羅紅蘭董曉榮黃岡市中心醫(yī)院腫瘤科，湖北 黃岡 438武漢市協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心，湖北 武漢 433

小細(xì)胞肺癌治療的研究進(jìn)展

羅紅蘭1董曉榮2#
1黃岡市中心醫(yī)院腫瘤科，湖北 黃岡 438000
2武漢市協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心，湖北 武漢 4330000

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高度侵襲性腫瘤，在肺癌中有獨(dú)特的生物學(xué)行為，占肺癌的15%～20%。病理組織學(xué)上SCLC可分為小細(xì)胞癌（包括以往的燕麥細(xì)胞癌）和混合性癌（小細(xì)胞癌與鱗或腺癌的混合）。其腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間短，生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)高，早期即可出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移。多年來(lái)的臨床研究未能找到治愈SCLC的有效方法，多數(shù)患者在一線治療后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。近30年來(lái)對(duì)SCLC的診斷、治療及預(yù)后方面有很多相關(guān)研究及爭(zhēng)議，使人們對(duì)SCLC的發(fā)生發(fā)展有了更深的了解。本文對(duì)SCLC的治療進(jìn)展作相關(guān)討論。

小細(xì)胞肺癌；手術(shù)；化療；放療

肺癌是威脅人類健康的常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率在我國(guó)逐漸上升，分別居于我國(guó)男女惡性腫瘤發(fā)病率的第1位和第2位。全球每年新診斷的肺癌患者約140萬(wàn)，近30年來(lái)小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的發(fā)病率逐年降低，在美國(guó)小細(xì)胞肺癌比例從19.5%降至15.7%，而我國(guó)由于近來(lái)國(guó)民控?zé)熞庾R(shí)加強(qiáng)，使發(fā)病率亦有所降低［1］。有學(xué)者認(rèn)為小細(xì)胞肺癌一開(kāi)始就是全身性的疾病，因其進(jìn)展快，自發(fā)病初即有全身擴(kuò)散的傾向，預(yù)后差。大部分患者以腫瘤轉(zhuǎn)移灶為首發(fā)癥狀而就診［2］，僅有30%～40%的患者初診時(shí)處于局限期［3］，廣泛期患者部分因腫瘤轉(zhuǎn)移廣泛，體能狀況差僅能行支持治療，故生存期更短。據(jù)報(bào)道未經(jīng)治療的中位生存時(shí)間為2～4個(gè)月［4］，而采用手術(shù)，放療及化療的綜合治療后，局限期患者中位生存期可達(dá)15～20個(gè)月，2年生存率為20%～40%，廣泛期患者中位生存期可達(dá)8～13個(gè)月，2年生存率約5%［5］。隨著診療技術(shù)水平的不斷提高，小細(xì)胞肺癌的治療方法逐漸增多，目前達(dá)成共識(shí)的是以手術(shù)，化療及放療的綜合治療，輔以免疫，中藥等治療，靶向治療在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域尚未有明確發(fā)現(xiàn)。

1　18F-FDG--PET在SCLC診斷及分期中的應(yīng)用

SCLC為來(lái)源于上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，SCLC的診斷目前依靠病理學(xué)檢查，加以免疫組化進(jìn)一步鑒別，近年來(lái)，CT、MRI和骨ECT等檢查廣泛用于SCLC的診斷及分期中，隨著18F-FDG-PET在臨床中的應(yīng)用逐漸增多，其在腫瘤領(lǐng)域的價(jià)值也備受關(guān)注。國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)研究討論了18F-FDG-PET 在SCLC診斷及療效評(píng)價(jià)方面的應(yīng)用［6-7］。美國(guó)退伍軍人醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了18F-FDG-PET在肺癌術(shù)前分期中的應(yīng)用，研究認(rèn)為術(shù)前行18FFDG-PET檢查有利于完善分期，減少了一些不必要的手術(shù)，肯定了其在臨床分期中的價(jià)值［8］。有研究顯示PET診斷淋巴結(jié)的假陽(yáng)性率13%～22%，假陰性率5%～7%，在腦轉(zhuǎn)移的診斷中，PET的敏感性僅為60%，通常認(rèn)為其準(zhǔn)確性低于CT或MRI。而在骨轉(zhuǎn)移的診斷中，PET較骨掃描更敏感［7，9］。韓國(guó)的一項(xiàng)研究公布了一項(xiàng)關(guān)于局限期SCLC放化療后，通過(guò)18F-FDG-PET對(duì)殘留病變的代謝活性進(jìn)行預(yù)后判定的研究，研究表明局限期SCLC患者在進(jìn)行治療后行PET復(fù)查，其中PET陰性者較PET陽(yáng)性者的中位生存期更長(zhǎng)，提示PET/PET-CT對(duì)判斷SCLC患者的預(yù)后有一定的臨床價(jià)值［10-11］。除此之外，18F-FDG-PET/PET還應(yīng)用于SCLC患者的放療靶區(qū)的勾畫，放化療療效的判定等［12］。雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)18F-FDG-PET在SCLC診療中的應(yīng)用報(bào)道很多［13］，但目前證據(jù)有限，且費(fèi)用昂貴，尚不推薦18F-FDG-PET作為SCLC患者的常規(guī)診斷及療效與預(yù)后評(píng)價(jià)的方法。

