400016 重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

?

·新進(jìn)展·

帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

【摘要】帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙(PD-MCI)是指由帕金森病(PD)所致的對日常生活功能影響很小且沒有進(jìn)展為癡呆的一組認(rèn)知功能障礙綜合征，對預(yù)測帕金森病癡呆(PDD)的風(fēng)險有潛在價值。隨著國際運(yùn)動障礙協(xié)會(MDS)對PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出，一系列研究應(yīng)用此標(biāo)準(zhǔn)在PD-MCI發(fā)生、發(fā)展等方面提供新觀點(diǎn)，并對此診斷標(biāo)準(zhǔn)的合理性進(jìn)行初步評價。本文就PD-MCI的流行病學(xué)及危險因素、臨床亞型特點(diǎn)、診斷、轉(zhuǎn)歸、治療做一綜述，提示PD-MCI發(fā)病率較高，有多種臨床亞型，但目前尚缺乏有效的治療手段，需要更深入的研究加以探索。

400016 重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】帕金森病；輕度認(rèn)知功能障礙；癡呆；危險因素；預(yù)后；治療

曲小麗，余剛.帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(12)：1371-1374.[www.chinagp.net]

Qu XL,Yu G.Research progress of Parkinson disease with mild cognitive impairment[J].Chinese General Practice，2016，19(12)：1371-1374.

隨著我國社會人口的老齡化,認(rèn)知功能障礙對人群健康的影響日益突出。認(rèn)知功能障礙是帕金森病(PD)常見的非運(yùn)動癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，近50%的PD患者在10年后進(jìn)展為癡呆[1]。帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia,PDD)是指在PD基礎(chǔ)上，1年后隱匿出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙，且此認(rèn)知功能障礙足以影響患者的日常生活能力[2]。PDD影響了患者的生活質(zhì)量，極大增加了陪護(hù)人員的負(fù)擔(dān)，消耗了大量醫(yī)療資源[3]。通過對帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙(Parkinson disease with mild cognitive impairment，PD-MCI)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，明確了輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)在非癡呆PD 患者中普遍存在，且可預(yù)示著PDD的發(fā)生。但因?qū)D-MCI無統(tǒng)一的定義，研究進(jìn)展受到限制[4]。因此，國際運(yùn)動障礙協(xié)會(MDS)于2012年提出統(tǒng)一的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，內(nèi)容包括簡略評價(Ⅰ級標(biāo)準(zhǔn))和全面評價(Ⅱ級標(biāo)準(zhǔn))(見表1)。近年來，國外學(xué)者使用此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步研究PD-MCI，并對此標(biāo)準(zhǔn)的合理性進(jìn)行初步探討。

1PD-MCI定義

MCI最初作為阿爾茨海默病的前驅(qū)癥狀被提出，后來逐漸沿用至其他可引起認(rèn)知功能障礙和癡呆的神經(jīng)退行性疾病[6-7]。早在2003年Knopman等[8]初步建議的PD- MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)患者主訴認(rèn)知功能減退，且最好經(jīng)可靠來源佐證；(2)認(rèn)知功能減退對日常功能影響很小且沒有進(jìn)展為癡呆；(3)認(rèn)知功能減退不能簡單歸因于老化。在此基礎(chǔ)上，2012年由MDS提出了廣為學(xué)術(shù)界接受的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)由患者或知情者報告、臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能減退；(2)認(rèn)知功能減退應(yīng)在相關(guān)量表測驗中有所反映；(3)認(rèn)知功能減退不應(yīng)顯著影響功能獨(dú)立性。新標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)在于醫(yī)護(hù)人員也可作為信息的提供者，并確定了具體的神經(jīng)心理測驗及分界值，可定量測定認(rèn)知功能減退程度。

表1　PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)

注：PD=帕金森病，MDS=國際運(yùn)動障礙協(xié)會，PDD=帕金森病癡呆，PD-MCI=帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙

