周明明，蔣正英，李 蕊，袁建國(guó)，周艷紅，張 寧

周明明，400030重慶市腫瘤研究所重癥醫(yī)學(xué)科

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·論著·

血清胱抑素C聯(lián)合尿白介素18對(duì)膿毒癥并發(fā)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

周明明，蔣正英，李 蕊，袁建國(guó)，周艷紅，張 寧

周明明，400030重慶市腫瘤研究所重癥醫(yī)學(xué)科

【摘要】目的探討血清胱抑素-C(sCys-C)和尿白介素18(uIL-18)水平檢測(cè)對(duì)嚴(yán)重膿毒癥并發(fā)急性腎損傷(AKI)的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法選擇2012年12月—2014年10月在重慶市腫瘤研究所重癥醫(yī)學(xué)科住院的嚴(yán)重膿毒癥患者，將并發(fā)AKI的18例患者歸為AKI組，在未發(fā)生AKI的患者中選取年齡、性別、原發(fā)病種及危重程度等因素與AKI組匹配的20例為非AKI組。分別留取入選患者診斷膿毒癥后0、6、10、24、48、72 h的血標(biāo)本及尿標(biāo)本，測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)血肌酐(Scr)、sCys-C及uIL-18水平，采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)及曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)sCys和uIL-8單用或聯(lián)用時(shí)對(duì)膿毒癥患者并發(fā)AKI的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果AKI組患者sCys-C和uIL-18分別在診斷膿毒癥后24、10 h達(dá)到峰值水平，其峰值水平與非AKI組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Pearson相關(guān)分析顯示，sCys-C與Scr呈正相關(guān)(r=0.966，P<0.001)，uIL-18與Scr呈正相關(guān)(r=0.873，P<0.001)。以sCys-C為2.00 mg/L為診斷截點(diǎn)時(shí)，其預(yù)測(cè)膿毒癥患者并發(fā)AKI的靈敏度和特異度分別為75.2%和77.9%，AUC為0.765〔95%CI(0.646，0.982)，P<0.05〕；以u(píng)IL-18為265 ng/L為診斷截點(diǎn)時(shí)，靈敏度為82.7%，特異度為75.0%，AUC為0.785〔95%CI(0.680，1.013)，P<0.05〕；sCys-C聯(lián)合uIL-18預(yù)測(cè)膿毒癥患者并發(fā)AKI的AUC為0.940〔95%CI(0.829，0.997)，P<0.01〕。結(jié)論膿毒癥并發(fā)AKI患者sCys-C及uIL-18水平明顯升高，這兩項(xiàng)指標(biāo)診斷膿毒癥并發(fā)AKI的時(shí)間點(diǎn)早于Scr；聯(lián)合應(yīng)用sCys-C及uIL-18能更早、更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生，優(yōu)于單一指標(biāo)診斷。

【關(guān)鍵詞】膿毒癥 ；急性腎損傷；胱抑素-C；尿白介素18

周明明，蔣正英，李蕊，等.血清胱抑素C聯(lián)合尿白介素18對(duì)膿毒癥并發(fā)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(8)：898-902.[www.chinagp.net]

Zhou MM，Jiang ZY，Li R，et al.Value of combined detection of cystatin C and IL-18 in the early prediction of sepsis patients complicated with acute renal injury[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：898-902.

膿毒癥常導(dǎo)致多器官功能衰竭，其中腎臟是最易受損的靶器官之一。有報(bào)道顯示，膿毒癥合并急性腎損傷(AKI)的發(fā)病率達(dá)48%，病死率達(dá)74.5%[1]。因此臨床早期發(fā)現(xiàn)和診斷膿毒癥合并AKI患者，對(duì)改善患者預(yù)后、降低病死率有積極意義。目前，依賴血肌酐(Scr)和尿量的診斷標(biāo)準(zhǔn)具有局限性：Scr的靈敏度不高，而用公式計(jì)算肌酐清除率操作復(fù)雜、易受多種因素影響，尤其對(duì)于AKI來(lái)說(shuō)，在Scr正常時(shí)腎功能可能已受損。近年來(lái)，已有大量研究發(fā)現(xiàn)新型生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)早期診斷AKI的靈敏度和特異度均較高，具有良好的臨床應(yīng)用前景[2-4]。但聯(lián)合2種以上生物學(xué)標(biāo)志物是否能夠提高AKI的診斷準(zhǔn)確性，目前尚不明確。因此，本研究通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)患者血清胱抑素C(sCys-C)和尿白介素18(uIL-18)，探討其對(duì)膿毒癥合并AKI的診斷價(jià)值。

