阮清偉　保志軍　李　瑾　馬　騁　俞宛君　馬永興　俞卓偉

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年病科，上?！?00040)

?

健康、身體衰弱和身體衰弱伴輕度認(rèn)知功能障礙的老年男性患者外周血淋巴細(xì)胞及甲狀腺功能改變

阮清偉1，2保志軍2李瑾馬騁1俞宛君2馬永興1俞卓偉1，2

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年病科，上海200040)

摘要〔〕目的探究健康、身體衰弱和身體衰弱伴輕度認(rèn)知障礙(MCI)的老年人外周血淋巴細(xì)胞分布以及甲狀腺功能的差異。方法隨機抽取2012～2013年參加復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院體檢并具有完整病史的155例男性門診病人(年齡65～97歲)，進行外周血淋巴細(xì)胞檢測及甲狀腺功能檢測，包括促甲狀腺激素(TSH)，3，5，3'-三碘甲狀腺原氨酸(T3)，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，甲狀腺素即3，5，3'，5'-四碘甲腺原氨酸(T4)，游離型甲狀腺素(FT4)，CD4+和CD8+T細(xì)胞比例，B細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞百分比。結(jié)果年齡FT3(F1,142=9.22，P=0.003)、T3(F1,142=12.41，P<0.001)和TSH(F1,142=3.944，P=0.049)的水平有顯著影響；表型、年齡及其相互作用對免疫細(xì)胞比例雖無顯著影響，但隨年齡增長，CD4+/CD8+T細(xì)胞比例和B細(xì)胞百分比下降、NK細(xì)胞百分比有所上升。結(jié)論高齡個體的甲狀腺功能有明顯下降趨勢，且CD4+/CD8+T細(xì)胞比例和B細(xì)胞百分比有所下降，NK細(xì)胞百分比有上升趨勢。

關(guān)鍵詞〔〕身體衰弱；輕度認(rèn)知障礙；淋巴細(xì)胞；甲狀腺功能

1上海老年醫(yī)學(xué)研究所衰老抗衰老、認(rèn)知功能實驗室

2復(fù)旦大學(xué)老年醫(yī)學(xué)研究中心

第一作者：阮清偉(1965-)，男，主任醫(yī)師，博士，主要從事衰老與認(rèn)知功能損害研究。

身體衰弱是發(fā)生在老年人中的一種異質(zhì)性臨床綜合征，是身體從健康向多種不良預(yù)后狀態(tài)(如殘疾、跌倒、住院、死亡)轉(zhuǎn)變的一種可逆的中間狀態(tài)。身體衰弱常會伴有認(rèn)知障礙，其機制與免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)生理功能的逐漸下降有關(guān)〔1〕。促甲狀腺激素(TSH)水平升高和甲狀腺素(T4)濃度正常等亞臨床甲狀腺功能減退癥在老年患者中十分常見，即便是在沒有甲狀腺疾病的老年患者，TSH水平也常隨年齡增加。較高的TSH水平可能有利于長壽，提高生活質(zhì)量，并可能降低老年人群中心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險和死亡率〔2〕。在60歲以上的老年個體中，較低的TSH水平與各種原因?qū)е碌乃劳雎试黾用芮邢嚓P(guān)〔3〕。在亞臨床甲減患者中，血清TSH水平也與血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平呈正相關(guān)，T4治療也可以降低TC和LDL-C水平〔4〕。亞臨床甲狀腺功能減退或較高的TSH水平與老年人認(rèn)知能力下降、癡呆和抑郁癥的發(fā)生有關(guān)〔5〕。對于健康、身體衰弱和身體衰弱并伴有輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的老年個體之間個體外周血淋巴細(xì)胞分布以及甲狀腺功能存在怎樣的差異的目前尚未明晰。因此，此次研究旨在探討受試人群免疫及甲狀腺功能間的差異。

1資料與方法

1.1一般資料本次外周血淋巴細(xì)胞試驗和甲狀腺功能測定試驗的155名受試者(年齡65～97歲)為2012年6月1日～7月31日間在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院參加體檢的門診人群，均為男性，漢族人(表1)。本次研究由復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并與所有受試者簽署書面知情同意。本次試驗的受試者均為中學(xué)以上學(xué)歷，無吸煙史與飲酒史。

