張霜梅 李衍濱

(山東中醫(yī)藥大學(xué)2010級(jí)7年制本碩連讀生，山東 濟(jì)南 250000)

胸腺切除術(shù)后重癥肌無(wú)力復(fù)發(fā)臨床危險(xiǎn)因素歸納及中醫(yī)藥治療進(jìn)展

張霜梅 李衍濱1

(山東中醫(yī)藥大學(xué)2010級(jí)7年制本碩連讀生，山東 濟(jì)南 250000)

重癥肌無(wú)力(MG)是一種由體液免疫介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴(lài)、補(bǔ)體系統(tǒng)參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體(AChR)的獲得性自身免疫性疾病。胸腺瘤與MG的關(guān)系已得到廣泛認(rèn)可。胸腺切除術(shù)對(duì)于伴胸腺瘤的MG患者是公認(rèn)的有效治療手段，有關(guān)術(shù)后復(fù)發(fā)MG的報(bào)道越來(lái)越多，本文就目前報(bào)道的常見(jiàn)原因和中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)做一簡(jiǎn)要概述。

胸腺切除術(shù)；重癥肌無(wú)力；外科學(xué)；中醫(yī)藥療法

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是一種由體液免疫介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴(lài)、補(bǔ)體系統(tǒng)參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體(AChR)的自身免疫性疾病。其發(fā)病機(jī)制為體內(nèi)產(chǎn)生的AchR抗體(AchR-Ab)在補(bǔ)體參與下與突觸后膜的AchR產(chǎn)生應(yīng)答，大量AchR被破壞，無(wú)法產(chǎn)生足夠的終板電位，導(dǎo)致突觸后膜傳遞障礙，從而發(fā)生骨骼肌收縮無(wú)力，其免疫應(yīng)答始動(dòng)環(huán)節(jié)仍不明確。而胸腺是T細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟的場(chǎng)所，T細(xì)胞在此經(jīng)歷陽(yáng)性選擇和陰性選擇，從而獲得識(shí)別外來(lái)抗原的能力并去除了自身抗原的反應(yīng)性，

即胸腺在誘導(dǎo)自身免疫耐受和避免自身免疫疾病中發(fā)揮不可替代的作用。80%以上的MG患者存在胸腺異常，10%～15%的MG 患者合并胸腺瘤[1]。

1 MG與胸腺瘤、胸腺切除術(shù)

MG伴胸腺瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的肌無(wú)力癥狀，病肌疲勞試驗(yàn)炎性，血清抗AchR-Ab滴度增高，抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)陽(yáng)性；X線胸片或胸部CT、MRI示前縱隔腫瘤[2]。世界衛(wèi)生組織(WHO)將胸腺瘤分為A梭形細(xì)胞性(髓質(zhì)型)、AB混合型胸腺瘤、B1淋巴細(xì)胞富有型(皮質(zhì)優(yōu)勢(shì)性)、B2皮質(zhì)型、B3不典型性(高分化胸腺癌)、C胸腺癌等類(lèi)型，其中B1、B2伴發(fā)MG最多見(jiàn)[3]。胸腺瘤是可誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、發(fā)育的功能性腫瘤，MG與胸腺瘤關(guān)系密切已得到廣泛認(rèn)可[4]。MG伴隨的胸腺瘤病理惡

性程度相對(duì)較低，侵襲度弱，腫瘤復(fù)發(fā)低[5]，胸腺瘤保留了近正常胸腺組織結(jié)構(gòu)的上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，能夠誘導(dǎo)祖T細(xì)胞向成熟T細(xì)胞發(fā)育、分化，但這種功能存在缺陷，使釋放至外周血中T細(xì)胞亞群成分發(fā)生變化，成為自身反應(yīng)性T細(xì)胞，且胸腺瘤中控制胸腺對(duì)來(lái)自CHRNA基因位點(diǎn)的AchRα亞單位表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)因子AIRE表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致表達(dá)AchRα亞單位的T細(xì)胞陰性選擇缺失，而這些都與MG密切相關(guān)[6-8]。對(duì)于伴有胸腺瘤的患者，無(wú)論MG癥狀輕重均應(yīng)行胸腺切除治療的原則得到了廣泛認(rèn)可[9]，但對(duì)于MG的其他亞型的胸腺切除治療仍存在爭(zhēng)議[10-11]，而胸腺切除術(shù)是通過(guò)切除胸腺組織，已終止持續(xù)的抗原刺激、組織自身免疫反應(yīng)的抗原產(chǎn)生，去除在胸腺內(nèi)合成AchR-Ab的環(huán)節(jié)。有文獻(xiàn)證實(shí)，體外培養(yǎng)的胸腺細(xì)胞能產(chǎn)生AchR-Ab，且MG患者胸腺切除后其細(xì)胞免疫、體液免疫均受到抑制，且抗骨骼肌抗體和抗AchR-Ab滴定度降低，使肌無(wú)力癥狀得到明顯改善[12-14]，并獲得較好的遠(yuǎn)期效果，其報(bào)道有效率可達(dá)80%[15]。且由于胸腺瘤具有低惡度的特性，即使是腫瘤侵犯重要血管或器官不能完全切除時(shí)也不應(yīng)當(dāng)放棄手術(shù)，可采用術(shù)后放療、化療或行擴(kuò)大切除將侵犯重要血管或器官的部分切除后行重建術(shù)，以鞏固療效[16]。