1資料與方法

1.1臨床資料入選2012年12月—2014年10月在重慶市腫瘤研究所重癥醫(yī)學(xué)科住院的重癥感染、感染性休克患者64例，其中男38例、女26例，年齡28～76歲。其原發(fā)病為：重癥肺炎25例，腸穿孔并發(fā)細(xì)菌性腹膜炎16例，膽管系統(tǒng)感染8例，術(shù)后腸道菌群移位5例，顱內(nèi)感染3例，肝膿腫3例，術(shù)后腹腔感染2例，多發(fā)性創(chuàng)傷2例；各患者急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分≥20分。本研究經(jīng)重慶市腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2病例入選標(biāo)準(zhǔn)(1)符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均無(wú)嚴(yán)重心臟和肝臟疾病史，無(wú)慢性炎癥及消耗性疾病史，無(wú)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史。

1.3病例排除標(biāo)準(zhǔn)排除高血壓腎病、糖尿病腎病、狼瘡性腎病、慢性腎炎、慢性腎功能不全者。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2012年美國(guó)危重癥協(xié)會(huì)(SCCM)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2012年改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)指南[5]中的AKI定義：①48 h內(nèi)Scr上升≥ 0.3 mg/dl(≥26.5 μmol/L)，或②7 d內(nèi)Scr≥1.5倍基線值，或③連續(xù)6 h尿量<0.5 ml·kg-1·h-1?；€Scr值定義

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

(1)既往對(duì)生物學(xué)標(biāo)志物在AKI早期診斷的研究中，患者多系病因比較單一的群體，本文研究對(duì)象為膿毒癥患者，本研究結(jié)果提示：sCys-C、uIL-18對(duì)膿毒癥并發(fā)AKI的早期預(yù)測(cè)價(jià)值較傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)有優(yōu)勢(shì)。(2)既往主要是針對(duì)單一指標(biāo)對(duì)AKI診斷價(jià)值的研究，而臨床上單一指標(biāo)對(duì)AKI的早期診斷作用有限。本研究觀察兩種標(biāo)志物聯(lián)合預(yù)測(cè)AKI的早期發(fā)生，對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)價(jià)值。為已知的3個(gè)月內(nèi)的Scr最低值，如入院前Scr未知?jiǎng)t以此次入院后的最低值為基線值。

1.5分組入選患者中并發(fā)AKI的18例歸為AKI組，在未發(fā)生AKI的患者中，選取年齡、性別、原發(fā)病種及危重程度等因素匹配的20例為非AKI組。