1.2認(rèn)知水平和身體衰弱評定方法總體認(rèn)知水平通過標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知測試——簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評估，認(rèn)知功能障礙由臨床癡呆評定量表(CDR)進行評估。MCI的評估依據(jù)阿爾茨海默病歐洲聯(lián)合會MCI工作組給出的MCI標(biāo)準(zhǔn)定義。MCI可以根據(jù)認(rèn)知領(lǐng)域損害、有獨立進行日?；顒幽芰Φ谶M行較復(fù)雜的日?；顒訒r存在困難、同時MMSE評分在24～27之間、臨床癡呆評定量表得分=0.5進行診斷〔6〕。身體衰弱由衰弱問卷調(diào)查進行評估〔7〕。受試者被分為三組，身體衰弱組(衰弱問卷得分1～5，包括前期衰弱和衰弱，MMSE得分≥28，CDR=0)；身體衰弱伴MCI組(衰弱問卷得分1～5，MMSE得分24～27，CDR=0.5)和健康組(衰弱問卷得分0，MMSE得分≥28，CDR=0)。每組根據(jù)年齡進而分為兩個亞組(65～84歲，85歲以上)(表1)。

1.3外周血淋巴細(xì)胞與甲狀腺功能測定清晨將1 ml空腹外周靜脈血以2 000 r/min離心10 min，收集血清并快速存儲于-80℃。每一組中隨機分離一定受試者的外周血單個核細(xì)胞并通過不同抗體標(biāo)記4 ml空腹外周靜脈血的免疫細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)來檢測。甲狀腺功能(FT3、FT4、T3、T4和TSH)采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定。CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的比例、CD3+細(xì)胞，B細(xì)胞和外周血自然殺傷(NK)細(xì)胞的百分比通過不同抗體標(biāo)記的外周血單個核細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)檢測。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用STATAS3.5統(tǒng)計軟件進行雙因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組人口統(tǒng)計學(xué)與臨床特征差異年齡方面，健康組、身體衰弱組和身體衰弱并伴有MCI組之間沒有差異(F2,154=3.08，P=0.049)，但在兩兩比較程序中未顯示有統(tǒng)計學(xué)差異(Holm-Sidak方法)。三個表型組間和兩個年齡亞組間的BMI值無顯著差異(F2,154=2.91，P=0.057；F1,154=0.31，P=0.58)。身體衰弱并伴有MCI組的MMSE得分較健康組和身體衰弱組顯著降低 (F2,154=128.36，P<0.001)。在每種表型分組中，兩個年齡亞組間MMSE得分無明顯差異(F1,154=2.397,P=0.124)。健康組慢性病數(shù)量低于身體衰弱組和身體衰弱并伴有MCI組，但身體衰弱組和身體衰弱并伴有MCI組之間無差異(F2,154=130.31，P<0.001；t=0.333，P=0.739)。在三種表型分組中，兩個年齡亞組間慢性病數(shù)量無明顯差異(F1,154=2.689，P=0.103)。

2.2三組患者外周血淋巴細(xì)胞分布特點表型、年齡及其相互作用對三個表型組中CD4+和CD8+T細(xì)胞比例(F2,147=0.061，P=0.94；F1,147=1.07，P=0.303；F2,147=0.68，P=0.51)，B細(xì)胞百分比(CD19)(F2,146=1.80，P=0.17，F(xiàn)1,146=0.35，P=0.56；F2,146=0.44，P=0.64)和NK細(xì)胞(CD16和CD56)百分比(F2,146=0.76，P=0.47；F1,146=1.68，P=0.20；F2,146=0.13，P=0.88)均無顯著影響。然而，觀察到隨著年齡的增長，CD4+/CD8+T細(xì)胞比例和B細(xì)胞百分比有下降趨勢，NK細(xì)胞百分比有上升趨勢。見表2。

2.3三組患者甲狀腺功能差異年齡對FT3水平(F1,142=9.22，P=0.003)、T3水平(F1,142=12.41，P<0.001)和TSH水平(F1,142=3.944，P=0.049)有顯著影響。FT3、T3水平均隨著年齡的增加而降低，相比于其他兩種表型組，健康組TSH水平升高并不顯著。表型因素、年齡因素及其相互作用對FT3水平、T3水平和TSH水平無顯著影響；表型、年齡和它們之間的相互作用對FT4水平(F2,142=0.39，P=0.68；F1,142=0.75，P=0.39；F2,142=0.62，P=0.54)和T4值(F2,142=0.84，P=0.44；F1,142=1.11，P=0.29；F1,142=1.73，P=0.18)亦無顯著影響。見表3。

指標(biāo)健康組≤84歲(n=74)≥85歲(n=9)身體衰弱伴輕度認(rèn)知障礙組≤84歲(n=16)≥84歲(n=11)身體衰弱組≤85歲(n=30)≥85歲(n=15)年齡(歲)73.14±0.5287.22±1.5077.88±1.1388.00±1.3676.87±0.8287.60±1.16BMI(kg/m2)23.83±0.3723.47±1.0624.66±0.8026.50±0.9625.18±0.5824.80±0.82MMSE評分29.24±0.09829.00±0.28726.19±0.2125.73±0.2129.03±0.1528.93±0.22慢性病數(shù)量1.95±0.122.56±0.335.75±0.255.82±0.305.53±0.185.87±0.26

