高達69.7％，明顯高于正常組的58.6％。此外，組織分化較差的組織學(xué)類型較常見于低淋巴細(xì)胞組，分別為68.9％及31.0％，差異具有顯著的統(tǒng)計意義（P＜0.05）。淋巴細(xì)胞的總數(shù)水平與T分期、N分期、M分期的分布均有顯著的相關(guān)性（P＜0.05），低淋巴細(xì)胞總數(shù)的患者多處于進展期，其中低淋巴細(xì)胞組及正常組患者中TNM分期III期+ IV期的患者比例分別為48.3％及31.0％，Dukes分期C期和D期患者的比例分別為62.6％及45.1％，分布亦具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。各種資料詳見表1。

二、淋巴細(xì)胞總數(shù)與生存預(yù)后的關(guān)系

（一）淋巴細(xì)胞總數(shù)與總體生存的關(guān)系

通過Kaplan-Meier法，研究發(fā)現(xiàn)低淋巴細(xì)胞總數(shù)水平的總體生存率明顯低于淋巴細(xì)胞正常組，詳見圖1。通過Life-Table法檢測兩組患者的生存概況，其中低淋巴細(xì)胞組的3年和5年生存率分別為47.6％及30.3％，中位生存期為37.8月；淋巴細(xì)胞正常組的患者3年和5年生存率分別為69.7％ 及52.8％，中位生存期為61.3月。

表1 淋巴細(xì)胞總數(shù)與臨床病理資料在根治性直腸癌患者中的比較表［例（％）］

圖1 淋巴細(xì)胞總數(shù)水平與總體預(yù)后的生存曲線圖

（二）淋巴細(xì)胞總數(shù)與直腸癌預(yù)后因素

通過Cox單因素回歸分析，將年齡、性別、腫瘤部位、直腸術(shù)式、大體分型、組織分型、T分期、N分期、M分期、TNM分期、Dukes分期和淋巴細(xì)胞總數(shù)納入本組接受根治手術(shù)的直腸癌患者，其中只有組織分型、T分期、N分期、M分期、TNM分期、Dukes分期和淋巴細(xì)胞總數(shù)是影響本組患者預(yù)后的因素，而年齡、性別、腫瘤部位、直腸術(shù)式和大體分型對本組患者的預(yù)后并無影響，具體資料詳見表2。將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入Cox多因素回歸分析，輸出結(jié)果如表3所示，只有N分期、Dukes分期和淋巴細(xì)胞總數(shù)才是影響本組患者的獨立預(yù)后因素，其中淋巴細(xì)胞總數(shù)的危險比為1.500，95％的可信區(qū)間為1.229～1.830。

討 論

目前國內(nèi)外對患者的營養(yǎng)狀態(tài)評估并無統(tǒng)一有效的金標(biāo)準(zhǔn)。目前主流的營養(yǎng)狀態(tài)評估方法有三種：人體測量（身高、體重、體重指數(shù)、上臂圍、三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍等）、免疫指標(biāo)（白蛋白、淋巴細(xì)胞總數(shù)等）以及營養(yǎng)不良篩查評估工具［主觀綜合評定法（subjective global assessment，SGA）、微型營養(yǎng)評價法（mini nutritional assessment，MNA）、患者總體主觀評分法（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）］。淋巴細(xì)胞總數(shù)是目前國內(nèi)較常用的營養(yǎng)狀態(tài)評估指標(biāo)之一。目前將淋巴細(xì)胞總數(shù)≥1.7×109/L定義為無營養(yǎng)不良風(fēng)險，輕度營養(yǎng)不良的患者淋巴細(xì)胞總數(shù)波動于1.2～1.7×109/L之間，中度營養(yǎng)不良的淋巴細(xì)胞總數(shù)波動于0.8～1.2×109/L之間，重度營養(yǎng)不良的患者淋巴細(xì)胞總數(shù)＜0.8×109/L。淋巴細(xì)胞總數(shù)作為血常規(guī)的檢驗項目之一，具有較高的普及性和可比較性，從而被廣大的營養(yǎng)學(xué)家所推崇。