2　治療

2.1手術(shù)

手術(shù)在SCLC治療中的地位是最具爭(zhēng)議的熱點(diǎn)之一，經(jīng)歷了標(biāo)準(zhǔn)治療—被放療取代—重新評(píng)估的演變［14］。在1962年以前未認(rèn)識(shí)到SCLC與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的區(qū)別，SCLC的治療與NSCLC的外科治療相同。1959年至1962年方能從病理學(xué)上區(qū)別SCLC與NSCLC［15］，從病理及生物學(xué)表現(xiàn)上的差異認(rèn)識(shí)到SCLC與NSCLC治療應(yīng)區(qū)別對(duì)待，隨之展開(kāi)了一系列的臨床研究。1973年MRC的一項(xiàng)對(duì)SCLC手術(shù)治療和放療隨機(jī)對(duì)照臨床研究10年隨訪結(jié)果中，研究者認(rèn)為與放療相比，手術(shù)治療的患者并無(wú)生存獲益［16］。1994年，肺癌研究組報(bào)道了146例LD-SCLC患者接受全身化療及腦部、胸部放療后，手術(shù)獲益的情況，該研究認(rèn)為，肺切除術(shù)在SCLC的多學(xué)科治療中并無(wú)益處。以上研究確立了SCLC不宜手術(shù)治療的觀念。2000年以后，重新評(píng)價(jià)手術(shù)治療在SCLC治療中的地位，多項(xiàng)研究回顧性報(bào)道加強(qiáng)了對(duì)手術(shù)治療SCLC的認(rèn)同，顯示了手術(shù)治療在局限期SCLC中的療效優(yōu)于放化療［17-18］。聯(lián)合放化療一直以來(lái)為局限期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但局部復(fù)發(fā)率高（26%～63%）。一些研究顯示手術(shù)治療在提高局部控制率，降低復(fù)發(fā)，改善遠(yuǎn)期生存方面具有不可替代的作用［19-20］。對(duì)于TNM分期為T1～2，N0的局限期患者，應(yīng)選擇手術(shù)治療，術(shù)后PN+，選擇化療+同步胸部放療，PN－，選擇化療4～6個(gè)周期。另外在治療后手術(shù)的SCLC患者中，有10%～15%患有NSCLC，對(duì)這類混合型的SCLC，手術(shù)治療是必不可少的方法。但是SEER的數(shù)據(jù)為回顧性研究，目前缺少大樣本的現(xiàn)代術(shù)前分期評(píng)價(jià)下前瞻性的研究，故在進(jìn)行手術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估分期，對(duì)于考慮手術(shù)治療的SCLC患者應(yīng)遵循NSCLC分期的TNM系統(tǒng)，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，尤其是淋巴結(jié)的評(píng)估，是決定早期SCLC能否從手術(shù)中獲益的重要因素之一。