1.6檢測(cè)方法標(biāo)本收集及儲(chǔ)存：入選患者取診斷膿毒癥后0、6、10、24、48、72 h各時(shí)間點(diǎn)的靜脈血、尿液標(biāo)本各5 ml，留取后15 min內(nèi)進(jìn)行離心(2 000×g，5 min)，取上清液儲(chǔ)存于-80 ℃冰箱。Scr和sCys-C的檢測(cè)采用日本Olympus AU-640全自動(dòng)生化分析儀；采用乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法，試劑及校準(zhǔn)品由四川邁克公司提供。uIL-18檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購(gòu)自法國(guó)Diaclcone公司，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床資料比較兩組患者的年齡、性別、原發(fā)病及APACHⅡ評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2診斷膿毒癥后各時(shí)間點(diǎn)Scr水平變化診斷膿毒癥10、24、48、72h后，兩組患者Scr水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AKI組48h達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，72h達(dá)到峰值水平(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3診斷膿毒癥后各時(shí)間點(diǎn)sCys-C水平變化診斷膿毒癥10、24、48、72h后，兩組患者sCys-C水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AKI組患者sCys-C水平24h時(shí)達(dá)到峰值水平(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.4診斷膿毒癥后各時(shí)間點(diǎn)uIL-18水平變化診斷膿毒癥10、24、48、72h后，兩組患者uIL-18水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AKI組患者uIL-18水平10h達(dá)到峰值水平(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.5各指標(biāo)與Scr的相關(guān)性分析分別以sCys-C及uIL-18值為X軸，Scr為Y軸做散點(diǎn)圖，發(fā)現(xiàn)sCys-C及uIL-18與Scr之間有線性相關(guān)趨勢(shì)；Pearson相關(guān)分析顯示，sCys-C與Scr呈正相關(guān)(r=0.966，P<0.001)，uIL-18與Scr呈正相關(guān)(r=0.873，P<0.001，見(jiàn)圖1、2)。

圖1　sCys-C與Scr的相關(guān)性

組別例數(shù)年齡(歲)男性〔n(%)〕原發(fā)病〔n(%)〕重癥肺炎 腸穿孔并發(fā)細(xì)菌性腹膜炎 膽管系統(tǒng)感染 術(shù)后腸道菌群移位 顱內(nèi)感染 肝膿腫 術(shù)后腹腔感染 多發(fā)性創(chuàng)傷 APACHEⅡ評(píng)分(分)AKI組1856.2±9.011(61.1)4(22.2)8(44.4)2(11.1)0 1(5.6)1(5.6)1(5.6)1(5.6)26.2±4.0非AKI組2052.9±10.314(70.0)5(25.0)5(25.0)3(15.0)2(10.0)2(10.0)1(5.0)1(5.0)1(5.0)25.7±3.5χ2(t)值1.046a0.3334.1120.411aP值0.3160.5640.7760.684

注：AKI=急性腎損傷，APACHE Ⅱ=急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ;a為t值

表2　兩組患者Scr、sCys-C及uIL-18水平比較

注：與組內(nèi)其他時(shí)間點(diǎn)比較，aP<0.05;b為U值；Scr=血肌酐，sCys-C=血清胱抑素C，uIL-18=尿白介素18

圖2　uIL-18與Scr的相關(guān)性

2.6ROC曲線分析根據(jù)AUC選取各生物學(xué)標(biāo)志物的最佳診斷截點(diǎn)(靈敏度、特異度接近1)；以診斷膿毒癥后24 h的sCys-C值2.00 mg/L為診斷截點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)膿毒癥患者并發(fā)AKI的靈敏度和特異度分別為75.2%和77.9%，AUC為0.765〔95%CI(0.646，0.982)，P<0.05〕；以診斷膿毒癥后10 h uIL-18為265 ng/L為診斷截點(diǎn)時(shí)，靈敏度為82.7%，特異度為75.0%，AUC為0.785〔95%CI(0.680，1.013)，P<0.05〕； sCys-C聯(lián)合uIL-18診斷時(shí)靈敏度為90.3%，特異度為83.4%，AUC為0.940〔95%CI(0.829，0.997),P<0.01，見(jiàn)表3、圖3〕。

表3各生物學(xué)標(biāo)志物不同時(shí)間點(diǎn)診斷膿毒癥并發(fā)AKI的靈敏度和特異度(%)

Table 3Value of each biological markers of different times in the prediction of AKI in sepsis associated with AKI

生物學(xué)標(biāo)志物6h10h24h48h72hsCys-C靈敏度97.686.475.281.585.2特異度33.458.977.960.354.7uIL-18靈敏度98.782.785.692.094.9特異度52.675.069.361.258.1

