聶作兵， 劉豐良， 劉銳利， 李翠欽， 馮 思（中南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長沙 410083）

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硅膠負(fù)載手性氨基醇聚合物的合成及其應(yīng)用

聶作兵， 劉豐良， 劉銳利， 李翠欽， 馮 思
（中南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長沙 410083）

摘 要：以L-亮氨酸(L-Leu)為手性源，經(jīng)酯化、格氏化、酰胺化等步驟制備手性單體（L-NALAA），以該單體為手性識別基團，在引發(fā)劑偶氮二異丁腈和交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯（EDMA）的作用下，與烯化功能硅膠發(fā)生自由基共聚反應(yīng)，制備了新型鍵合硅膠手性固定相，其結(jié)構(gòu)經(jīng)FT-IR、TGA、EA表征。以4種對映異構(gòu)體為模型藥物對手性材料手性固定相的手性拆分性能進(jìn)行研究，結(jié)果表明，手性材料手性固定相對奧美拉唑和蘭索拉唑的拆分效果較好。

關(guān)鍵詞：L-亮氨酸；自由基共聚反應(yīng)；手性固定相；對映異構(gòu)體；手性識別/拆分

手性是生命系統(tǒng)的基本特征，也是自然界的本質(zhì)屬性之一。在活的生物體內(nèi)，一對對映體常常表現(xiàn)出不同的藥效、毒理特性，有時兩個對映體的藥理作用是相加的，但更多的情況是一種對映體有活性（活性異構(gòu)體）， 而另一種則沒有活性或活性很低（低活性異構(gòu)體），甚至有較大的毒性。因此，手性識別/拆分變得越來越重要，并且引起了越來越多的人付諸巨大的努力，去研究新穎的手性拆分技術(shù)[1-7]。近年來，由于光學(xué)活性聚合物具有獨特的分子識別、不對稱催化特性、光學(xué)拆分外消旋體[8-12]的功能，引起人們廣泛的關(guān)注。這類聚合物大部分都是如下兩種方法來合成的。一是將光學(xué)活性基團引入到光學(xué)非活性的聚合物載體（聚苯乙烯、聚丙烯酰氯等）或不溶的基體上；二是光學(xué)活性單體與一些相應(yīng)的交聯(lián)劑的自由基共聚反應(yīng)。因此，研究此類聚合物及其衍生物的手性拆分能力，具有重要的意義。

圖1 化合物手性固定相（CSP）的合成路線

本文利用L-亮氨酸作手性源，經(jīng)甲酯化、格氏反應(yīng)、丙烯酰化得到新型手性單體，然后，將其與表面修飾帶雙鍵的硅膠進(jìn)行自由基共聚反應(yīng)，得到不溶于有機溶劑的手性拆分材料手性固定相，考察了手性材料手性固定相作為手性吸附劑對4種手性藥物的手性拆分能力。合成路線如圖1所示。

1 實驗

1.1 儀器與試劑

修飾硅膠用HPLC硅膠（青島海洋化工廠生產(chǎn)）；偶氮二異丁腈（AIBN）用甲醇重結(jié)晶，四氫呋喃（THF）、甲苯用金屬鈉干燥；其余所有試劑均為分析純，除特別說明外，均直接使用。

北京泰克儀器有限公司X-5精密顯微熔點測定儀（溫度計未校正）；美國Nicolet 6700型傅立葉變換紅外光譜儀（KBr壓片）；美國Mercury Plus-400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；德國Elementar公司Vario ELIII型元素分析儀；上海精密科學(xué)儀器有限公司W(wǎng)ZZ-3自動旋光儀；德國 Netzsch STA-409-PC/PG 同步熱分析儀。

1.2 實驗方法

1.2.1 (S)-2-氨基-4-甲基-1,1-二苯基戊烷-1-醇(2)的合成

參考文獻(xiàn)[13]合成化合物2，波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[14]相符。

1.2.2化合物3的合成

100 mL單頸瓶中加入58 mL無水四氫呋喃，6.25 mL（44.9 mmol）三乙胺，10 g（37.2 mmol）二齒手性氨基醇，然后將反應(yīng)體系置于恒溫低溫攪拌反應(yīng)浴中，在0℃條件下，向反應(yīng)溶液中緩慢滴加過量的丙烯酰氯（6 mL，73.8 mmol），30 min內(nèi)滴完，然后將反應(yīng)體系轉(zhuǎn)移至室溫下攪拌反應(yīng)過夜。旋去溶劑，加入一定量的水與乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥過夜，旋去溶劑，室溫真空干燥過夜，得到淺黃色固體N-丙烯酰-L-亮氨酸-氨基醇11.2 g，收率93.3%，Rf＝0.76。m.p. 224～226℃；IR(KBr)，v：3441、3282、3091、2949、2860、1655、1613、1565、1489、1450、1370 cm-1。