2 胸腺切除術(shù)后危險(xiǎn)因素綜合分析及對(duì)策

有文獻(xiàn)報(bào)道患者術(shù)后早期及6個(gè)月內(nèi)病情波動(dòng)較大，2～4年逐漸穩(wěn)定[5]?？紤]胸腺切除術(shù)僅去除了AchR-Ab的發(fā)源地，但外周T淋巴細(xì)胞短期仍可產(chǎn)生AchR-Ab，在術(shù)中對(duì)腫瘤組織的擠壓而致抗AchR-Ab釋放[5，17-18]及各種原因造成的術(shù)后復(fù)發(fā)MG，綜合國(guó)內(nèi)外臨床文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)引起這一現(xiàn)象常見(jiàn)的因素進(jìn)行簡(jiǎn)單綜合歸納分析。

2.1 術(shù)前準(zhǔn)備不足，術(shù)前抗膽堿酯酶藥用量多[19]，當(dāng)效果不佳時(shí)可使用免疫球蛋白、激素等治療，待病情穩(wěn)定時(shí)再行手術(shù)治療，且圍手術(shù)期大劑量激素被認(rèn)為可降低術(shù)后肌無(wú)力[20]的發(fā)生。

2.2 患者病程時(shí)間、年齡、既往肌無(wú)力危象史等，因胸腺既是免疫器官又是內(nèi)分泌器官，動(dòng)物研究認(rèn)為胸腺在一定程度上可能影響生長(zhǎng)發(fā)育[21]，且有研究證實(shí)無(wú)胸腺新生小鼠的生長(zhǎng)激素分泌減少而致生長(zhǎng)發(fā)育受限[22]，雖在人體研究這一理論暫未證實(shí)，但對(duì)于年齡較小的患者多不建議行胸腺切除治療，但王海燕等[23]在分析國(guó)內(nèi)外眾多文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對(duì)于接受手術(shù)治療的青少年MG患者的骨齡、身高進(jìn)行調(diào)查研究后認(rèn)為，在把握適應(yīng)證的基礎(chǔ)上行胸腺切除對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育并無(wú)明顯影響,且術(shù)前病程較短者，總緩解率隨術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)而升高。對(duì)于年齡較小患者的胸腺切除治療尚無(wú)統(tǒng)一定論，且缺乏大樣本研究。

2.3 患者Osserman分級(jí)、病理類(lèi)型、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等因素，Osserman分級(jí)Ⅱb以上、BMI≥30 kg/m2被認(rèn)為與術(shù)后肌無(wú)力相關(guān)[24-26]，但具體機(jī)制及影響仍有待探索。

2.4 術(shù)中應(yīng)用肌松藥是引起MG的直接原因[26]，同時(shí)應(yīng)盡量避免手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)且術(shù)中應(yīng)盡可能切除胸腺組織及可能受累組織。

2.5 感染，尤其是呼吸道感染，應(yīng)定期行痰培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn)，以便選擇有效抗生素，并應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理各種并發(fā)癥，如胸腔積液、氣胸等。MG患者術(shù)后易出現(xiàn)咯痰無(wú)力、氣道分泌物增多加之使用抗膽堿酯酶藥物加劇分泌物潴留，可適時(shí)使用阿托品改善癥狀，及時(shí)吸痰，加強(qiáng)護(hù)理[26-27]。

2.6 用藥不當(dāng)，如術(shù)后激素應(yīng)緩慢減量，并當(dāng)激素療效不佳時(shí)，及時(shí)使用細(xì)胞毒劑，或應(yīng)用使MG加重藥物如氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素等，且對(duì)于嚴(yán)重MG患者喹諾酮類(lèi)也應(yīng)慎用，建議選擇青霉素、頭孢類(lèi)等。