3討論

膿毒癥并發(fā)AKI病死率明顯增加，AKI的診斷時(shí)間與腎衰竭及病死率明顯相關(guān)。Cys-C可由人體中所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，生成速度穩(wěn)定，不受炎癥、膽紅素、溶血、三酰甘油等因素的影響，且與性別、年齡、肌肉量無(wú)關(guān)。由于Cys-C的生成速度和血濃度穩(wěn)定，不受其他病理變化影響，腎臟是其唯一的濾過(guò)和代謝器官，因此是測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率的一種理想的內(nèi)源性指標(biāo)。國(guó)內(nèi)外動(dòng)物及臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明：Cys-C是一種較好的用于早期鑒別AKI的指標(biāo)，優(yōu)于Scr水平[6-8]。但在死亡及腎臟替代治療上，Cys-C未能起到很好的預(yù)測(cè)作用[9-10]。

圖3　各生物學(xué)標(biāo)志物診斷膿毒癥患者并發(fā)AKI的ROC曲線

Figure 3ROC curves of biological markers for diagnosing sepsis associated with AKI

近年研究顯示，多種慢性腎病患者或其動(dòng)物模型均存在IL-18 表達(dá)和分泌上調(diào)，腎組織 IL-18 表達(dá)水平與腎小管-間質(zhì)的損害程度呈正相關(guān)，有較高的靈敏度及特異度[11]，是鑒別診斷急性腎小管壞死的有效指標(biāo)之一。然而最近Nisula等[12]通過(guò)監(jiān)測(cè)患者入院24 h內(nèi)uIL-18水平來(lái)評(píng)估ICU患者AKI的發(fā)生率、腎臟替代治療率和90 d的病死率，所得結(jié)果顯示uIL-18水平僅能中等程度評(píng)估上述指標(biāo)。因此，臨床上單一標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)AKI的早期診斷作用有限，有必要聯(lián)合2種或以上指標(biāo)對(duì)其在重癥患者中的應(yīng)用開(kāi)展研究，尤其是AKI患者Cys-C與其他生物學(xué)標(biāo)志物是否有互補(bǔ)的價(jià)值[13]。

本研究結(jié)果顯示，sCys-C、uIL-18與Scr相關(guān)，這與Zappitelli等[14]報(bào)道的結(jié)果一致。本研究患者診斷膿毒癥后10 h AKI組sCys-C水平明顯上升，24 h達(dá)到峰值水平，較Scr達(dá)峰值時(shí)間提前；取sCys-C為2.00 mg/L時(shí)其預(yù)測(cè)AKI的靈敏度和特異度分別為75.2%和77.9%，提示其可能為較理想的早期診斷AKI的指標(biāo)。與Nejat等[15]研究有差異的是：該研究顯示尿sCys-C可作為AKI預(yù)測(cè)的獨(dú)立指標(biāo)，最佳診斷截點(diǎn)為0.12 mg/L。已有研究顯示：IL-18作為一種促進(jìn)內(nèi)源性炎癥過(guò)程的促炎因子，在子癇前期并發(fā)AKI、造影劑腎病及冠狀動(dòng)脈造影所致AKI時(shí)，在Scr和血清尿素氮水平升高之前明顯升高[16-18]。在非感染性疾病患者中，uIL-18在Scr水平升高前2 d就明顯升高[16]。本研究顯示，uIL-18水平在診斷膿毒癥后10 h達(dá)到峰值水平。當(dāng)取診斷膿毒癥后10 h uIL-18水平265 ng/L為診斷截點(diǎn)時(shí)，預(yù)測(cè)發(fā)生AKI的靈敏度為82.7%，特異度為75.0%，AUC為0.785，證明在預(yù)測(cè)診斷膿毒癥所致AKI上uIL-18較Scr仍有一定優(yōu)勢(shì)。本研究顯示，sCys-C聯(lián)合uIL-18預(yù)測(cè)AKI的AUC大于單一指標(biāo)診斷，由此說(shuō)明聯(lián)合診斷價(jià)值優(yōu)于單一指標(biāo)診斷?？紤]與sCys-C主要反映腎小球損傷，而uIL-18則與腎小管-間質(zhì)損傷相關(guān)，二者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)有一定關(guān)系，因此，在膿毒癥患者中，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)sCys-C及uIL-18水平，若出現(xiàn)升高，需警惕AKI的發(fā)生，從而及時(shí)調(diào)整治療方案，可能對(duì)預(yù)后改善有一定價(jià)值[19]。