1.2.3自由基共聚反應(yīng)

1.2.3.1 乙烯化硅膠的合成

乙烯化硅膠由3-氨丙基硅膠和丙烯酰氯為原料按文獻(xiàn)[15]方法制備，3-氨丙基硅膠參考文獻(xiàn)[15]合成。

1.2.3.2乙烯化硅膠接枝化合物3

250 mL三頸瓶中 2.0 g功能化硅膠懸浮于20 mL無水甲苯中。通入氮氣，0.1 mL 交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯（EDMA）、0.7 g（2.170 mmol）單體3與34 mg（0.206 mmol）AIBN在氮氣保護下加入上述懸浮液中，100 ℃反應(yīng)12 h，冷卻至室溫，將反應(yīng)液過濾，然后依次用50 mL丙酮（5×10 mL）、50 mL甲醇（5×10 mL）、50 mL二氯甲烷（5×10 mL）、50 mL EtOH（5×10 mL）洗滌，50℃真空干燥過夜，得到硅膠手性材料手性固定相 2.3 g，鍵合量15.9%。

1.2.4手性拆分實驗

按照手性材料與外消旋體的摩爾比為2∶1進(jìn)行投料，取25 mL一定質(zhì)量濃度的外消旋體溶液于50 mL反應(yīng)瓶中，加入相應(yīng)的手性材料,室溫緩慢攪拌3 h，準(zhǔn)確移取上清液，用HPLC手性AD柱測其e.e.。

2 結(jié)果與討論

圖2 手性固定相的熱重分析

2.1 手性固定相（CSP）的熱重分析

圖2為手性固定相的熱重分析結(jié)果。用TGA對鍵合型硅膠手性材料手性固定相進(jìn)行熱失重分析，分析手性固定相的熱失重曲線，來研究聚合物poly(L-NALAA) 在硅膠上的鍵合效率與鍵合型手性定相的熱穩(wěn)定性。測試條件在氮氣環(huán)境下，流速60 mL/min，分析儀輸出壓力0.05 MPa，溫度20～630℃，儀器的升溫速率為10℃/min。通過對比（a）、（b）、（c）、（d）的失重參數(shù)（分別為1.58%、7.57%、12.09%、18.91%），計算出鍵合在硅膠表面的聚合物為6.82%。結(jié)果表明，烯丙基硅膠（c）成功鍵合上L-NALAA，作為鍵合型手性固定相對外消旋體進(jìn)行手性分離性能的研究。

2.2 手性固定相（CSP）的元素分析

表1 氨丙基硅膠、烯丙基硅膠和接枝單體硅膠的元素分析結(jié)果

2.3 外消旋體的手性識別/拆分

圖3 實驗用外消旋體結(jié)構(gòu)

表3 光學(xué)手性材料手性固定相拆分上述外消旋體結(jié)果

a用HPLC手性AD柱測拆分對象溶液

b,d流動相：正己烷/異丙醇＝90∶10（v/v），流速1.0 mL/min，柱溫度25℃，檢測波長302 nm

c流動相：正己烷/異丙醇/三氟乙酸＝90∶10∶0.1（v/ v/v），流速1.0 mL/min，柱溫度25℃，檢測波長254 nm

e流動相：正己烷/異丙醇＝90∶10（v/v），流速1.0 mL/min，柱溫度25℃，檢測波長254 nm

3 結(jié)論

本文以L-Leu為原料，經(jīng)酯化、格氏化、酰胺化、自由基共聚反應(yīng)等步驟制備了新型手性固定相，其結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜、熱重分析、元素分析表征。用手性吸附實驗測試了手性固定相對外消旋模型藥物的手性拆分能力，結(jié)果表明該手性材料手性固定相能夠用于外消旋體奧美拉唑與蘭索拉唑的拆分。

[1] Kubota T, Yamamoto C, Okamoto Y. Phenylcarbamate derivatives of cellulose and amylose immobilized onto silica gel as chiral stationary phases for high-performance liquid chromatography[J]. J Polym Sci Part A: Polym Chem, 2004(42): 4704-4710.

[2] Okamoto Y, Noguchi J, Yashima E. Enantioseparation on 3,5-dichloro-and 3,5-dimethylphenylcarbamates of polysaccharides as chiral stationary phases for high-performance liquid chromatography[J]. React Funct Polym, 1998(37): 183-188.