2.2化療

化療是SCLC治療的基石，其療效確切，適用于各階段的SCLC，即使PS評(píng)分差或老年患者仍可從中獲益。SCLC是對(duì)化療高度敏感的腫瘤，一線化療有效率達(dá)70%～90%。20多年前的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較了依托泊苷-順鉑（EP）方案及CAV方案作為一線化療在SCLC患者中的療效［21］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者中位生存期大于后者（14.7個(gè)月vs 9個(gè)月），由此確立了EP方案為小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案的地位。另有多個(gè)中心臨床研究發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合依托泊苷及卡鉑聯(lián)合依托泊苷的療效相似，且后者的血液學(xué)毒性及耐受性方面優(yōu)于前者，故卡鉑常用于替代順鉑。一項(xiàng)包括19個(gè)比較含順鉑和不含順鉑化療方案的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示［22］：患者接受含順鉑方案化療有更好的獲益。非鉑類的方案與含鉑方案相比提示較差的生存期。日本臨床腫瘤協(xié)作組織的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較EP方案與伊立替康聯(lián)合順鉑（IP）方案，結(jié)果觀察到IP方案在生存方面有明顯優(yōu)勢(shì)（中位生存期12.8個(gè)月vs 9.4個(gè)月，P=0.02）［23］。而北美的一項(xiàng)更大樣本、隨機(jī)的類似研究卻未得到相同的結(jié)果［24］。該研究維持了EP方案一線治療的地位，IP方案可能成為標(biāo)準(zhǔn)EP方案的備選及替代方案，美國(guó)的一項(xiàng)樣本的Ⅱ期臨床研究顯示：伊立替康聯(lián)合卡鉑治療小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，有效率65%，初步顯示了化療在腦轉(zhuǎn)移治療中的地位，有待于進(jìn)一步研究［25］。2013年ASCO公布了一項(xiàng)氨柔比星聯(lián)合順鉑（AP）對(duì)比EP方案一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究，其目的是評(píng)價(jià)AP方案對(duì)比EP方案一線治療廣泛期SCLC的有效性及安全性，結(jié)果提示AP方案在生存期優(yōu)于EP方案，這項(xiàng)研究為廣泛期一線治療提供了新選擇［26］。

研究表明聯(lián)合化療在改善癥狀及提高生存期方面優(yōu)于單藥化療，對(duì)PS評(píng)分差，晚期，老年的患者也是如此［27］，單藥或減低劑量化療可導(dǎo)致療效降低，而三藥和四藥方案并不優(yōu)于兩藥方案［28］。Caprario等［29］的一項(xiàng)研究表明，老年人行標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療可帶來(lái)生存獲益，Hoosier腫瘤協(xié)作組比較了EP加或不加異環(huán)磷酰胺（IFO）治療顯示生存未獲益。然而Rudin等［30］進(jìn)行了小樣本的臨床研究，雖然結(jié)果表明兩種以上的藥物有提高有效率或較長(zhǎng)生存期的可能，但是不良反應(yīng)較大，因此，仍然推薦EP方案作為標(biāo)準(zhǔn)化療方案。有人提出交替方案能減少耐藥的發(fā)生，日本和東南腫瘤研究協(xié)作組的研究比較了環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿（CAV）與CAV/EP交替化療的療效，結(jié)果未證明CAV/EP比6個(gè)周期的CAV或4個(gè)周期的EP方案有優(yōu)勢(shì)［31］。一些研究比較了高劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量化療治療SCLC的結(jié)果，Arrigada等［32］及Clalk等［33］進(jìn)行了相關(guān)的臨床研究，結(jié)果提示高劑量組有明顯的生存優(yōu)勢(shì)，但是高劑量組在血液學(xué)方面的毒性明顯高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組。Nankanishi等［34］報(bào)道18例SCLC接受高劑量化療+外周血干細(xì)胞移植治療的結(jié)果，結(jié)果提示該治療的耐受性及可行性較好，但是鑒于該研究例數(shù)較少，結(jié)果欠說(shuō)服力。在G-CSF支持下提高化療劑量密度的相關(guān)臨床研究顯示，提高劑量密度可能有總生存優(yōu)勢(shì)?？傊?，這些研究雖給小細(xì)胞肺癌的治療帶來(lái)了新的策略，但目前高劑量及劑量密度的治療僅限于臨床研究，還需要進(jìn)一步的探索。

