譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

10 抗凝劑使用史

急性卒中患者多有抗凝劑使用史，是否對(duì)這些患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療一直存在爭(zhēng)議。目前的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）指南認(rèn)為，目前仍使用抗凝劑且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7或凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）＞15 s是卒中后3 h內(nèi)進(jìn)行靜脈阿替普酶治療的一項(xiàng)禁忌證。對(duì)于3～4.5 h的卒中患者，正在口服抗凝藥（oral anticoagulation，OAC）治療是靜脈應(yīng)用阿替普酶的一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論其INR值如何?？紤]到美國(guó)的心房顫動(dòng)患者數(shù)量將在2050年預(yù)計(jì)達(dá)到560萬(wàn)～1000萬(wàn)，這一問(wèn)題將越發(fā)明顯。許多研究均納入了正在服用維生素K拮抗劑或肝素的患者，并根據(jù)患者的INR、PT或活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，aPTT）水平分別進(jìn)行了詳細(xì)討論。與此相反，一些研究將患者籠統(tǒng)地劃分為此前是否接受過(guò)抗凝劑治療。其中最大的一項(xiàng)研究，基于“卒中治療安全保障研究”（Safe Implementation of Treatments in Stroke，SITS）注冊(cè)中使用的阿替普酶歐洲許可說(shuō)明，共納入了212例此前服用過(guò)OAC并接受了靜脈阿替普酶治療的卒中患者。45例患者的INR值＞1.7。對(duì)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素進(jìn)行校正后，有OAC服用史的患者，其基于SITS標(biāo)準(zhǔn)[調(diào)整比值比（adjusted odds ratio，aOR）1.4，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.7～3.0]或歐洲急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）標(biāo)準(zhǔn)（aOR1.4，95%CI0.7～3.0）的癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）發(fā)生率、3個(gè)月時(shí)死亡率（aOR0.7，95%CI0.3～1.3）和預(yù)后不良發(fā)生率（aOR1.0，95%CI0.6～1.8），與未服用OAC的患者相比差異均無(wú)顯著性。

相似地，一項(xiàng)研究使用了來(lái)自虛擬國(guó)際卒中試驗(yàn)檔案（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）數(shù)據(jù)庫(kù)中68例服用OAC并接受了靜脈阿替普酶治療的患者數(shù)據(jù)，對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，服用或未服用OAC患者的良好結(jié)局發(fā)生率差異無(wú)顯著性。另一項(xiàng)研究納入了來(lái)自5家西班牙醫(yī)院的70例口服OAC的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用或未服用OAC患者的sICH發(fā)生率差異無(wú)顯著性，但服用OAC的患者其功能獨(dú)立者更少，死亡率更高。然而，該研究中口服OAC的患者年齡更大，血糖水平更高，并且接受治療的時(shí)間更晚。這70例患者應(yīng)用阿替普酶前的平均INR為1.3（范圍0.9～2），只有7例患者的INR≥1.7。

10.1 華法林

對(duì)于服用華法林使INR處于亞治療水平的卒中患者，其接受使用靜脈阿替普酶治療的安全性一直存在爭(zhēng)議。目前的AHA/ASA指南認(rèn)為，INR≤1.7且在3 h時(shí)間窗內(nèi)的患者可以接受靜脈阿替普酶治療；然而，歐洲的阿替普酶許可說(shuō)明則指出，服用OAC的患者禁忌靜脈溶栓，無(wú)論其INR如何。目前的美國(guó)食品及藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）說(shuō)明將口服OAC列為慎用。兩項(xiàng)相對(duì)較小的多中心登記和多項(xiàng)單中心病例系列研究顯示，那些接受溶栓時(shí)正在服用華法林且INR處于亞治療水平的患者，其sICH的發(fā)生率有很大差異（0～36%）。在2項(xiàng)meta分析中，其中樣本量較大的一項(xiàng)納入了284例患者，服用華法林的患者有更高的sICH發(fā)生率（OR2.6，95%CI1.1～5.9；aOR4.1，95%CI1～16.1），但是這兩項(xiàng)分析均沒有調(diào)整潛在的混雜因素。來(lái)自2項(xiàng)大型登記研究的數(shù)據(jù)顯示，盡管服用華法林的患者其sICH發(fā)生率要高于未服用者，但對(duì)卒中嚴(yán)重程度、年齡和合并癥等混雜因素進(jìn)行校正后，服用華法林且INR處于亞治療水平并不會(huì)獨(dú)立增加sICH的風(fēng)險(xiǎn)。

10.2 低分子量肝素

低分子量肝素（low-molecular-weight heparins，LMWHs）常被用于靜脈血栓栓塞的治療和預(yù)防。與普通肝素相比，LMWH一般不會(huì)延長(zhǎng)部分凝血活酶時(shí)間（partial thromboplastin time，pTT），其生物利用度更高，作用時(shí)間更長(zhǎng)。這些特性使門診患者可以安全使用。目前，正在服用治療劑量LMWH的患者禁忌靜脈應(yīng)用阿替普酶，因?yàn)槠溆休^高的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

