王延召 ，雷福明

(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院普外科二病區(qū)，北京 100144)

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結(jié)直腸癌靶向藥物治療

王延召 ，雷福明

(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院普外科二病區(qū)，北京 100144)

結(jié)直腸癌； 靶向藥物； 治療

結(jié)直腸癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，全球每年有130～140萬(wàn)例新增患者，在世界腫瘤發(fā)病率上居第3位，其治療方法主要以手術(shù)切除為主，輔以化療和放療的綜合治療[1]。但是，約有25%的病例，在確診時(shí)就伴隨著肝肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去根治手術(shù)的機(jī)會(huì)，而在結(jié)直腸癌患者的疾病進(jìn)程中有35%～55%的患者會(huì)出現(xiàn)肝肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這些患者生存率明顯下降[2-4]。近年來，隨著化療藥物的進(jìn)展及靶向藥物，如西妥昔單抗、貝伐珠單抗等分子靶向治療藥物的應(yīng)用，mCRC患者的生存期得到了顯著改善，中位生存期從原來的3.6～6個(gè)月延長(zhǎng)到24～28個(gè)月[5]。分子靶向治療也成為繼續(xù)外科手術(shù)、放射和化療后第4種治療結(jié)直腸癌的方法。但對(duì)于這些分子靶點(diǎn)在結(jié)直腸癌中的確切作用，以及腫瘤生長(zhǎng)對(duì)這些分子的依賴性認(rèn)識(shí)并不充分，因此，對(duì)于如何選擇患者以及預(yù)測(cè)療效仍有疑問。目前已經(jīng)批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌的靶向藥物包括：以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)的單克隆抗體，代表藥物為西妥昔單抗和帕尼單抗；以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)為靶點(diǎn)的單克隆抗體，代表藥物為貝伐珠單抗；另外多靶點(diǎn)磷酸激酶抑制劑類藥物，代表藥物為瑞戈非尼。本文將這些靶向藥物對(duì)結(jié)直腸癌的治療效果綜述如下。

1 針對(duì)EGFR通路的靶向治療

EGFR是ErbB受體酪氨酸激酶家族成員之一，也被稱為HER-1或ErbB-1，在多種實(shí)體腫瘤中異常表達(dá)和激活。配體通過與EGFR胞外結(jié)合域結(jié)合啟動(dòng)多條胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如:EGFR-RAS-RAF-MAPK、EGFR-PI3K-AKT-mTOR和EGFR-JAK-STAT等，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等重要過程[6]。許多腫瘤如結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌表面EGFR呈過表達(dá)[7]。西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，帕尼單抗是一種針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的全人源化的單克隆抗體，它們可高選擇性地與EGFR結(jié)合從而抑制EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這兩種藥物均作用于EGFR及其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡等發(fā)揮抗腫瘤作用。同時(shí)可與效應(yīng)細(xì)胞如NK細(xì)胞的Fc片段受體相結(jié)合，通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC)作用殺傷腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤活性[8]。

使用抗EGFR藥物的有效性受到下游信號(hào)通路中多種基因表達(dá)的影響，其中RAS-RAF-MAPK和PI3K-PTEN-AKT的分子變異對(duì)靶向藥物療效的預(yù)測(cè)可能更有指導(dǎo)意義[9]。32%～40%的CRC患者存在KRAS基因突變,而85%～90%的突變發(fā)生在12或13位密碼子,其余的發(fā)生在第61位(5%)及146位(5%)密碼子上[10-11]。點(diǎn)突變使KRAS基因激活，影響其編碼蛋白的G蛋白結(jié)合域，導(dǎo)致內(nèi)在GTP酶持續(xù)激化，使得RAS-RAF-MAPK信號(hào)通路不再依賴EGFR上游信號(hào)而持續(xù)異常激活，從而引起細(xì)胞發(fā)生異常的生物學(xué)行為[12]。在RAS基因突變后抗EGFR類藥物的療效不佳[13]。但是在KRAS野生型的患者中應(yīng)用抗EGFR藥物也僅僅大約30%的患者對(duì)于抗EGFR藥物反應(yīng)良好，這也提示還有別的信號(hào)因子在發(fā)揮作用，而BRAF是RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK信號(hào)通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，它及下游信號(hào)的突變都可以導(dǎo)致抗EGFR藥物療效變差，僅僅在BRAF野生型的患者中藥物的療效才有保障[14]。CRC中，大約15%存在BRAF基因突變,而其中>95%為BRAF蛋白激酶激活域中的V600E突變[15]。PI3K 9號(hào)外顯子對(duì)于抗EGFR藥物耐藥的相關(guān)性目前尚處于探索及研究階段[11]。因?yàn)閮H僅1/3的RAS野生型患者可從抗EGFR藥物中獲益，即便聯(lián)合檢測(cè)BRAF，仍有40%～70%的RAS野生型患者無法獲益，所以在其下游及交聯(lián)通路中尋求相關(guān)的突變關(guān)鍵分子及信號(hào)因子十分必要。