2.3復(fù)發(fā)及難治性小細(xì)胞肺癌的治療

小細(xì)胞肺癌一線治療有效率高，但80%的局限期患者和幾乎所有的廣泛期患者在一年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后中位生存期僅4～5個(gè)月［35］，應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)情況確定二線化療方案。拓?fù)涮婵凳悄壳拔ㄒ槐籉DA批準(zhǔn)用于敏感復(fù)發(fā)型SCLC的二線治療藥物。有兩項(xiàng)研究對(duì)比了口服與靜脈注射拓?fù)涮婵档寞熜В芯匡@示口服拓?fù)涮婵祵?duì)不適合靜脈治療的患者是一個(gè)可行的選擇，拓?fù)涮婵涤糜趶?fù)發(fā)型SCLC與標(biāo)準(zhǔn)方案有效率相似，值得關(guān)注［36］。目前口服拓?fù)涮婵德?lián)合其他抗腫瘤治療及治療腦轉(zhuǎn)移的研究正在進(jìn)行中。氨柔比星單藥不僅是廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的有效藥物，而且對(duì)于復(fù)發(fā)病例的二線治療也有效。2012年日本的一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究發(fā)布了一項(xiàng)氨柔比星治療難治或耐藥SCLC的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果提示中位PFS 3.5個(gè)月，中位OS 8.9個(gè)月，該研究表明單藥氨柔比星可能成為難治或耐藥SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［37］。2014年ASCO公布了一項(xiàng)比較順鉑/依托泊苷/伊力替康（PEI）與拓?fù)涮婵刀€治療敏感復(fù)發(fā)SCLC患者的隨機(jī)Ⅲ期研究［38］，觀察終點(diǎn)為OS及PFS，結(jié)果提示PEI組OS顯著長(zhǎng)于拓?fù)涮婵到M（18.2個(gè)月vs 12.5個(gè)月，P=0.0079），PEI組PFS顯著長(zhǎng)于拓?fù)涮婵到M（5.7個(gè)月vs 3.6個(gè)月，P＜0.01），結(jié)果表明PEI聯(lián)合化療應(yīng)當(dāng)作為敏感復(fù)發(fā)SCLC的二線標(biāo)準(zhǔn)治療。

2.4新藥在化療中的應(yīng)用

2004年ASCO會(huì)上JOOS等報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期研究，入組的93例耐藥型SCLC患者，使用大劑量紫杉醇（200 mg/m2）治療，結(jié)果證明治療耐藥型SCLC是有前景的，但粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率較高，紫杉醇聯(lián)合卡鉑，聯(lián)合多柔比星等都有一些報(bào)道［39］，但未有進(jìn)一步的研究。2011年ASCO年會(huì)公布了一項(xiàng)苯達(dá)莫司汀單藥二線或三線治療SCLC患者的開(kāi)放的、多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該研究初步顯示單藥苯達(dá)莫司汀二，三線治療SCLC的療效和良好的耐受性。另有一項(xiàng)關(guān)于替莫唑胺的Ⅱ期臨床研究提示替莫唑胺治療復(fù)發(fā)患者有效，尤其是腦轉(zhuǎn)移患者［40］。2009年ASCO公布的一項(xiàng)大規(guī)模的培美曲塞治療SCLC的Ⅲ期臨床研究提示EC組療效優(yōu)于PC組，試驗(yàn)提前終止。一項(xiàng)包括241例的SCLC患者分別接受吉西他濱加卡鉑（GC）或者依托泊苷加順鉑（EP）化療，結(jié)果二者總生存、有效率、中位無(wú)病生存相似，前者出現(xiàn)3～4級(jí)血液學(xué)毒性，后者出現(xiàn)2～3級(jí)惡心和脫發(fā)，提示吉西他濱可作為不能耐受消化道反應(yīng)和脫發(fā)的SCLC患者的一種替代治療。而GC方案對(duì)于NSCLC來(lái)說(shuō)可能是更好的選擇［35］。

隨著新藥的不斷問(wèn)世，SCLC的治療面臨著更多的新選擇，NCCN指南推薦行二線化療患者得到最大益處，因此，二線治療藥物的選擇主要參照患者對(duì)初次治療反應(yīng)、身體狀況、藥物的不良反應(yīng)及治療相關(guān)的費(fèi)用等。

2.5放療的地位和時(shí)機(jī)

小細(xì)胞肺癌對(duì)化療敏感，有很高的緩解率，但臨床研究表明單純化療常常伴隨較高的胸內(nèi)復(fù)發(fā)，胸部放療能否進(jìn)一步提高療效、改善生存？Warde等［41］的Meta分析納入11項(xiàng)臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明化療聯(lián)合胸部放療可提高患者2年生存率5.4%，降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)率25.3%；同年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的一篇Pignon等［42］對(duì)包括2140例局限期小細(xì)胞肺癌患者的13項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的Meta分析中，中位隨訪時(shí)間為43個(gè)月，結(jié)果與單純化療相比，加用胸部放療可使病死率降低14%（P= 0.001），提高年輕患者（＜55歲）的3年生存率5.4%?；谶@些研究結(jié)果，目前認(rèn)為放療聯(lián)合依托泊苷-順鉑（EP）方案化療是目前局限期小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