表2 本組根治性直腸癌患者單因素預(yù)后分析表

表3 本組根治性直腸癌患者多因素預(yù)后分析表

結(jié)直腸癌營養(yǎng)不良患者的比例非常高，有美國學(xué)者［4］通過主觀綜合評定法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)234例結(jié)直腸癌患者中-重度營養(yǎng)不良的患者比例高達52％。Thoresen等［5］在2013年《Clin Nutr》雜志發(fā)表的一篇論著研究顯示22％～55％的結(jié)直腸癌患者存在惡液質(zhì)的情況，其中34％為營養(yǎng)不良，42％存在營養(yǎng)風(fēng)險，高達39％的患者存在肌肉減少癥的情況。因此結(jié)直腸癌患者多伴隨著營養(yǎng)不良的狀態(tài)。

目前對直腸癌營養(yǎng)不良對患者帶來的風(fēng)險，關(guān)注點多集中于術(shù)后并發(fā)癥的領(lǐng)域［6］。國內(nèi)有學(xué)者的研究顯示［7］，營養(yǎng)不良的結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥高達38.5％，顯著高于對照組的12.2％；有國外研究［8］甚至報道營養(yǎng)不良的結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達62％，與營養(yǎng)風(fēng)險低的研究對照組相比（39.8％）具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的王天寶教授［9］的研究結(jié)果亦顯示營養(yǎng)良好的患者總體并發(fā)癥的發(fā)生率亦相對較低，分別為9.1％及22.5％。同時結(jié)直腸癌患者營養(yǎng)不良亦與住院時間密切相關(guān)。鐘靜等［10］回顧性分析四川大學(xué)華西醫(yī)院的270例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在營養(yǎng)風(fēng)險的患者平均住院時間明顯長于無營養(yǎng)風(fēng)險組的患者，分別為19.03天和14.08天，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。因此，目前國內(nèi)外的學(xué)者均認(rèn)可結(jié)直腸癌營養(yǎng)不良狀態(tài)可增加術(shù)后并發(fā)癥，延長平均住院時間，增加住院費用。

術(shù)前營養(yǎng)不良狀態(tài)對結(jié)直腸癌患者長期生存預(yù)后的影響目前的研究并不多見。由于結(jié)直腸癌患者的營養(yǎng)不良狀態(tài)可導(dǎo)致機體免疫功能下降，對化療及放療的敏感性及耐受性下降，腫瘤消耗致使機體高分解代謝，理論上明顯降低結(jié)直腸癌患者的總體生存。本研究的結(jié)果亦支持該理論，淋巴細(xì)胞總數(shù)降低的營養(yǎng)不良組患者術(shù)后總體生存率明顯低于淋巴細(xì)胞總數(shù)正常組的患者，提示營養(yǎng)不良的患者具有較差的生存預(yù)后。

因此，本研究從長期生存的角度出發(fā)分析根治性直腸癌患者的營養(yǎng)狀態(tài)情況，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良與較差的腫瘤生物學(xué)行為和進展期腫瘤密切相關(guān)，同時提示著較差的生存預(yù)后。因此關(guān)注直腸癌患者的營養(yǎng)狀況，大規(guī)模的開展隨機前瞻性分析探討營養(yǎng)支持對直腸癌患者的生存預(yù)后情況，尤為必要。

參 考 文 獻

［ 1 ］ Gur AS， Atahan K， Aladag I， et al. The efficacy of Nutrition Risk Screening-2002 （NRS-2002） to decide on the nutritional support in general surgery patients ［J］. Bratisl Lek Listy， 2009， 110（5）： 290-292.

［ 2 ］ 曹偉新. 惡性腫瘤患者的營養(yǎng)不良風(fēng)險和干預(yù)［J］. 上海交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2007， 27（5）： 499-502.

［ 3 ］ 何裕隆. 直腸癌根治術(shù)后營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥與干預(yù)［J］. 中華普外科手術(shù)學(xué)雜志（電子版）， 2014， 8（2）： 134-137.

