周巧玲 王睿苓

·臨床名家談·

淺談C3腎小球病

周巧玲 王睿苓

C3腎小球病 病理 診斷

近年，一種新命名的“C3腎小球病”逐漸展現(xiàn)在醫(yī)學(xué)者的視野，其病理特征是在免疫熒光染色下見明顯補(bǔ)體C3的沉積，很少或無免疫球蛋白沉積，基于這一特點(diǎn)，2010年Fakhouri等學(xué)者為其定義、冠名。隨后2012年首屆C3C3腎小球病專家共識(shí)會(huì)議上將C3腎小球病的概念作進(jìn)一步補(bǔ)充與修訂，即光鏡下表現(xiàn)可多種多樣：系膜增殖、膜增殖、毛細(xì)血管內(nèi)增生、新月體，少數(shù)光鏡下正常；免疫熒光補(bǔ)體C3沉積，不伴或伴少量免疫球蛋白沉積的一類腎小球疾病。目前分為致密物沉積病(DDD)和C3腎小球腎炎(C3GN)兩種類型。

首屆C3腎小球病專家共識(shí)會(huì)議上，回顧了英國(guó)與愛爾蘭1992年至2012年的NHS資料庫，共有80例患者符合C3腎小球病，故推算由腎穿刺證實(shí)C3腎小球病患者群發(fā)病率為1/100萬人年。目前我國(guó)乃至亞洲對(duì)C3腎小球病流行病學(xué)報(bào)道甚少，有關(guān)其流行病學(xué)資料暫處于比較匱乏階段。我國(guó)最早且最大樣本的臨床資料報(bào)道來自南京軍區(qū)南京總醫(yī)院1985年9月至2014年2月共54例C3腎小球病的確診與分析，發(fā)現(xiàn)我國(guó)DDD呈散發(fā)趨勢(shì)，28年中的平均年腎活檢檢出率0.04%，從2009年始C3腎小球病年檢出率逐年增加，2013年為0.16%。另外，1999年1月至2010年6月北京大學(xué)第一醫(yī)院共12例患者確診為C3腎小球病，占同期全部腎活檢的0.2%。

普遍認(rèn)為C3腎小球病的發(fā)生與補(bǔ)體旁路途徑的異常激活或調(diào)控相關(guān)。包括經(jīng)典途徑、甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑,補(bǔ)體旁路途徑及C3非依賴性凝血酶途徑。前3種途徑最終通過共同的末端通路C3和C5—9，在細(xì)胞膜表面形成膜攻擊復(fù)合物(MAC)，介導(dǎo)溶細(xì)胞效應(yīng)，最終導(dǎo)致組織損傷。第四種途徑由Huber-Lang等提出，他們發(fā)現(xiàn)在C3基因敲除的小鼠中，依然存在C5a依賴的急性肺損傷，并將其命名為C3非依賴性凝血酶途徑。

C3腎小球病的臨床表現(xiàn)無特異性，以反復(fù)鏡下血尿、蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，但尿蛋白排泄量差異較大，一些患者甚至可達(dá)到腎病綜合征的水平。C3腎小球病的腎臟病理表現(xiàn)如下：

(1)DDD發(fā)病率很低，約為百萬分之一。主要見于兒童及青年人，女性略多。臨床表現(xiàn)蛋白尿及血尿，有時(shí)見無菌性膿尿。腎外表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜黃斑變性，早期對(duì)視敏度及視野無影響,隨著病程延長(zhǎng),患者可出現(xiàn)視敏度下降。黃斑變性的程度與腎臟病變活動(dòng)無較大關(guān)聯(lián)。此外,DDD 偶見于獲得性表皮松弛癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、繼發(fā)性腦膜炎球菌血癥等患者。它還可伴脂質(zhì)代謝障礙及脈絡(luò)膜疣，表現(xiàn)面部、上半部分軀體皮下脂肪丟失?；颊叱３霈F(xiàn)血清補(bǔ)體C3降低,C4 正常。電鏡下腎小球基膜致密層出現(xiàn)均質(zhì)“飄帶狀”嗜鋨酸電子致密物沉積是DDD的特征性改變。