2PD-MCI的流行病學(xué)及危險因素

在一項樣本量為123例PD患者的研究中，采用PD-MCI Ⅱ級標(biāo)準(zhǔn)，將神經(jīng)心理測驗診斷界值定為低于參考值1.5個標(biāo)準(zhǔn)差，新診斷為PD患者PD-MCI發(fā)病率為35%[9]。另有研究將神經(jīng)心理測驗診斷界值定為單域內(nèi)至少2項測驗低于參考值1.5個標(biāo)準(zhǔn)差或多域中各域至少1項測驗低于參考值1.5個標(biāo)準(zhǔn)差，可以得到較好的靈敏度及特異度，PD患者PD-MCI發(fā)病率為30%～37%[10]。由此可見，有相當(dāng)一部分PD患者在診斷初期即出現(xiàn)認(rèn)知功能的改變。Goldman等[11]使用MDS擬定的PD-MCIⅡ級標(biāo)準(zhǔn)對確診的48例PD-MCI患者與28例認(rèn)知功能正常的PD(PD-cognitive normal，PD-CN)患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組在運(yùn)動癥狀嚴(yán)重程度方面有差異，但在發(fā)病年齡、教育水平、病程、是否使用緩解運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀(如幻覺、睡眠、情緒等)的藥物等方面無差異。

3PD-MCI臨床亞型特點(diǎn)

既往的PD-MCI臨床亞型根據(jù)有無記憶力受損及受損域個數(shù)分為遺忘單域型、遺忘多域型、無遺忘單域型、無遺忘多域型。PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]將PD-MCI臨床亞型細(xì)化，提出5個認(rèn)知域，分別為注意力/工作記憶力、執(zhí)行力、記憶力、語言流暢性、視空間能力，并根據(jù)受損認(rèn)知域的個數(shù)分為單域亞型、多域亞型。了解PD-MCI臨床亞型特點(diǎn)有助于進(jìn)一步探索不同認(rèn)知域受損是否具有不同神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)及臨床病程[11]。Goldman等[11]使用不同診斷界值(包括低于參考值1、1.5、2、2.5個標(biāo)準(zhǔn)差)得出樣本中的PD-MCI患者多數(shù)為多域受損，且在使用低于參考值2個標(biāo)準(zhǔn)差作為診斷界值時，執(zhí)行力受損最常見。Marras等[12]亦得到相似結(jié)果，樣本中大部分患者(93%)屬于PD-MCI多域亞型。這與過去的研究結(jié)果不同，過去報道無論是遺忘型[13]或非遺忘型[14-16]均以單域受損為主。造成PD-MCI多域亞型發(fā)生率高的原因可能包括所使用的神經(jīng)心理測驗量表數(shù)量、認(rèn)知域數(shù)量及分型、PD病程、研究對象的不同；同時反映了PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)，對多域受損僅需相應(yīng)認(rèn)知域1項測驗異常，而單域受損則需相應(yīng)認(rèn)知域2項測驗異常[11]。Marras等[12]對PD-MCI臨床亞型標(biāo)準(zhǔn)重新定義，要求無論單域受損或多域受損，各認(rèn)知域中至少有2項測驗異常，結(jié)果樣本中單域受損占多數(shù)，且以執(zhí)行力、視空間力受損為主，這與既往Goldman等[14]研究相一致。對PD-MCI臨床亞型的最佳定義尚需多中心、大樣本量進(jìn)一步研究。另外，從上述研究可見，無論哪種定義方式，執(zhí)行力受損在PD-MCI患者中均是最常見的。有研究已發(fā)現(xiàn)，多巴胺能類神經(jīng)遞質(zhì)的改變與人的執(zhí)行功能受損關(guān)系密切，執(zhí)行功能可反映大腦額葉的損害，特別是背外側(cè)前額皮質(zhì)的損害，這種損害最終導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路和中腦皮質(zhì)通路的退化[10]。另一研究顯示，早期PD患者中，黑質(zhì)紋狀體多巴胺能不足與執(zhí)行功能受損有關(guān)，而與記憶力、視空間能力受損無關(guān)[17]。由此可見，執(zhí)行力受損很可能是PD-MCI中較早出現(xiàn)的癥狀。

4PD-MCI診斷

4.1神經(jīng)心理測驗的分界值過去的研究指出確定診斷界值關(guān)系到PD-MCI的發(fā)病率及發(fā)病特點(diǎn)，并分別使用低于參考值1、1.5、2個標(biāo)準(zhǔn)差作為界值計算發(fā)病率，得到PD-MCI發(fā)病率在樣本中跨度大(10%～90%)[11]。PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)中對神經(jīng)心理測驗在診斷PD-MCI的界值上推薦使用低于參考值的1～2個標(biāo)準(zhǔn)差。診斷界值的選擇直接影響某一方法對PD-MCI檢測的靈敏度，進(jìn)而影響對這類患者的臨床處理及在相關(guān)研究中是否有資格入選。Goldman等[11]采用PD-MCIⅡ級標(biāo)準(zhǔn)，計算出所使用的神經(jīng)心理測驗在不同診斷界值(低于參考值1、1.5、1.96、2、2.5個標(biāo)準(zhǔn)差)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值，結(jié)果顯示將低于參考值2個標(biāo)準(zhǔn)差作為診斷界值時，PD-MCI診斷的靈敏度及特異度最佳。