由于本研究樣本量偏少，為非隨機(jī)對(duì)照研究，且未對(duì)各組ICU住院時(shí)間及全因死亡率做出最終統(tǒng)計(jì)，故僅能證明聯(lián)合檢測(cè)更有利于對(duì)早期AKI做出診斷，對(duì)病情的監(jiān)測(cè)、指導(dǎo)臨床治療及對(duì)AKI預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層需要進(jìn)行大量深入的臨床研究。

作者貢獻(xiàn)：周明明進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；李蕊、袁建國(guó)、張寧、周艷紅進(jìn)行課題實(shí)施、評(píng)估、資料收集；蔣正英進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Value of Combined Detection of Cystatin C and IL-18 in the Early Prediction of Sepsis Patients Complicated With Acute Renal Injury

ZHOUMing-ming，JIANGZheng-ying，LIRui，etal.

IntensiveCareUnit，ChongqingTumorResearchInstitute，Chongqing400030，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the value of serum cystatin -C (sCys-C) and urinary interleukin-18 (uIL-18) in the diagnosis and prediction of acute kidney injury in patients with severe sepsis.MethodsWe enrolled patients with severe sepsis who were hospitalized in the Intensive Care Unit of Chongqing Tumor Research Institute from December 2012 to October 2014，and assigned 18 patients complicated with AKI into AKI group;among the rest patients without AKI，20 patients with matching age，gender，disease type distribution and severity degree with AKI group were assigned into non-AKI group.At 0 h，6 h，10 h，24 h，48 h and 72 h after the diagnosis of sepsis，blood samples and urine samples of the patients were taken，and the levels of Scr，sCys-C and uIL-18 at each time point were determined.ROC curves and AUC were employed to investigate the value of the single and combined use of indicators in the early prediction of AKI in sepsis patients.ResultsThe levels of sCys-C and uIL-18 of AKI group were highest at 24 h and 10 h after the diagnosis of sepsis，and the levels were significantly different from those of non-AKI group(P<0.05).Pearson correlation analysis showed that sCys-C was positively correlated with Scr(r=0.966，P<0.001) and uIL-18 was positively correlated with Scr(r=0.873，P<0.001).When sCys-C level was 2.00 mg/L，which was taken as the diagnostic cut-off point，the sensitivity and specificity of sCys-C in the prediction of AKI in sepsis patients were 75.2% and 77.9%，and the AUC was 0.765〔95%CI(0.646，0.982)，P<0.05〕；when uIL-18 level was 265 ng/L，which was taken as the diagnostic cut-off point，the sensitivity and specificity of uIL-18 were 82.7% and 75.0%，and the AUC was 0.785〔95%CI(0.680，1.013)，P<0.05〕；the AUC of the value of combined use of sCys-C and uIL-18 in the prediction of AKI in sepsis patients was 0.940〔95%CI(0.829，0.997)，P<0.01〕.ConclusionSepsis patients complicated with AKI have distinctly higher levels of sCys-C and uIL-18，and the two indicators can detect the complication of AKI in sepsis patients earlier than Scr.The combined use of sCys-C and uIL-18 can predict AKI earlier and more accurately，which is superior than the use of a single indicator.

【Key words】Sepsis；Acute kidney injury；Cystatin-C；Urinary interleukin 18

(收稿日期：2015-08-25；修回日期：2016-01-10)

【中圖分類號(hào)】R 631R 692.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.007

通信作者：蔣正英，400030重慶市腫瘤研究所重癥醫(yī)學(xué)科；E-mail：cqxj5112@163.com

基金項(xiàng)目：重慶市衛(wèi)生局課題面上項(xiàng)目(2012-2-493)

·膿毒癥性急性腎損傷專題研究·