對(duì)于放療的時(shí)機(jī)不少臨床試驗(yàn)進(jìn)行了探索性研究［43-44］。Nosaki等［45］進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，其目的在于探索SCLC放療的最佳時(shí)機(jī)，研究者建議局限期的小細(xì)胞肺癌放療在化療開(kāi)始后的30 d內(nèi)，放療的總時(shí)間在30 d完成，均對(duì)患者的5年生存率有益處。Erridge等［46］總結(jié)已報(bào)道的文獻(xiàn)表明從化療開(kāi)始到放療完成在6周內(nèi)的局限期SCLC的療效最佳。NCCN指南也推薦在化療的第1或第2周期同步放療，但2012年韓國(guó)的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究得出了不同的結(jié)論，該研究中共219例局限期患者隨機(jī)分為起始組及延遲組，分別在第1周期化療和第3周期化療同步胸部放療，胸部放療劑量為52.5 Gy/25 F，化療方案為EP，療效評(píng)價(jià)達(dá)部分緩解（PR）和完全緩解（CR）者接受預(yù)防性腦照射，中位隨訪時(shí)間4.9年。結(jié)果提示胸部放療在第3周期化療開(kāi)始與第1周期開(kāi)始相比，生存和有效率相似，放射性食管炎及粒缺性發(fā)熱發(fā)生率較低，顯示出更好的耐受性。

2.6預(yù)防性腦照射（PPCCII）

初次確診的SCLC有14%～24%的患者可發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率隨著生存期延長(zhǎng)而增加，60%的SCLC患者2～3年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中位生存期僅3～5個(gè)月［35］，因此有研究者提出對(duì)SCLC患者行PCI。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)及其Meta分析的結(jié)果肯定了誘導(dǎo)治療后達(dá)CR的患者行PCI有明顯的生存率和腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)獲益，且無(wú)明顯神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。來(lái)自法國(guó)的一項(xiàng)研究分析了7項(xiàng)臨床試驗(yàn)中987例達(dá)CR的小細(xì)胞肺癌患者的個(gè)人資料，比較預(yù)防性腦照射與未照射者的生存情況，結(jié)果接受PCI者3年生存率提高5.4%，累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低［47］。目前推薦對(duì)局限期SCLC誘導(dǎo)化療后獲得CR的患者應(yīng)常規(guī)行PCI治療。NCCN推薦廣泛期SCLC患者化療達(dá)CR/PR者行PCI，但2014年ASCO公布的日本一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究結(jié)果對(duì)此得出了不同的結(jié)論。研究者共納入330例廣泛期SCLC一線化療有效患者，通過(guò)MRI評(píng)估有無(wú)腦轉(zhuǎn)移，將符合條件的224例患者納入進(jìn)行隨機(jī)分組，分為PCI組和無(wú)PCI組，隨訪2年，進(jìn)行療效分析及安全性分析。結(jié)論提示PCI對(duì)于明確無(wú)腦轉(zhuǎn)移的廣泛期SCLC患者并沒(méi)有帶來(lái)生存上的獲益。對(duì)于廣泛期患者是否行PCI可能需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持和探討。目前的研究表明部分患者可從PCI中獲益，但是最佳照射劑量也具有爭(zhēng)議，Naidoo等［47］的Meta分析表明高劑量的照射降低腦轉(zhuǎn)移率，盡早行PCI優(yōu)勢(shì)明顯。

2.7維持治療

多項(xiàng)臨床研究表明4～6個(gè)周期的化療是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，更多的化療周期會(huì)導(dǎo)致累積毒性和化療耐藥，多數(shù)的研究結(jié)果顯示并無(wú)生存獲益［48］。為了延長(zhǎng)腫瘤緩解時(shí)間，有研究者提出維持化療。Lu等［49］為進(jìn)一步評(píng)價(jià)維持治療的作用，對(duì)14個(gè)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)行了Meta分析，共計(jì)2550個(gè)患者，結(jié)果顯示維持化療的患者，1年和2年病死率下降，維持化療的1年和2年總生存率提高9%和4%，1年和2年的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）也同樣提高。但是未明確哪些患者應(yīng)行維持化療，用什么方案作維持化療?？傊壳熬S持化療在SCLC中的證據(jù)尚不充分，推薦對(duì)有效的患者進(jìn)行密切隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，立即根據(jù)患者情況給予有效的藥物進(jìn)行治療。