4.2全面認(rèn)知功能評價PD-MCIⅠ級標(biāo)準(zhǔn)提出蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、帕金森病認(rèn)知評定量表(PD-CRS)、帕金森病量表-認(rèn)知(SCOPA-Cog)、癡呆量表(MDRS)可用于評估全身認(rèn)知功能，這些量表在臨床實(shí)踐中易獲得，若在PD-MCI診斷中有較好的靈敏度，可廣泛用于臨床。Marras等[12]使用PD-MCIⅡ級標(biāo)準(zhǔn)作為金標(biāo)準(zhǔn)對簡易智力狀態(tài)量表(MMSE)、SCOPA-Cog、MoCA在PD-MCI診斷效度上進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)3者均不能獲得理想的靈敏度和特異度；同時發(fā)現(xiàn)，3者在PD-MCI評估、診斷上無差異。確診PD-MCI患者主要用于臨床研究，其所需要的是具有高特異度的測驗，使得目標(biāo)人群被包括在內(nèi)，確保結(jié)果得到合理分析。對于MoCA、MMSE、SCOPA-Cog 3項測驗，高特異度可通過降低診斷界值來實(shí)現(xiàn)，但同時降低了靈敏度。

4.3病前認(rèn)知功能的評價根據(jù)PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)若將病前認(rèn)知功能降低作為診斷依據(jù)之一，人群中PD-MCI發(fā)病率將明顯升高。同時，韋氏成人閱讀測驗(WTAR)作為推薦的評估量表，Goldman等[11]通過正規(guī)的神經(jīng)心理測驗對其進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)WTAR與整體智能、言語智能密切相關(guān)，但與其他認(rèn)知域相關(guān)性小。另外，對發(fā)病前后認(rèn)知功能的比較尤其適用于對認(rèn)知功能降低十分敏感的人群，如一個高薪職員即使認(rèn)知功能有輕度降低亦可致其不能繼續(xù)工作。因此，這種評估手段是否恰當(dāng)仍需在量表的選取、適用的人群、定義的標(biāo)準(zhǔn)上做進(jìn)一步研究。

4.4認(rèn)知域與測驗在大多數(shù)PD-MCI研究中，對各認(rèn)知域評估使用的量表數(shù)量從2～7個不等[11，18]。數(shù)量過多或不平衡可能造成PD-MCI分型的偏倚[5]，少于2個對診斷及分型可能是不合理的[19]。Biundo等[18]發(fā)現(xiàn)連線測驗(TMT)、復(fù)合分析測試(ROCF copy)、額葉評估測試(FAB)、數(shù)字廣度倒推、Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測試(RVLT)即時回憶在PD-MCI診斷上表現(xiàn)出很好的特異性，同時TMT-B、ROCF copy、RVLT即時回憶是所有被檢測量表中特異度最好的，若使用有效的診斷界值，這些涉及語言記憶力、注意力、視空間能力缺陷的神經(jīng)心理測驗可很好的對PD患者進(jìn)行PD-MCI篩查、診斷。有研究在各認(rèn)知域測驗分組方面發(fā)現(xiàn)，有些測驗有潛在重復(fù)性(如視空間測驗中包括執(zhí)行力)，有些測驗可能對多部位受損均敏感(如分類流暢性與額部、顳葉/后皮質(zhì)受損有關(guān))[20-21]。