CRYSTAL和OPUS的研究證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用FOLFOX和FOLFIRI方案時(shí)，西妥昔單抗能有效提高RAS野生型患者的療效[16-17]。而CALGB 80203和CECOG試驗(yàn)分析了FOLFIRⅠ和FOLFOX化療方案聯(lián)合西妥昔單抗后均可提高緩解率，在生存獲益上也無明顯不同[18]。而COIN研究提示，由于3～4度腹瀉等并發(fā)癥，西妥昔單抗聯(lián)合CAPOX方案較聯(lián)合FOLFOX方案并未能改善獲益[19]。有研究[20-21]證實(shí)帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI和FOLFOX4治療對(duì)KRAS野生型的腫瘤患者的生存可以獲益。

通過上述表述，可以看出，對(duì)于抗EGFR藥物的應(yīng)用，應(yīng)該進(jìn)行RAS和BRAF等監(jiān)測(cè)，同時(shí)需要進(jìn)一步尋找如PI3K及PTEN等可能相關(guān)的檢測(cè)因子，以期待能夠更精確地應(yīng)用此類藥物。

2 VEGF通路的靶向治療

VEGF直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的促血管形成因子，能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生、蛋白酶的表達(dá)、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和細(xì)胞重組，最終形成毛細(xì)血管[22]。血管生成抑制劑的作用機(jī)制為：抑制腫瘤新生血管形成，使腫瘤現(xiàn)有血管正常化，抑制骨髓祖細(xì)胞的遷徙，降低腫瘤間質(zhì)壓力，促進(jìn)化療藥物的作用[23]。貝伐珠單抗是重組的人源化抗VEGF單克隆抗體，直接作用于VEGF，并阻礙VEGF與其受體結(jié)合。有研究[24]顯示：FOLFOX和CAPOX聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，晚期結(jié)直腸腸癌患者無進(jìn)展生存和總生存期可以延長(zhǎng)1.4個(gè)月。CAIRO3研究聯(lián)合CAPOX方案，結(jié)果也證實(shí)貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸的治療中具有重要價(jià)值[25]。對(duì)于另一種VEGF抑制劑阿柏西普而言，VELOUR研究提示聯(lián)合FOLFIRI可以顯著改善晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，無進(jìn)展生存和總生存期可以延長(zhǎng)約1.5個(gè)月[26]。這些均提示，VEGF抑制劑可以顯著改善晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。

3 多靶點(diǎn)磷酸激酶抑制劑靶向治療

瑞戈非尼作是一種新型的口服多靶點(diǎn)磷酸激酶抑制劑，靶向作用涉及腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖的多個(gè)蛋白激酶，包括:1)與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的原癌基因c-Kit、酪氨酸蛋白激酶受體RET、原癌基因c-RAF、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B(BRAF)、絲裂原激活的蛋白(MAP)激酶p38;2)與腫瘤血管生成相關(guān)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(VEGFR-1)、VEG-FR-2、VEGFR-3、酪氨酸蛋白激酶受體-2(Tie-2);3)與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1(FG-FR-1)，通過阻斷和抑制上述激酶的活性，發(fā)揮阻斷腫瘤血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的多重抗腫瘤作用具有廣泛的抗腫瘤活性[27]。

CORRECT研究選取接受標(biāo)準(zhǔn)治療且最后一次標(biāo)準(zhǔn)治療期間或治療后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展，或因不良反應(yīng)停止標(biāo)準(zhǔn)治療的患者。標(biāo)準(zhǔn)治療包括以氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康為基礎(chǔ)的化療，抗VEGF貝伐珠單抗治療，抗EGFR西妥昔單抗或帕尼單抗治療(K-Ras野生型腫瘤)。而結(jié)果顯示：?jiǎn)斡萌鸶攴悄嵯噍^于安慰劑，晚期結(jié)直腸癌的中位生存期延長(zhǎng)了1.4個(gè)月，證實(shí)瑞戈非尼在難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中能達(dá)到總生存獲益[28]。2012年9月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，該藥用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療以及抗VEGF、EGFR治療K-Ras野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[29]。

4 總結(jié)與展望

總之，分子靶向藥物的進(jìn)展為晚期結(jié)直腸癌患者的治療提供了新的選擇，但是由于這些分子靶點(diǎn)在結(jié)直腸癌中的確切作用，以及腫瘤生長(zhǎng)對(duì)這些分子的依賴性未被充分認(rèn)識(shí)，所以如何選擇患者以及預(yù)測(cè)療效仍不確定。而不同的分子靶向藥物尚存在不同的毒副作用，如何更好地尋找分子靶點(diǎn)及減輕靶向藥物的毒副作用、改善此類藥物的療效將是研究的熱點(diǎn)。

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(責(zé)任編輯：羅芳)

2015-07-04

R735.3

A

1009-8194(2016)03-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.03.040