靳剛強(qiáng)

尼可地爾治療微血管性心絞痛的療效及其對血管內(nèi)皮功能的影響

靳剛強(qiáng)

目的 探討尼可地爾治療微血管性心絞痛的療效及其對血管內(nèi)皮功能的影響。方法 收集MVA患者120例，采用抽簽法將患者分為觀察組和對照組，每組60例。對照組采用常規(guī)的心絞痛藥物治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上用尼可地爾治療，觀察2組的癥狀改善、心電圖改善情況，同時(shí)觀察2組患者治療前后血清一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET-1)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的變化情況及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組癥狀改善、心電圖改善總有效率均明顯高于對照組（P＜0.05）。2組治療前NO、ET-1、CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組NO水平明顯高于對照組，ET-1、CRP水平明顯低于對照組(P＜0.05)。觀察組、對照組各有1例出現(xiàn)輕微惡心、頭痛、食欲減退的癥狀，對癥治療后好轉(zhuǎn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論尼可地爾可有效降低MVA患者血CRP，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞是否NO，抑制ET-1的釋放，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而增加冠脈微循環(huán)灌注，改善患者的臨床癥狀和體征，且不良反應(yīng)較少，值得臨床借鑒。

尼可地爾；微血管性心絞痛；血管內(nèi)皮功能

微血管性心絞痛(MVA)又稱“心臟X綜合征”，是以勞力性心絞痛癥狀、心電圖運(yùn)動試驗(yàn)陽性，但冠脈造影正常為主要特征的一組缺血性心臟疾病。MVA預(yù)后較好，但若延誤治療仍可能會影響心功能或進(jìn)展為心肌梗死或引起腦血管病變。MVA反復(fù)發(fā)作會增加患者心理壓力，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。研究表明，MVA的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等相關(guān)[1]。針對MVA的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行治療是目前臨床研究的熱點(diǎn)。尼可地爾是一種抗心肌缺血再灌注藥物，具有類硝酸酯和鉀離子通道激動的雙重作用，能有效的減少心絞痛的發(fā)作[2]。本研究對MVA患者在常規(guī)抗心絞痛治療基礎(chǔ)上使用尼可地爾，觀察患者血管內(nèi)皮功能治療前后的變化及療效情況，探討尼克地尓在MVA中的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年6月～2014年9月在滄州市人民醫(yī)院治療的MVA患者120例。診斷符合MVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：具有典型心絞痛癥狀、心電圖呈缺血性表現(xiàn)，冠脈造影正常。排除心瓣膜病、心衰、心肌病、冠脈痙攣、惡性腫瘤、感染、免疫性疾病。采用抽簽法將患者分為觀察組和對照組，每組60例。觀察組男34例，女26例；年齡55～85歲，平均(63.7±5.1)歲；合并高血壓14例，合并糖尿病3例。對照組男37例，女23例；年齡54～84歲，平均(62.9±5.4)歲；合并高血壓16例，合并糖尿病4例。2組性別、年齡、合并疾病等基本情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 2組均進(jìn)行常規(guī)的抗心絞痛藥物治療，如抗血小板藥物、調(diào)脂藥等。觀察組則組上述治療基礎(chǔ)上使用尼可地爾片(河南天方藥業(yè)有限公司，5mg/片，批號：2012032523A)，口服5mg/次，3次/d，連續(xù)使用3個月。治療期間記錄患者體征及癥狀改善情況、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心電圖復(fù)查情況等。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)資料制定的療效標(biāo)準(zhǔn)[4]。顯效：心絞痛無發(fā)作或心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少80%以上；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%～80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少不足50%?？傆行?顯效+有效。

心電圖改善效果[5]：顯效：靜息狀態(tài)下sT-T改變恢復(fù)正?；蝻@著改善；有效：ST段降低回升幅度≥0.05mV，T波倒置變淺≥50%或T波由低平變直立；無效：ST-T改變無明顯改善。

內(nèi)皮功能指標(biāo)及炎癥指標(biāo)觀察 內(nèi)皮功能指標(biāo)為一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET-1)。炎癥指標(biāo)為超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。2組患者在治療前、治療后無胸痛狀態(tài)下采集空腹靜脈血5mL，離心獲得血清后分別測定NO、ET-1、hs-CRP。NO測定采用硝酸還原酶法測定、ET-1采用酶聯(lián)吸附(ELISA)法測定，NO、ET-1試劑盒購自上海研域化學(xué)試劑有限公司。hsCRP采用免疫比濁法測定，設(shè)備用HF240-360全自動生化分析儀(上海海力孚有限公司)，均按是結(jié)合說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS21.0版本統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，非參數(shù)資料用秩和檢驗(yàn)，ET-1、NO、hsCRP水平用“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率描述，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組癥狀改善及心電圖改善情況 觀察組癥狀改善、心電圖改善總有效率均明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1、表2。