5PD-MCI轉(zhuǎn)歸

Pedersen等[7]證實(shí)了使用PD-MCIⅠ級診斷標(biāo)準(zhǔn)在第1年隨訪期內(nèi)確診PD-MCI者早期發(fā)生癡呆風(fēng)險明顯增加；在接下來3年的隨訪期確診PD-MCI者，超過25%進(jìn)展為癡呆，而無MCI的PD組，僅少于1%進(jìn)展為癡呆；經(jīng)過1年隨訪，被診斷為PD-MCI者幾乎半數(shù)進(jìn)展為癡呆。這表明PD-MCI Ⅰ級標(biāo)準(zhǔn)對PD患者在預(yù)測PDD風(fēng)險上可靠。另外，對確診PD的患者第1年內(nèi)重復(fù)進(jìn)行神經(jīng)心理測驗可提高早期PD易患MCI的預(yù)測價值。Broeders等[9]發(fā)現(xiàn)最初無癡呆的122例PD患者，經(jīng)過1年隨訪，17%被診斷為PDD。盡管診斷PDD無需神經(jīng)心理測驗，但對早期排除了PDD的患者，在隨后1年里應(yīng)至少重新評估1次，以減少PDD漏診率[8]。既往有研究發(fā)現(xiàn)，高教育水平可能使PD患者的認(rèn)知功能有一定程度的保留[22]；Pedersen等[7]對早期PD患者研究發(fā)現(xiàn)，PD-MCI組與PD-CN組比較，兩組在教育水平上有差異；經(jīng)過5年隨訪，部分MCI進(jìn)展為PDD，部分未進(jìn)展，然而經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)進(jìn)展組與未進(jìn)展組在教育水平上無差異，而在年齡、注意力、語言記憶力上有差異。低教育水平是否可增加PD-MCI進(jìn)展至PDD的風(fēng)險尚不明確。

6PD-MCI治療

與PD運(yùn)動癥狀相比，PD的認(rèn)知功能障礙缺乏有效的治療手段。同時，對PDD、PD-MCI也缺乏大型隨機(jī)雙盲對照試驗。到目前為止，對PD患者尚無可減緩或終止認(rèn)知功能減退的干預(yù)手段。在過去10年里，利凡斯的明是唯一被證實(shí)治療 PDD 有效的藥物[23-24]。一項大型隨機(jī)對照前瞻性試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，B型單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭對無癡呆的PD患者有改善認(rèn)知功能作用，尤其是執(zhí)行力和注意力[25]。近年來，PD-MCI非藥物治療備受關(guān)注。目前的治療手段主要包括認(rèn)知功能訓(xùn)練、體能鍛煉、物理治療、音樂及藝術(shù)治療、無創(chuàng)腦刺激技術(shù)，且多為非盲初步研究。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過嚴(yán)格的認(rèn)知功能訓(xùn)練、程序化腦訓(xùn)練，PD-MCI患者完成任務(wù)的速度提高，視覺記憶有改善。另外一項為期12周的研究表明，24例PD患者經(jīng)過探戈練習(xí)與8例學(xué)習(xí)理論課程的PD患者相比，在視空間水平、執(zhí)行力改善方面有差異，且效果可持續(xù)到干預(yù)后10～12周。尚無證據(jù)表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可顯著改善PD患者的認(rèn)知功能[23]。

作者貢獻(xiàn)：曲小麗進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；余剛進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻(xiàn)

[1]Cosgrove J,Alty JE,Jamieson S.Cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Postgrad Med J,2015,91(1074):212-220.

[2]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組.帕金森病癡呆的診斷與治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志,2011,44(9):635-637.

[3]Vossius C,Larsen JP,Janvin C,et al.The economic impact of cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2011,26(8):1541-1544.

[4]Litvan I,Aarsland D,Adler CH,et al.MDS task force on mild cognitive impairment in Parkinson′s disease:critical review of PD-MCI[J].Mov Disord,2011,26(10):1814-1824.

[5]Litvan I,Goldman JG,Tr?ster AI,et al.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson′s disease:Movement Disorder Society Task Force guidelines[J].Mov Disord,2012,27(3):349-356.

[6]Gibb WR,Lees AJ.The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson′s disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1988,51(6):745-752.

[7]Pedersen KF,Larsen JP,Tysnes OB,et al.Prognosis of mild cognitive impairment in early Parkinson disease:the Norwegian ParkWest study[J].JAMA Neurol,2013,70(5):580-586.

[8]Knopman DS,Boeve BF,Petersen RC.Essentials of the proper diagnoses of mild cognitive impairment,dementia,and major subtypes of dementia[J].Mayo Clin Proc,2003,78(10):1290-1308.

[9]Broeders M,de Bie RM,Velseboer DC,et al.Evolution of mild cognitive impairment in Parkinson disease[J].Neurology,2013,81(4):346-352.