2.8生物靶向治療

腫瘤的生物靶向治療已成為研究熱點(diǎn)之一，目前靶向藥物在SCLC中的治療也進(jìn)行了較廣泛的研究，有數(shù)十種靶向藥物納入臨床研究，然而包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、伊馬替尼、吉非替尼、西羅莫司（雷帕霉素）抑制劑等在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用均為陰性結(jié)果［50］。同樣沙利度胺在SCLC的同步放化療及其后的維持治療中雖然耐受性和有效率較令人滿意，仍需進(jìn)一步研究。2014年ASCO發(fā)布了一項(xiàng)貝伐珠單抗治療廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示誘導(dǎo)治療后給予貝伐珠單抗沒(méi)有提高廣泛期SCLC患者的生存獲益，血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（VEGF-A）或VEGFR-1/VEGFR-2水平?jīng)]有顯示與患者生存的相關(guān)性。同樣2012年ASCO公布的一項(xiàng)關(guān)于重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床研究提示卡鉑聯(lián)合依托泊苷基礎(chǔ)上增加恩度治療廣泛期SCLC的PFS（6.2個(gè)月vs 5.9個(gè)月）及OS（12.4個(gè)月vs 12.3個(gè)月）均無(wú)改善。一項(xiàng)有關(guān)抗BCL-2家族蛋白抑制劑治療廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，與單用CE方案相比，BCL-2家族蛋白抑制劑聯(lián)合CE方案化療顯示出更差的生存期，二者1年生存率分別為47% 和24%［35］。總之，目前生物靶向治療藥物未改變SCLC治療現(xiàn)狀，其地位需進(jìn)一步探索。

2.9免疫治療

繼在黑色素瘤的治療中取得進(jìn)展后，免疫治療現(xiàn)可用于多種癌癥的治療中。多項(xiàng)研究評(píng)估了免疫治療在SCLC中的療效［51-52］，但并未證實(shí)免疫治療可使患者有明確的生存獲益，也未發(fā)現(xiàn)其他對(duì)SCLC患者無(wú)顯著不良反應(yīng)的免疫治療因子或腫瘤疫苗存在。SCLC腫瘤細(xì)胞表達(dá)若干神經(jīng)節(jié)苷脂，但大部分正常細(xì)胞無(wú)表達(dá)，這可能成為將來(lái)疫苗的靶點(diǎn)之一。一項(xiàng)隨機(jī)化3期試驗(yàn)檢查了放化療后局限期SCLC患者的抗獨(dú)特型抗體BEC-2的水平［53］，但是，這項(xiàng)研究未能夠證實(shí)與觀察對(duì)照組相比免疫治療對(duì)患者OS或PFS有顯著性的改善，其他針對(duì)進(jìn)展期SCLC患者的疫苗均靶向于聚唾酸和巖藻糖酰單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂（GM 10）。其他的臨床進(jìn)展中的免疫治療途徑包括P53癌癥疫苗治療化療后危重期SCLC患者以及免疫佐劑SRL-172（熱滅活的分枝桿菌疫苗懸浮液），無(wú)論是否聯(lián)合SRL-172進(jìn)行治療，均不能改善3期標(biāo)準(zhǔn)化療后患者的生存期。

3　小結(jié)

小細(xì)胞肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，盡管新的藥物及治療手段不斷增多，但治療療效有限。手術(shù)治療適用于T1～2N0的局限期患者，聯(lián)合化療仍是SCLC的主要治療手段，EP方案是目前首選的一線治療方案，IP方案可成為標(biāo)準(zhǔn)EP方案的備選及替代方案，AP方案是廣泛期一線治療的新選擇。單藥氨柔比星可能成為難治或耐藥SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。放療聯(lián)合EP方案化療是目前局限期小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，廣泛期SCLC患者聯(lián)合胸部放療后改善了OS和PFS，提高了胸部病灶控制率。目前推薦對(duì)局限期SCLC誘導(dǎo)化療后獲得CR的患者應(yīng)常規(guī)行PCI治療，對(duì)于廣泛期患者是否行PCI可能需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持和探討。維持治療，生物靶向治療及免疫治療在SCLC中的地位仍需進(jìn)一步探索，SCLC未來(lái)治療的道路依然任重道遠(yuǎn)。

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R734. 2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.02

（corresponding author），郵箱：hustwhuh@126.com

2016-02-20）