2.7 術(shù)前肺通氣功能最大自主通氣量占預(yù)計(jì)值百分比(MVV%)<60%[26]及使用機(jī)械輔助通氣時(shí)機(jī)選擇。有研究認(rèn)為，對(duì)于患者年齡較大、肺功能及營(yíng)養(yǎng)狀況差、病程久、術(shù)前存在肌無(wú)力危象史，術(shù)后可行預(yù)防性氣管切開(kāi)[27]。

2.8 切除后沒(méi)有統(tǒng)一的免疫抑制治療標(biāo)準(zhǔn)，以致免疫抑制治療不及時(shí)或療程、劑量不足使癥狀加重或復(fù)發(fā)或胸腺瘤復(fù)發(fā)后誘導(dǎo)、刺激AchR-Ab滴度增加而加重肌無(wú)力。

隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，伴有胸腺瘤的MG患者總體生存率提高，預(yù)后較過(guò)去有改善。但隨著胸腺瘤切除術(shù)的發(fā)展及普及，有關(guān)術(shù)后復(fù)發(fā)肌無(wú)力的臨床報(bào)道也不斷增多，對(duì)術(shù)后的治療尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以供參考，如何阻止病程進(jìn)展，延長(zhǎng)癥狀復(fù)發(fā)時(shí)限，減少腫瘤復(fù)發(fā)、規(guī)范術(shù)后免疫抑制治療、放療療程亟需解決。

3 淺析MG的中醫(yī)藥治療

長(zhǎng)期使用具有抑制細(xì)胞免疫、體液免疫，還能抑制胸腺生發(fā)中心的生成分泌的激素或抑制膽堿酯酶使乙酰膽堿濃度增高的抗膽堿酯酶藥及其他免疫抑制劑，隨著藥物副作用、藥量漸加倍、減量困難、藥物效果不佳等因素的出現(xiàn)，使病情波動(dòng)，遷延難愈。此時(shí)發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在MG方面的優(yōu)勢(shì)，對(duì)減少藥量、減輕副作用、提高免疫、減少肌無(wú)力危象有重要作用。MG屬中醫(yī)學(xué)痿證范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痿證多與肝、腎、肺胃有關(guān)。在《素問(wèn)·痿論》有“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”之說(shuō)，為歷代醫(yī)家所推崇。《景岳全書(shū)·痿》曰“非盡為火證，而敗傷元?dú)庹咭嘤兄保瑥?qiáng)調(diào)精血虧虛致病。脾胃虧虛、脾虛夾濕、脾腎兩虛為其常見(jiàn)證型，以補(bǔ)益后天、益氣健脾為基本原則，結(jié)合辨證采用益氣燥濕、健脾溫腎、調(diào)和氣血等治法，在痿證治療上取得了不錯(cuò)的療效，積累了大量臨床經(jīng)驗(yàn)。裘昌林教授在結(jié)合MG患者使用激素過(guò)多、易腹瀉等特點(diǎn)辨證痿證上有獨(dú)到的心得體會(huì)[28]，如重視脾土在疾病發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，認(rèn)為脾虛氣弱證是MG中表現(xiàn)最多的一種證型，貫穿于MG 的疾病始終。脾為氣血生化之源，氣機(jī)升降之樞紐，脾主肌肉、主升清，裘昌林教授治療MG使用最多的藥物多為補(bǔ)中益氣湯組成藥物，并提出中藥分階段協(xié)同激素治療MG即在少火期、壯火期、脾腎陽(yáng)虛期、相對(duì)穩(wěn)定期和反跳期進(jìn)行辨證論治，通過(guò)中醫(yī)中藥的辨證論治和整體調(diào)理，盡量降低激素副作用，減少激素對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的干擾，平穩(wěn)減少激素劑量，穩(wěn)定病情并減少癥狀波動(dòng)反復(fù)， 后期通過(guò)中醫(yī)中藥長(zhǎng)療程維持，以寄望重建機(jī)體免疫系統(tǒng)，緩解疾病[29]。王新路教授治療MG經(jīng)驗(yàn)獨(dú)到，根據(jù)不同的病因病機(jī)將MG分為脾氣虛弱、肝腎虧虛、風(fēng)擾絡(luò)阻等型，倡導(dǎo)“MG當(dāng)調(diào)肝理脾益腎”，認(rèn)為調(diào)補(bǔ)脾腎為關(guān)鍵，重用黃芪以補(bǔ)虛益損、通運(yùn)血脈，妙用馬錢(qián)子以開(kāi)通經(jīng)絡(luò)、通達(dá)關(guān)節(jié)，在臨床治療痿證上很有指導(dǎo)意義[30]。針灸推拿在陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)、經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)指導(dǎo)下與中藥結(jié)合治療MG取得較好的療效[31-36]，如用華佗夾脊穴治療輕型MG，不僅可更好地發(fā)揮針灸在調(diào)節(jié)臟腑陰陽(yáng)平衡、疏通經(jīng)絡(luò)氣血的療效，且較督脈更安全；溫針灸治療眼肌型MG可改善術(shù)后患者T淋巴細(xì)胞亞群，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，并認(rèn)為在中藥、西藥基礎(chǔ)上配合溫針灸治療臨床療效更為顯著。吳相春等[37-39]結(jié)合對(duì)胸腺切除術(shù)后MG復(fù)發(fā)患者的中西醫(yī)結(jié)合治療提出“奇經(jīng)論治”的觀點(diǎn)，認(rèn)為遣方用藥應(yīng)以“溫里奇陽(yáng)，扶元振頹”為原則，多用黃芪、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸等藥物，并研制出重肌靈系列制劑，在聯(lián)合應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑和激素類(lèi)藥物治療MG胸腺術(shù)后復(fù)發(fā)上取得了顯著效果。諸如黃芪等眾多中藥在免疫調(diào)節(jié)上的作用已得到廣泛研究和認(rèn)可，青蒿素的水溶性衍生物青蒿琥酯有抑制淋巴細(xì)胞增殖及減少自身免疫性抗體的產(chǎn)生，青蒿琥酯對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力(EAMG)小鼠可降低在MG發(fā)病機(jī)制中有重要作用的TNF-α的合成和分泌，從而抑制B細(xì)胞的活化；由蘇木提純的蘇木醇提取物，可改善EAMG小鼠腓腸肌超微結(jié)構(gòu)，安全性好，可較好地緩解EAMG小鼠肌無(wú)力癥狀及進(jìn)展；虎杖及其單體白藜蘆醇也被證實(shí)可能通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞增殖等方式緩解EAMG病情[40-45]。我們認(rèn)為在胸腺切除術(shù)后可發(fā)揮中藥和針灸的調(diào)理作用，并與西藥相配合或可在減少藥量、減輕副作用、提高生活質(zhì)量上取得滿(mǎn)意的療效。在中醫(yī)藥治療胸腺瘤術(shù)后伴肌無(wú)力復(fù)發(fā)仍需多中心大樣本前瞻性研究。

