楊先覺嚴(yán)偉民[.國藥奇貝德（上海）工程技術(shù)有限公司 上海 0035；.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院 上海 003]

人員數(shù)量和操作時(shí)間對無菌生產(chǎn)車間動態(tài)懸浮粒子的影響

楊先覺1嚴(yán)偉民2
[1.國藥奇貝德（上海）工程技術(shù)有限公司 上海 200235；2.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院 上海 201203]

摘 要目的：研究操作人員數(shù)量、操作時(shí)間對無菌生產(chǎn)車間動態(tài)懸浮粒子的影響。方法：安排不同數(shù)量的操作人員，在藥品灌封凍干間模擬無菌生產(chǎn)，并在不同時(shí)間段對環(huán)境中動態(tài)懸浮粒子進(jìn)行監(jiān)測。結(jié)果：將得到的數(shù)據(jù)和GMP要求、警戒限度和糾偏限度進(jìn)行比較，得到適合該灌封凍干間的最大人員數(shù)量、最長操作時(shí)間。結(jié)論：操作人員數(shù)量、操作時(shí)間對無菌生產(chǎn)車間動態(tài)懸浮粒子有明顯影響。

關(guān)鍵詞人員數(shù)量 操作時(shí)間 無菌灌裝 懸浮粒子

The effect of operators quantity and operating time on the airborne particles in an aseptic workshop

YANG Xianjue1YAN Weimin2
[1. Sinopharm Geptech (Shanghai) Engineering Co. Ltd., Shanghai 200235, China; 2. School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203, China]

ABSTRACTObjective: To study the effect of operators quantity and operating time on the airborne particles in an aseptic workshop. Methods: The airborne particles in the environment were detected by arranging different quantity operators and simulating the aseptic processing in filling and freezing room at different time. Results: the monitoring results were compared with GMP standard, alarm limit and action limit, and then the maximum operators and the longest operating time suitable for the filling and freezing room were obtained. Conclusion: The effects of operators quantity and operating time on the airborne particles in the aseptic workshop is significant.

KEY WORDSoperators quantity; operating time; aseptic filling; airborne particles

本次試驗(yàn)主要考察無菌生產(chǎn)車間的核心區(qū)域——灌封凍干間。該房間潔凈級別為B+A級，灌封凍干間面積為70 m2，相關(guān)生產(chǎn)工藝嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）進(jìn)行。在灌封凍干生產(chǎn)工藝中，由于藥品灌裝時(shí)需要最大數(shù)量的操作人員并且需持續(xù)操作一段時(shí)間，因此本次試驗(yàn)的背景即為整個(gè)藥品灌裝全過程。生產(chǎn)車間設(shè)有1條無菌灌封凍干線，用于2 ml安瓿瓶的灌裝、凍干、熔封。每支安瓿裝量規(guī)格為0.25~0.30 ml，每批生產(chǎn)約75 000支。該灌封凍干間包括1臺藥品灌封機(jī)和2臺凍干機(jī)，其中灌封機(jī)為德國BOSCH公司制造的ALF 4080型，工藝生產(chǎn)運(yùn)行速度為400支/min；凍干機(jī)為上海東富龍科技股份有限公司生產(chǎn)的LYO-10型凍干機(jī)。根據(jù)生產(chǎn)工藝，計(jì)算出完成批量生產(chǎn)時(shí)間約為3.5 h。本次試驗(yàn)的人數(shù)設(shè)計(jì)為3~6人，完成整個(gè)工藝操作時(shí)間設(shè)定為4 h。

1 材料和方法

1.1 材料

試驗(yàn)用的安瓿瓶規(guī)格為2 ml，安瓿瓶內(nèi)灌封的材料為不添加原料的保護(hù)液，每支裝量為0.25~0.30 ml。用來進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測的粒子計(jì)數(shù)器為METONE 3400（采樣量100 L/min），并且粒子計(jì)數(shù)器在校準(zhǔn)有效期內(nèi)。

1.2 方法

本次試驗(yàn)灌封凍干車間操作人數(shù)（包括實(shí)驗(yàn)人員）設(shè)計(jì)為3、4、5、6人，分別對第0小時(shí)、第1小時(shí)、第

2小時(shí)、第3小時(shí)、第4小時(shí)的環(huán)境懸浮粒子數(shù)進(jìn)行監(jiān)測，共進(jìn)行20次采樣，將得到的數(shù)據(jù)和GMP標(biāo)準(zhǔn)以及規(guī)定的警戒限度和糾偏限度進(jìn)行比較，以評估出適合該車間生產(chǎn)時(shí)的最大操作人員數(shù)量，最長操作時(shí)間。