有關(guān)這種情況下靜脈應(yīng)用阿替普酶的證據(jù)極少，僅在一般的按說(shuō)明使用或超說(shuō)明使用的研究中散在少量報(bào)道。一項(xiàng)研究納入了來(lái)自5家西班牙醫(yī)院的98例正在服用抗凝血?jiǎng)┒邮莒o脈阿替普酶治療的患者。其中21例患者接受了LMWH皮下注射，再其中的18例于此前的24 h內(nèi)接受了這一治療。只有5例服用了治療劑量，16例應(yīng)用了預(yù)防劑量，所有患者的凝血指標(biāo)均正常。在接受LMWH的患者中，8例（38%）患者發(fā)生了顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）（3例為sICH），7例（33%）患者預(yù)后良好[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）得分，0～2]，6例（29%）患者死亡。與未服用抗凝劑的患者相比，應(yīng)用LMWH的患者其sICH的發(fā)生率增加了8.4倍（95%CI2.2～32.2），死亡率增加了5.3倍（95%CI1.8～15.5），3個(gè)月時(shí)功能獨(dú)立的概率降低了68%。應(yīng)當(dāng)指出的是，這些患者中的大部分均在卒中發(fā)生后住院接受治療，可能存在一些未予說(shuō)明的并發(fā)癥。在一些大型研究中，也有少量應(yīng)用LMWH的患者接受溶栓治療的報(bào)道，并無(wú)患者發(fā)生ICH。

10.3 直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群和阿加曲班）

新興的口服抗凝藥正在迅速興起，并有證據(jù)表明，其預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中的作用不劣于或等同于華法林。達(dá)比加群和阿加曲班可直接抑制凝血酶，防止纖維蛋白原形成纖維蛋白。雖然與華法林相比，直接凝血酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)更具可預(yù)測(cè)性，無(wú)須進(jìn)行常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，藥物間的相互作用更少，成本效益也可能增加，但是持續(xù)服用達(dá)比加群的患者，其靜脈應(yīng)用阿替普酶的安全性和有效性并沒有得到充分證實(shí)。而且，發(fā)生出血后的管理策略和逆轉(zhuǎn)抗凝方案也仍有爭(zhēng)議。腎功能衰竭可導(dǎo)致直接凝血酶抑制劑的消除半衰期延長(zhǎng)。

目前，有關(guān)達(dá)比加群服用者靜脈應(yīng)用阿替普酶的文獻(xiàn)僅限于個(gè)案報(bào)道（表15）。在這些報(bào)道中，1例患者發(fā)生了致死性顱內(nèi)出血。雖然已經(jīng)超出了有關(guān)門診服用這些處方藥物的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的討論范圍，但直接凝血酶抑制劑一直以來(lái)均被當(dāng)作靜脈阿替普酶治療的增強(qiáng)劑。在近期的一項(xiàng)初步研究中，65例急性卒中患者同時(shí)接受了阿加曲班和靜脈阿替普酶治療。sICH的發(fā)生率為4.6%（3/65），7 d內(nèi)死亡率為10.8%（7/65）。在接受經(jīng)顱多普勒檢查的患者中（n=47），61%出現(xiàn)了血管部分或完全再通。有關(guān)同時(shí)應(yīng)用直接凝血酶抑制劑和阿替普酶的患者數(shù)據(jù)十分有限，主要是一些基于病例報(bào)道。因此，服用直接凝血酶抑制劑的患者進(jìn)行溶栓治療的安全性和有效性仍是未知的。雖然INR和pTT值并不能充分可靠地反映出達(dá)比加群的抗凝作用，但凝血酶時(shí)間對(duì)于達(dá)比加群的活性十分敏感?；谀壳拔覀儗?duì)藥代動(dòng)力學(xué)的理解，對(duì)凝血酶時(shí)間、aPTT和PT正常的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶可能是合理的，但這尚未得到充分證實(shí)，應(yīng)是一個(gè)未來(lái)的研究方向。

表15 服用達(dá)比加群且接受溶栓治療的患者特點(diǎn)