[10]Dalrymple-Alford JC,Livingston L,MacAskill MR,et al.Characterizing mild cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2011,26(4):629-636.

[11]Goldman JG,Holden S,Bernard B,et al.Defining optimal cutoff scores for cognitive impairment using Movement Disorder Society Task Force criteria for mild cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2013,28(14):1972-1979.

[12]Marras C,Armstrong MJ,Meaney CA,et al.Measuring mild cognitive impairment in patients with Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2013,28(5):626-633.

[13]Aarsland D,Bronnick K,Williams-Gray C,et al.Mild cognitive impairment in Parkinson disease:a multicenter pooled analysis[J].Neurology,2010,75(12):1062-1069.

[14]Goldman JG,Weis H,Stebbins G,et al.Clinical differences among mild cognitive impairment subtypes in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2012,27(9):1129-1136.

[15]Aarsland D,Br?nnick K,Larsen JP,et al.Cognitive impairment in incident,untreated Parkinson disease:the Norwegian ParkWest study[J].Neurology,2009,72(13):1121-1126.

[16]Sollinger AB,Goldstein FC,Lah JJ,et al.Mild cognitive impairment in Parkinson′s disease:subtypes and motor characteristics[J].Parkinsonism Relat Disord,2010,16(3):177-180.

[17]Siepel FJ,Br?nnick KS,Booij J,et al.Cognitive executive impairment and dopaminergic deficits in de novo Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2014,29(14):1802-1808.

[18]Biundo R,Weis L,Pilleri M,et al.Diagnostic and screening power of neuropsychological testing in detecting mild cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].J Neural Transm (Vienna),2013,120(4):627-633.

[19]Schinka JA,Loewenstein DA,Raj A,et al.Defining mild cognitive impairment:impact of varying decision criteria on neuropsychological diagnostic frequencies and correlates[J].Am J Geriatr Psychiatry,2010,18(8):684-691.

[20]Williams-Gray CH,Foltynie T,Brayne CE,et al.Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson′s disease cohort[J].Brain,2007,30(Pt 7):1787-1798.

[21]Pagonabarraga J,Kulisevsky J,Llebaria G,et al.Parkinson′s disease-cognitive rating scale:a new cognitive scale specific for Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2008,23(7):998-1005.

[23]Goldman JG,Weintraub D.Advances in the treatment of cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2015,30(11):1471-1489.

[24]Zhu AJ，Tan SY，Zhang SS.Clinical curative effect of pramipexole dopamine receptor agonist in the treatment of advanced Parkinson′s disease[J]. Chinese Journal of Difficult and Complicated Cases,2015,14(1):26-28.

朱愛軍,譚紹云,張雙雙.普拉克索聯(lián)合美多巴治療晚期帕金森病臨床療效觀察[J].疑難病雜志,2015,14(1):26-28.

[25]Hanagasi HA,Gurvit H,Unsalan P,et al.The effects of rasagiline on cognitive deficits in Parkinson′s disease patients without dementia:a randomized,double-blind,placebo-controlled,multicenter study[J].Mov Disord,2011,26(10):1851-1858.

(本文編輯：李婷婷)

Research Progress of Parkinson Disease With Mild Cognitive Impairment

QUXiao-li，YUGang.DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China

【Abstract】Parkinson disease with mild cognitive impairment(PD-MCI) is a cognitive dysfunction syndrome,which is caused by Parkinson disease(PD),and PD-MCI has potential value in the prediction of Parkinson disease dementia(PDD).PD-MCI produces little effect on the ability of daily life and has not developed dementia yet.After the diagnostic criteria of PD-MCI was put forward by international Movement Disorders Society (MDS),new ideas have been put forward by a series of studies in the aspects of occurrence and development of PD-MCI by applying the criteria,and the rationality of the diagnostic criteria has been evaluated preliminarily.In this paper,epidemiology,risk factors,the characteristic of clinical subtypes,diagnosis,prognosis and therapy of PD-MCI were summarized,which suggested that the morbidity of PD-MCI with various clinical subtypes is high,while valid treatment means curing PD-MCI are still lacking at present and deeper research needs to be explored.

【Key words】Parkinson disease；Mild cognitive impairment；Dementia；Risk factors；Prognosis；Therapy

(收稿日期：2015-10-25；修回日期：2016-01-26)

【中圖分類號】R 742.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.12.003

通信作者：余剛，400016重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail：gangyuw2013@126.com

曲小麗，余 剛