1.3 監(jiān)測背景

1.3.1 設(shè)備狀態(tài)

灌封機(jī)處于開啟狀態(tài)，安瓿瓶在進(jìn)行清洗滅菌之后進(jìn)入灌封機(jī)轉(zhuǎn)盤，經(jīng)過灌裝針頭灌裝料液后由傳送帶輸送至凍干機(jī)，再進(jìn)行人工進(jìn)箱操作，操作時(shí)僅開啟其中1臺凍干機(jī)。

1.3.2 人員操作

嚴(yán)格按灌封機(jī)、凍干機(jī)使用SOP等進(jìn)行操作，動態(tài)懸浮粒子測試時(shí)，按METONE粒子計(jì)數(shù)器操作SOP進(jìn)行。

1.4 懸浮粒子的監(jiān)測

1.4.1 監(jiān)測條件

試驗(yàn)期間灌封凍干車間凈化空調(diào)系統(tǒng)正常運(yùn)行，室內(nèi)溫度控制在18~24 ℃，濕度控制在45%~60%，灌封凍干車間壓差高于相鄰的洗瓶烘干間至少10 Pa，層流送風(fēng)風(fēng)速約為0.45 m/s[1]。

1.4.2 采樣位置和采樣量

本次采樣為動態(tài)采樣，由于A級區(qū)無操作人員進(jìn)入，潔凈環(huán)境不受人員數(shù)量、操作時(shí)間的影響，故采樣點(diǎn)設(shè)置在B級背景區(qū)，考慮到灌裝操作門開啟頻繁，采樣位置設(shè)置在正對灌裝操作門30 cm處，采樣高度為離地面0.8 m高度的水平面上[2]，單次采樣時(shí)間為7 min，單次采樣量為700 L。

2 可接受標(biāo)準(zhǔn)

2.1 GMP標(biāo)準(zhǔn)

我國2010版GMP規(guī)定，B級區(qū)動態(tài)環(huán)境中≥0.5 μm顆粒不超過352 000個(gè)/m3，≥5.0 μm顆粒不超過2 900 個(gè)/ m3[3]。

2.2 警戒限度和糾偏限度

2.2.1 定義

警戒限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達(dá)到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。

糾偏限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)[3]。

2.2.2 規(guī)定

本車間根據(jù)工藝風(fēng)險(xiǎn)以及以往的測試結(jié)果制定的警戒限度和糾偏限度如下。

警戒限度：B級區(qū)動態(tài)環(huán)境中≥0.5 μm顆粒不超過246 400個(gè)/m3，≥5.0 μm顆粒不超過2 030個(gè)/m3。

糾偏限度：B級區(qū)動態(tài)環(huán)境中≥0.5 μm顆粒不超過281 600個(gè)/m3，≥5.0 μm顆粒不超過2 320個(gè)/m3。

3 結(jié)果

經(jīng)過對動態(tài)環(huán)境塵埃粒子數(shù)進(jìn)行監(jiān)測，該灌封凍干車間在5名以下操作人員，連續(xù)工作在4 h內(nèi)，環(huán)境中的懸浮粒子數(shù)均能滿足車間警戒限度要求。實(shí)驗(yàn)監(jiān)測的數(shù)據(jù)見圖1、圖2。

圖1 ≥0.5 μm顆粒監(jiān)測數(shù)據(jù)曲線圖

圖2 ≥5.0 μm顆粒監(jiān)測數(shù)據(jù)曲線圖

4 討論

懸浮粒子數(shù)是評價(jià)環(huán)境潔凈程度的重要指標(biāo)。通過

上文可以得知，在操作人員增加、操作時(shí)間延長的情況下，環(huán)境中的懸浮粒子數(shù)呈整體上升趨勢。但本實(shí)驗(yàn)中的藥品灌封凍干車間在5名（含）以下操作人員，連續(xù)工作4 h情況下仍能保證環(huán)境中的懸浮粒子數(shù)低于警戒限度。因此，建議70 m2灌封凍干間在安排生產(chǎn)時(shí)操作人員最多不宜超過5人，灌裝時(shí)間應(yīng)控制在4 h之內(nèi)比較合適。

參考文獻(xiàn)

[1] 郭建明, 張書禮. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的懸浮粒子及沉降菌監(jiān)測[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2011, 7(1): 29-31.

[2] 中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)管理委員會. 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法(GB/T16292-2010)[EB/OL]. [2014-12-08]. http://www.doc88.com/p-5915476195347.html.

[3] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[EB/OL]. [2014-12-08]. http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/58500.html.

收稿日期：（2014-12-08）

文章編號：1006-1533(2015)05-0078-03

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

中圖分類號：TQ460.82; TQ460.63