10.4 口服Ⅹa因子抑制劑（阿哌沙班和利伐沙班）

臨床醫(yī)師可能希望看到越來(lái)越多的患者選擇應(yīng)用Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班和利伐沙班進(jìn)行抗凝治療。這些藥物已被證明優(yōu)于（阿哌沙班）或不劣于（利伐沙班）華法林在預(yù)防非瓣膜心房顫動(dòng)引起的系統(tǒng)性栓塞與卒中二級(jí)預(yù)防中的作用，同時(shí)可降低出血并發(fā)癥的發(fā)生率。直接Ⅹa因子抑制劑可以延長(zhǎng)PT和aPTT值，但這些變化用于評(píng)估藥物作用并不可靠。服用直接Ⅹa因子抑制劑的患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療的安全性和有效性尚需進(jìn)一步的研究予以評(píng)價(jià)。在某些情況下，可以根據(jù)藥物的消除半衰期謹(jǐn)慎給予治療，但在找到一種可靠而快速的方法用于測(cè)量抗凝作用之前，應(yīng)認(rèn)為服用這些藥物的患者其治療風(fēng)險(xiǎn)要高于一般人群。腎功能衰竭可導(dǎo)致直接Ⅹa因子抑制劑的半衰期延長(zhǎng)。

10.5 抗凝劑使用：推薦建議

1.對(duì)于有華法林使用史且INR≤1.7的患者對(duì)其進(jìn)行靜脈阿替普酶治療是合理的（Ⅱa級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

2.不推薦對(duì)有華法林使用史且INR＞1.7的患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

3.不推薦對(duì)24 h內(nèi)接受過(guò)LMWH治療的患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療，無(wú)論LMWH為預(yù)防性或治療性使用（Ⅲ類；B級(jí)證據(jù)）。

4.對(duì)于服用直接凝血酶抑制劑或直接Ⅹa因子抑制劑的患者，其使用靜脈阿替普酶治療的依據(jù)尚未確立，但可能是有害的（Ⅲ級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。不建議對(duì)其使用靜脈阿替普酶治療，除非實(shí)驗(yàn)室檢查如aPTT、INR、血小板計(jì)數(shù)、蝰蛇毒凝血時(shí)間、凝血酶時(shí)間或直接Ⅹa因子活性測(cè)定值為正常，或者患者未服用這些藥物的時(shí)間已超過(guò)48 h（假設(shè)腎代謝功能正常）。

11 14 d內(nèi)重大手術(shù)

FDA聲明將近期重大手術(shù)（如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、產(chǎn)科分娩或器官活檢）列為慎用阿替普酶，而2013 AHA/ASA指南將此前14 d內(nèi)有過(guò)重大手術(shù)作為一項(xiàng)相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)。本聲明將對(duì)近期顱內(nèi)或脊髓手術(shù)予以單獨(dú)討論。在Fugate和Rabinstein近期對(duì)有關(guān)靜脈應(yīng)用阿替普酶禁忌證的一篇綜述中，他們特別指出“近期”和“重大”等詞語(yǔ)會(huì)為這一亞組患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療帶來(lái)不確定性并需加以酌情處理。而且，外科手術(shù)患者的排除時(shí)間窗由2項(xiàng)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）試驗(yàn)的14 d到ECASS試驗(yàn)的3個(gè)月不等。

盡管這些禁忌證的依據(jù)聚焦于有可能發(fā)生手術(shù)部位和系統(tǒng)性出血，但目前仍沒有A或B級(jí)證據(jù)支持這項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)。

在Guillan等對(duì)比按說(shuō)明使用和4.5 h內(nèi)超說(shuō)明使用靜脈阿替普酶治療的回顧性病例對(duì)照研究中，共納入了13例此前3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史或創(chuàng)傷的患者。值得注意的是2例患者（1例肛周手術(shù)患者和1例置入起搏器的患者）出現(xiàn)了需要接受輸血治療的系統(tǒng)性出血。第3例因創(chuàng)傷導(dǎo)致髖部骨折的患者也發(fā)生了出血。但這些患者并沒有出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化或是由于出血、隨后復(fù)蘇導(dǎo)致長(zhǎng)期結(jié)局不良。

同樣，De Keyser等報(bào)道了1例眼瞼成形術(shù)后靜脈應(yīng)用阿替普酶導(dǎo)致手術(shù)部位出血的患者?；颊哌M(jìn)行了外科血腫清除，但并未影響遠(yuǎn)期結(jié)局。Meretoj等進(jìn)行的Helsinki卒中登記也為此提供了一些依據(jù)，該研究對(duì)1995-2008年單中心的1104例靜脈應(yīng)用阿替普酶的患者進(jìn)行了回顧。8例患者在此前3個(gè)月內(nèi)做過(guò)手術(shù)，但并無(wú)患者發(fā)生顯著的顱內(nèi)出血。這些手術(shù)包括腹股溝疝修補(bǔ)、婦科腫瘤切除、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、股腘動(dòng)脈人工血管旁路術(shù)、踝關(guān)節(jié)骨折手術(shù)結(jié)腸切除與脾臟切除、功能性鼻內(nèi)鏡下腭垂切除術(shù)和腎盂造瘺修補(bǔ)術(shù)。