(2)C3GN常以腎病綜合征或急性腎炎綜合征起病。部分患者起病前有上呼吸道感染史及ASO增高。與DDD不同，C3腎小球腎炎在兒童中少發(fā)。主要表現(xiàn)蛋白尿、血尿、伴或不伴高血壓。大多數(shù)患者C3水平下降，C4正常。50%患者腎功能正常。C3GN的特征為免疫熒光僅見C3沉積，而免疫球蛋白和C1q陰性。電鏡下見電子致密物沉積于內(nèi)皮下和(或)系膜區(qū)、上皮側(cè)，甚至可有腎小球基膜致密物沉積。

C3腎小球病的診斷除主要依據(jù)其臨床特點(diǎn)，補(bǔ)體測(cè)定及基因檢測(cè)外，最終需腎活檢確診。Fakhouri等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)免疫熒光C3 陽性,免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM) 和C1q 陰性;(2)電鏡在內(nèi)皮下和(或)系膜區(qū)可見電子致密物沉積;(3)除外系統(tǒng)性疾病。腎活檢見免疫熒光染色下腎小球內(nèi)單純補(bǔ)體C3 沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積,電鏡下可見腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下和(或)系膜區(qū)電子致密物沉積。

C3腎小球病專家會(huì)議指出，腎小球基膜致密層強(qiáng)嗜鋨性電子致密物沉積的C3腎小球腎病即可診斷為DDD，否則診斷為C3GN。即使光鏡高度懷疑DDD，確診仍需電鏡。此外，還可通過檢測(cè)血清C3、C4、補(bǔ)體H因子、C3腎炎因子、異常蛋白等協(xié)助診斷。

目前尚無特異性方法治療C3腎小球病，主要以延緩腎臟病進(jìn)展為目的，包括：血漿置換、免疫抑制、腎移植和抗C5抗體(依庫珠單抗)及對(duì)癥支持治療(如腎素-血管緊張素抑制劑、利尿劑、降脂、營(yíng)養(yǎng)支持等)。

血漿置換清除C3NeF延緩疾病發(fā)展，保護(hù)腎功能。Licht等在2006報(bào)道2例H因子缺乏的患者，發(fā)現(xiàn)血漿置換延緩了疾病進(jìn)展。Habbig等在2009年報(bào)道2例H因子缺乏的患兒經(jīng)血漿置換治療后取得滿意的療效。但Martinez等認(rèn)為血漿置換的療效并不穩(wěn)定，C3轉(zhuǎn)化酶突變可能引起H因子的激活從而影響其療效。

KDIGO指南建議，患有家族性MPGN合并腎炎綜合征和進(jìn)行性腎功能減退的成人和兒童患者，在起病6個(gè)月內(nèi)需要口服環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯聯(lián)合低劑量的糖皮質(zhì)激素治療。劉景城等對(duì)12例DDD患兒在急性期予中長(zhǎng)程激素治療，并間斷予甲潑尼松龍沖擊，在緩解期以小劑量激素長(zhǎng)期維持，并間斷環(huán)磷酰胺沖擊，治療效果良好。隨訪9年中，8例尿蛋白轉(zhuǎn)陰、2例失訪、2例進(jìn)展為終末期腎病。章海濤等報(bào)道的16例使用雷公藤多苷及免疫抑制劑等治療的患者在5年內(nèi)7例尿蛋白明顯減少，7例無明顯變化，2例進(jìn)展為終末期腎病。

依庫珠單抗與補(bǔ)體C5結(jié)合后，抑制C5 裂解為C5a和C5b，從而抑制MAC的形成及細(xì)胞溶解。McCaughan等對(duì)一例腎移植后DDD復(fù)發(fā)的患者使用依庫珠抗體治療后得到了滿意的療效。Marina等通過總結(jié)多篇關(guān)于依庫珠單抗治療C3腎小球病的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在新近診斷的C3腎小球病患者中，依庫珠單抗可有效減少蛋白尿，并延緩病程進(jìn)展。

至今，C3腎小球病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，故治療缺乏有效性和特效性，其長(zhǎng)期預(yù)后不佳，期待通過逐步深入研究和未來探索性地治療，為控制C3腎小球病疾病進(jìn)展和延緩腎功能進(jìn)展提供幫助。

(本文編輯 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.010

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科(長(zhǎng)沙，410008)(周巧玲：教授、主任醫(yī)師，中南大學(xué)腎臟病與血液凈化研究所所長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)湖南省腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員)

2016-03-21