指標(biāo) 健康組 身體衰弱并伴輕度認(rèn)知障礙組 身體衰弱組 ≤84歲(n=74)≥85歲(n=9)≤84歲(n=16)≥85歲(n=11)≤84歲(n=30)≥85歲(n=15)CD4+/CD8+2.139±0.1751.85±0.5332.256±0.3771.46±0.4761.847±0.2751.947±0.389CD198.164±0.4548.5±1.3827.156±0.9775.54±1.2367.86±0.7147.679±1.044CD16、CD56(NK細(xì)胞26.705±1.33231.412±4.05128.425±2.86429.89±3.62324.47±2.09227.757±3.062

指標(biāo) 健康組 身體衰弱并伴輕度認(rèn)知障礙組 身體衰弱組 ≤84歲(n=74)≥85歲(n=9)≤84歲(n=16)≥85歲(n=11)≤84歲(n=30)≥85歲(n=15)FT34.649±0.06134.333±0.1714.46±0.1324.2±0.1554.718±0.09694.327±0.132T31.557±0.03571.298±0.09951.521±0.0771.257±0.091.583±0.05641.453±0.077TSH2.05±0.1962.131±0.5481.652±0.4242.626±0.4952.298±0.313.268.±0.424

3討論

由于患者代謝率低下，較低的甲狀腺功能與壽限的延長間存在關(guān)聯(lián)〔8〕。在本研究中，長壽的受試者同樣表現(xiàn)出較低的甲狀腺功能，因其與年齡84歲以下的受試者相比FT3、T3水平較低而TSH水平較高。然而，結(jié)果沒有顯示出高血清TSH水平與認(rèn)知能力的下降有顯著的相關(guān)性〔5〕。

免疫衰老的一大主要表現(xiàn)是慢性低水平炎癥反應(yīng)〔9〕。CD4+/CD8+T細(xì)胞比值、B細(xì)胞百分比和NK細(xì)胞百分比也出現(xiàn)了與以往文獻研究中相似的改變趨勢〔10〕。然而，無論是表型還是年齡因素都對CD4+/CD8+T細(xì)胞比值、B細(xì)胞百分比和NK細(xì)胞百分比沒有顯著影響。

本研究的主要缺陷是樣本量不足，尤其是各表型85歲以上年齡亞組中樣本量較少。因此，目前的結(jié)果是初步的。身體衰弱和身體衰弱并伴有MCI患者的外周血淋巴細(xì)胞分布和甲狀腺功能需要通過大樣本研究進行進一步驗證。

綜上所述，在三組表型人群中，年齡因素對甲狀腺功能有顯著影響。在三組表型的每個亞組中，85歲以上年齡組的受試者與84歲以下年齡組的受試者相比， FT3、T3水平明顯降低，TSH水平明顯升高。

參考文獻4

1Clegg A,Young J,Iliffe S,etal.Frailty in elderly people〔J〕.Lancet,2013;381(9868):752-62.

2Pasqualetti G,Tognini S,Polini A,etal.Subclinical hypothyroidism and heart failure risk in older people〔J〕.Endocr Metab Immune Disord Drug Targets,2013;13(1):13-21.

3Parle JV,Maisonneuve P,Sheppard MC,etal.Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result:a 10-year cohort study〔J〕.Lancet,2001;358(9285):861-5.

4Iqbal A,Jorde R,Figenschau Y.Serum lipid levels in relation to serum thyroid-stimulating hormone and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical hypothyroidism:the TromsStudy〔J〕.J Int Med,2006;260(1):53-61.

5Chueire VB,Brito Silva ET,Perotta E,etal.High serum TSH levels are associated with depression in the elderly〔J〕.Arch Gerontol Geriatr,2003;36(3):281-8.

6Portet F,Ousset PJ,Visser PJ,etal.Mild cognitive impairment(MCI)in medical practice:a critical review of the concept and new diagnostic procedure.Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer′s Disease〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2006;77(6):714-8.

7Morley JE,Vellas B,Abellan van Kan G,etal.Frailty consensus:a call to action〔J〕.J Am Med Dir Assoc,2013;14(6):392-7.

8Gussekloo J,van Exel E,de Craen AJ,etal.Thyroid status,disability and cognitive function,and survival in old age〔J〕.JAMA,2004;292(21):2591-9.

9Li H,Manwani B,Leng SX.Frailty,inflammation,and immunity〔J〕.Aging Dis,2011;2(6):466-73.

10Boyd SD,Liu Y,Wang C,etal.Human lymphocyte repertoires in ageing〔J〕.Curr Opin Immunol,2013;25(4):511-5.

〔2014-07-11修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：俞卓偉(1945-)，男，教授，主要從事衰老與老年病研究。

基金項目：上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點實驗室(No.13dz2260700)；上海市發(fā)展中心基金(No.SHDC12014221)

中圖分類號〔〕R592〔

文獻標(biāo)識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)23-6854-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.095