4 總 結(jié)

隨著對(duì)MG伴胸腺瘤的認(rèn)識(shí)加深及胸腺切除術(shù)的發(fā)展，制訂安全有效的預(yù)防術(shù)后MG復(fù)發(fā)的方案及對(duì)胸腺切除后統(tǒng)一的免疫抑制治療標(biāo)準(zhǔn)已迫在眉睫，在這個(gè)過(guò)程中更多更權(quán)威的大樣本的數(shù)據(jù)采集及分析需要廣大臨床工作者共同的努力。同時(shí)也應(yīng)結(jié)合我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在MG治療上的優(yōu)勢(shì)，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合特色治療。我們認(rèn)為中醫(yī)提倡“治未病”對(duì)存在術(shù)后復(fù)發(fā)MG危險(xiǎn)因素較多的患者若能在術(shù)前術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行全過(guò)程的中醫(yī)藥干預(yù)，發(fā)揮中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢(shì)，以彌補(bǔ)西藥長(zhǎng)期使用中的不足，或可在延長(zhǎng)MG患者癥狀復(fù)發(fā)時(shí)限、阻止病程進(jìn)展、提高藥物特異性、減少藥物不良反應(yīng)及提高總體治愈率方面有重大突破。中西醫(yī)結(jié)合從病理免疫產(chǎn)生機(jī)制中尋找新的分子靶點(diǎn)，深入基因治療，盡快研制出既能維持機(jī)體免疫功能，又能抑制或清除異常的自身免疫T細(xì)胞和抗體反應(yīng)的新型免疫抑制劑可能是治療MG的有效方向，但這一過(guò)程仍需要更多臨床調(diào)查和更加深入的探索。

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(本文編輯：董軍杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.10.037

張霜梅(1992—)，女，碩士研究生在讀。研究方向：重癥肌無(wú)力、癡呆。

R-05；R655.7；R685

A

1002-2619(2016)10-1587-05

2016-06-09)

1 山東省千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250000