[3] Carrillo R, Martin V S, et al. Quantification of a CH-p interaction responsible for chiral discrimination and evaluation of its contribution to enantioselectivity[J]. Angew Chem Int Ed, 2009, 121(42): 7943-7948.

[4] Ballistreri F P, Pappalardo A, Tomaselli G A, et al. Heteroditopic chiral uranyl-salen receptor for molecular recognition of amino acid ammonium salts[J]. Eur J Org Chem, 2010(20): 3806-3810.

[5] Kubota T, Yamamoto C, Okamoto Y J. Preparation and chiral recognition ability of cellulose 3,5-dimethylphenylcarbamate immobilized on silica gel through radical polymerization[J]. Polym Sci Part A: Polym Chem, 2003(41): 3703-3712.

[6] Chao D, Liu H T, Liu X C, et al. Synthesis, characterization and properties of an electroactive polymer having oligoaniline and binaphthyl units[J]. React Funct Polym, 2010, 70(4): 251-256.

[7] West C, Bouet A, Gillaizeau I, et al . Chiral separation of phospine-containing α-amino acid derivatives using two complementary cellulosic stationary phases in supercritical fluid chromatography[J]. Chirality, 2010, 22(2): 242-251.

[8] Okamoto Y, Nakano T. Asymmetric polymerization[J]. Chem Rev, 1994, 94(2): 349-372.

[9] Aoki T, Shinohara K i, Kaneko T, et al . Enantioselective permeation of various racemates through an optically active poly{1-[dimethyl(10-pinanyl)silyl]-1-propyne} membrane[J]. Macromolecules, 1996, 29(12): 4192-4198.

[10] Xi X, Liu G, Lu W, et al. Optically active copolymers of N-(oxazolinyl)phenylmaleimides with methylmethacrylate: Synthesis and chiral recognition ability[J]. Polymer, 2009, 50(2): 404-409.

[11] Nakano T. Optically active synthetic polymers as chiral stationary phases in HPLC[J]. J Chromatogr A, 2001, 906(1-2): 205-225.

[12] Song C, Zhang C, Wang F, et al. Chiral polymeric microspheres grafted with optically active helical polymer chains: A new class of materials for chiral recognition and chirally controlled releaset[J]. Polym Chem, 2013(4): 645-652.

[13] 劉豐良, 李媛媛, 王文革, 等. L-亮氨酸衍生物手性氨基醇的合成及其對布洛芬和扁桃酸對映異構(gòu)體的手性識別[J]. 有機化學(xué), 2011, 31(5): 747-751.

[14] Kang Y F, Liu L, Wang R, et al. The use of bifunctional catalyst systems in the asymmetric addition of alkynylzinc to aldehydes[J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15(19): 3155-3159.

[15] Kimata k, Tsuboi R, Hosoya K, et al. Chemically bonded chiral stationary phase prepared by the polymerization of cellulose p-vinylbenzoate[J]. Anal Methods Instrum, 1993(1): 23-29.

Synthesis and Application of Silica-Gel-Bound Chiral Amino Alcohol Polymer

NIE Zuo-bing, LIU Feng-liang, LIU Rui-li, LI Cui-qin, FENG Si
（School of Chemistry and Chemical Engineering, Central South University, Changsha 410083, China）

Abstract:A novel bonded type chiral stationary phase (CSP) was synthesized via free radical copolymerization of chiral monomer (L-NALAA), vinylized silica gel, and cross-linker ethylene glycol dimethacrylate (EDMA). L-NALAA was prepared by esterification, Grignard reaction and amidation reaction of using L-leucine as chiral source. The immobilization of the monomer onto the vinylized silica gel was performed through a radical polymerization reaction with AIBN as the initiator in the presence of toluene. The CSP was characterized by FT-IR, TGA, EA. The enantioselective properties of the CSP in the separation of four enantiomers were studied and the chiral resolution tests indicated that the prepared CSP could be applied to efficiently chiral separation of the racemic omeprazole and lansoprazole solution.

Key words:L-leucine; free radical copolymerization; chiral stationary phase (CSP); enantiomers; chiral recognition/resolution

作者簡介：聶作兵（1988~），男，碩士研究生；主要從事有機合成和手性拆分研究。

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項目（No. 21302231）。

收稿日期：2015-12-01

文章編號：1009-220X(2016)01-0034-05

DOI:10.16560/j.cnki.gzhx.20160118

中圖分類號：O621. 3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A