最后，目前的綜述認(rèn)為，將重大手術(shù)作為靜脈應(yīng)用阿替普酶的絕對(duì)禁忌證還缺乏數(shù)據(jù)支持。本聲明將在另一部分對(duì)有關(guān)顱內(nèi)和脊髓手術(shù)文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。除了與系統(tǒng)性出血相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定之外，這些手術(shù)還有導(dǎo)致急性神經(jīng)壓迫的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，臨床醫(yī)師必須權(quán)衡靜脈應(yīng)用阿替普酶的潛在獲益與手術(shù)部位的出血風(fēng)險(xiǎn)。在臨床措施可以管理潛在的手術(shù)部位出血的前提下，對(duì)經(jīng)選擇的卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療仍然是合理的。

11.1 14 d內(nèi)重大手術(shù)：建議

經(jīng)仔細(xì)篩選后，可以考慮對(duì)此前14 d 接受過(guò)重大手術(shù)的急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療，但應(yīng)權(quán)衡手術(shù)部位出血帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)與減少卒中相關(guān)神經(jīng)功能缺陷帶來(lái)的預(yù)期獲益（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

12 14 d內(nèi)的重大創(chuàng)傷及3個(gè)月內(nèi)的頭部創(chuàng)傷

依據(jù)既往FDA說(shuō)明，近期的顱內(nèi)或脊髓內(nèi)創(chuàng)傷是使用阿替普酶的禁忌證，然而近期的顱外及脊髓外損傷使用時(shí)應(yīng)慎重。在更新的說(shuō)明書上，“近期（3月內(nèi)）嚴(yán)重的腦外傷”被列為一條禁忌證。

依據(jù)2013年AHA/ASA指南，重大的腦外傷（此前的3個(gè)月內(nèi)）是靜脈注射阿替普酶治療的排除標(biāo)準(zhǔn)，而嚴(yán)重的普通創(chuàng)傷（此前的14 d內(nèi)）被列為靜脈注射阿替普酶治療的相對(duì)排除條件。

有限的數(shù)據(jù)認(rèn)為在主要的創(chuàng)傷或者嚴(yán)重腦外傷之后使用靜脈注射阿替普酶是有效的。2007年的一篇有關(guān)阿替普酶超說(shuō)明使用的綜述報(bào)道，在已發(fā)表文獻(xiàn)中的273例有嚴(yán)重腦外傷的患者中，僅有1例接受了靜脈阿替普酶治療。有一項(xiàng)更為近期的報(bào)道，發(fā)現(xiàn)在236例接受治療的患者中僅有1例存在近期腦外傷的禁忌證。在一項(xiàng)歐洲研究中，有20例接受阿替普酶治療的患者存在創(chuàng)傷、腦外傷或重大手術(shù)這一禁忌證。盡管年齡≥80歲是本文獻(xiàn)中唯一與預(yù)后不良相關(guān)的超標(biāo)簽使用標(biāo)準(zhǔn)，但文章沒有對(duì)這20例存在禁忌證的患者給予具體描述。

外傷后腦梗死被定義為符合動(dòng)脈分布的缺血性腦梗死，其在嚴(yán)重腦外傷急性住院期的發(fā)生率為2%～10%。這些梗死的發(fā)生機(jī)制包括占位效應(yīng)、腦水腫和顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致的顱內(nèi)動(dòng)脈受壓以及顱頸動(dòng)脈夾層。

在大小創(chuàng)傷之后發(fā)生頸部血管夾層可能導(dǎo)致缺血性卒中，一項(xiàng)針對(duì)回顧性研究和病例報(bào)道的meta分析發(fā)現(xiàn)，121例（31例有創(chuàng)傷史）其他條件符合但存在頸動(dòng)脈夾層的患者接受靜脈阿替普酶治療后并無(wú)安全隱患。而且，由非重大創(chuàng)傷導(dǎo)致的頸動(dòng)脈夾層并不是靜脈應(yīng)用阿替普酶的禁忌證，這將在下文中進(jìn)行討論。然而目前沒有數(shù)據(jù)支持對(duì)創(chuàng)傷后腦梗死進(jìn)行靜脈阿替普酶治療。

12.1 14 d內(nèi)的重大創(chuàng)傷及3個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重腦外傷：推薦

1.有近期重大創(chuàng)傷的急性缺血性卒中患者，靜脈注射阿替普酶需謹(jǐn)慎，要權(quán)衡創(chuàng)傷引起的損傷處出血風(fēng)險(xiǎn)和缺血性卒中引起的潛在的嚴(yán)重的殘疾風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

2.存在近期嚴(yán)重腦外傷（3個(gè)月內(nèi)）的急性缺血性卒中患者，禁忌使用靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

3.考慮到嚴(yán)重的腦外傷有導(dǎo)致出血并發(fā)癥的可能，不推薦對(duì)急性住院期間的創(chuàng)傷后腦梗死患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。