［ 4 ］ Gupta D， Lammersfeld C A， VashiP G， et al. Prognostic significance of Subjective Global Assessment （SGA） in advanced colorectal cancer ［J］. Eur J Clin Nutr， 2005， 59（1）： 35-40.

［ 5 ］ Thoresen L， Frykholm G， Lydersen S， et al. Nutritional status，cachexia and survival in patients with advanced colorectal carcinoma. Different assessment criteria for nutritional status provide unequal results ［J］. Clin Nutr， 2013， 32（1）： 65-72.

［ 6 ］ 孫毅， 李貞， 唐新亞， 等. 短期全腸外營養(yǎng)支持對合并營養(yǎng)不良的胃腸道腫瘤患者的作用［J］. 中國當(dāng)代醫(yī)藥， 2011， 18（17）： 15-17.

［ 7 ］ Zhou W， Xu X， Yan J， et al. Nutritional risk is still a clinical predictor of postoperative outcomes in laparoscopic abdominal surgery ［J］. Surg Endosc， 2013， 27（7）： 2569-2574.

［ 8 ］ Schwegler I， von Holzen A， Gutzwiller JP， et al. Nutritional risk is a clinical predictor of postoperative mortality and morbidity in surgery for colorectal cancer ［J］. Br J Surg， 2010， 97（1）： 92-97.

［ 9 ］ 王天寶， 石漢平、麥碧珍， 等. 結(jié)直腸癌患者營養(yǎng)不良評估及其與術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)研究［J］. 中華腫瘤防治雜志， 2012， 19（14）：1106-1108.

［ 10 ］ 鐘靜， 梁濤， 劉春， 等. 結(jié)直腸癌病人術(shù)前營養(yǎng)風(fēng)險篩查及術(shù)后清蛋白和住院時間的比較［J］. 腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)， 2012， 19（1）： 40-42.

（本文編輯：楊明）

蔣志強， 韓廣森， 張健. 淋巴細(xì)胞總數(shù)水平對直腸癌根治術(shù)后患者的臨床意義及長期預(yù)后的影響［J/CD］. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2016， 5（3）： 228-232.

Effects of serum total lymphocyte number on clinicopathological features and overall survival outcome for cases with rectal cancer who received radical resection

Jiang Zhiqiang， Han Guangsen， Zhang Jian.Department of General Surgery， Cancer Hospital of Zhengzhou University， Henan 450008， China
Corresponding author: Han Guangsen， Email: hnhanguangsen@126.com

【Abstract】Objective We aimed to evaluate the clinical significance and long-term survival outcome of total lymphocyte number， one of the preoperative nutritional status markers， for cases with rectal cancer who received radical resection. Methods 528 cases with rectal cancer who received radical surgery were divided into two groups according to the total lymphocyte number， there are low level lymphocyte number group （total lymphocyte number＜1.7×109/L） and normal level lymphocyte number group （total lymphocyte number≥1.7×109/L）. The differences of clinicopathological features and survival outcome were compared between two groups. Results There were more senile patients and larger proportion of infiltrative type in the low level lymphocyte number group. We found the cases in the low level lymphocyte number group were more likely to be associated with advanced tumor depth stage， lymph node involvement， distant metastasis， TNM classification， Dukes stage. The 5 year overall survival rates of patients in the low level lymphocyte number group and normal level lymphocyte number group was 30.3％ and 52.8％ respectively and the survival difference had statistical significance. The low level lymphocyte number was deemed as a poor independent prognosis by the univariate and multivariate regression analysis. Conclusions The low level lymphocyte number， one of the serum markers for malnutrition， were correlated with worse clinicopathological features and long-term prognosis. The effect of nutrition support for cases with rectal cancer who received radical resection still need further large-scale clinical verification.

【Key words】Rectal neoplasms； Surgical procedures， operative； Total lymphocyte number；Prognosis

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.007

作者單位：450008 鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院普外科

通訊作者：韓廣森，Email：hnhanguangsen@126.com

收稿日期：（2016-04-21）