表1 2組癥狀改善情況[n(%)]

表2 2組心電圖療效[n(%)]

2.2 2組NO、ET-1、CRP水平變化情況比較 2組治療前NO、ET-1、CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組NO水平顯著高于對照組，ET-1、CRP水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組NO、ET-1、CRP水平變化情況比較（x±s）

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組、對照組各有1例出現(xiàn)輕微惡心、頭痛、食欲減退的癥狀，對癥治療后好轉(zhuǎn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

研究表明，MVA主要發(fā)病原因是冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，主要表現(xiàn)為冠狀前小動脈收縮功能障礙引起心肌缺血，致使心肌代謝產(chǎn)物腺苷蓄積，而腺苷具有致痛作用，即便在無缺血證據(jù)情況下仍可產(chǎn)生心絞痛癥狀[6]。也有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂是引起微循環(huán)障礙的主要機(jī)制[7]。

CRP作為炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，常被用于各種炎癥的判斷。高紅等[8]研究報(bào)道，MVA患者CRP顯著升高，其升高程度與疾病活動程度呈正相關(guān)，提示炎癥反應(yīng)在MVA的發(fā)生和進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。炎癥反應(yīng)能損傷冠脈內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能紊亂，影響冠脈微循環(huán)，可見炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的原因之一。炎癥反應(yīng)后氧化應(yīng)激引起NO生物活性減低和合成減少，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能；可上調(diào)血管緊張素Ⅰ型受體數(shù)量，使冠脈微血管阻力增加，儲備功能減弱而導(dǎo)致心肌缺血[9]。

血管細(xì)胞通過釋放收縮因子和舒張因子來維持其舒縮功能，其中NO、ET-1是最重要的2種內(nèi)源性平衡因子，前者為血管舒張因子，后者為收縮因子。ET-1升高主要因?yàn)閺浡孕」跔顒用}收縮引起[10]。有研究表明，MVA與血NO水平增加，ET-1下降相關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，MVA患者血清NO含量較低，而ET-1較高，說明患者內(nèi)皮功能已處于紊亂狀態(tài)。

尼可地爾具有類硝酸酯作用，且用于臨床的K+-ATP通道開放劑，可促進(jìn)K+外流，使細(xì)胞膜超極化，生成NO，致使冠狀動脈舒張，增加冠脈血流；還可抑制血小板聚集，降低血液黏滯度，改善缺血區(qū)微循環(huán)[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)尼克地爾治療后NO水平明顯升高，ET-1水平明顯降低，說明該藥能有效改善冠狀小動脈的內(nèi)皮功能，改善微循環(huán)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)CRP水平較治療前明顯降低，說明尼可地爾還具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，而炎癥的抑制有利于內(nèi)皮功能的改善。正由于尼可地爾具有上述功能，本研究使用該藥后患者的臨床癥狀、心電圖的改善程度顯著優(yōu)于對照組，可見在常規(guī)心絞痛治療基礎(chǔ)上使用尼可地爾可有效改善MVA患者的癥狀和體征，其作用機(jī)制與該藥具有抑制炎癥反應(yīng)、改善冠脈血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)。羅友軍等[13]研究表明，尼可地爾可有效阻止血清饑餓誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；可明顯減少缺氧應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；可開放線粒體ATP敏感性K離子通道，改善內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激后的功能抑制，從而減輕內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。

本研究在治療期間觀察到，觀察組僅與1例發(fā)生惡心、食欲減退的不良反應(yīng)，與常規(guī)治療的對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明尼克地兒治療MVA具有較高的安全性。

綜上所述，尼可地爾可有效降低MVA患者血CRP，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，而抑制ET-1的生成，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而增加冠脈微循環(huán)灌注，改善患者的臨床癥狀和體征，且不良反應(yīng)較少，值得臨床借鑒。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.23.090

河北 061000 滄州市人民醫(yī)院心內(nèi)科 （靳剛強(qiáng)）