抗結(jié)核藥致肝損害1 949例文獻(xiàn)分析

吳玉華，武謙虎*

(江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院，鎮(zhèn)江212000)

摘要：目的探討抗結(jié)核藥致肝損害的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素，為臨床合理用藥提供參考。方法以抗結(jié)核藥、肝損害、肝損傷等詞為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集抗結(jié)核藥致肝損害的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果共收集到抗結(jié)核藥致肝損害患者1 949例，其中男性1 209例(62.03%)，女性740例( 37.97%)；年齡14～89歲。原發(fā)疾病均為結(jié)核病，伴有乙肝病毒或丙肝病毒感染者305例(15.65 %)，伴有酗酒者202例(10.36%)。發(fā)病時(shí)間為用藥后7～60 d。臨床表現(xiàn)以消化系統(tǒng)癥狀、乏力、皮疹、發(fā)熱為主。實(shí)驗(yàn)室檢查以肝功能指標(biāo)異常為主。停藥并給予保肝及對(duì)癥治療后，1 770例(90.82%)治愈；170例(8.72%)好轉(zhuǎn)；9例(0.46%)死亡。結(jié)論抗結(jié)核藥所致肝損害發(fā)生率為10.58%，發(fā)生率較高，但除重度肝損害外大多愈后良好?？菇Y(jié)核治療時(shí)，少年及老年人是高危人群，肝炎病毒感染及酗酒是危險(xiǎn)因素，必須加強(qiáng)肝功能檢測(cè)，早發(fā)現(xiàn)、早治療，以便有利于肝功能恢復(fù)正常。

關(guān)鍵詞：抗結(jié)核藥; 肝損害; 藥物不良反應(yīng); 藥源性疾病; 文獻(xiàn)分析

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.028

中圖分類號(hào)：R974文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

作者簡(jiǎn)介：吳玉華，女，副主任藥師

收稿日期：(2015-05-25)

Literature analysis of 1 949 cases liver injury induced by anti-TB drugs

WU Yuhua，WU Qianhu*(The Third People’s Hospital of Zhenjiang, Zhenjiang 212000, China)

Abstract:ObjectiveThis paper is to discuss the clinical features and hazards about hepatic lesion caused by anti-TB drugs, as to provide a reference for clinical rational drug use. Methods By using anti-TB drugs hepatic lesion, hepatic injury as index words, CHKD journal full-text database and Wanfang medical database were researched to collect documentary concerning hepatic lesion caused by anti-TB drugs. Results 1 949 cases were collected about patients with liver damage caused by anti-TB drugs , 1 209 (62.03%) male patients with liver damage, 740(37.97% ) female patients with liver damage, age from 14-89. Primary disease were all tuberculosis, in which 305 (15.65%) patients associated with hepatitis B and C virus infection, 202 (10.36%)patients about alcoholics, 7-60 days after the drug use. Clinical manifestations showed the digestive system symptoms, fatigue, skin rash or fever. 1 770(90.82%) patients were cured through protecting liver treatment and expectant treatment after stopping drugs, 170(8.72%) patients improved, while 9(0.46%)died. Conclusion The incidence of liver damage caused by anti-TB drugs was 10.58%. The young and the old were at higher risk. Hepatitis B and C virus infection and alcohol abuse are dangerous factors during the anti-TB treatment. Liver function test, earl detection, and early treatment are necessary.

Key words: anti-TB drugs; hepatic lesion; adverse drug reaction; drug induced disease; document analysis

*通信作者：武謙虎，男，主任藥師

藥物性肝損害是臨床醫(yī)療中特別是抗結(jié)核藥物治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一[1]，有臨床報(bào)道，抗結(jié)核藥是導(dǎo)致肝衰竭的前2位藥物[2]，且常造成抗結(jié)核藥物治療被迫中斷。抗結(jié)核藥物治療具有治療時(shí)間長(zhǎng) 、多種藥物聯(lián)合使用、藥物劑量較大等特點(diǎn)，易引起肝功能損害。在臨床診療中盡可能防止藥物性肝損害的發(fā)生 ，對(duì)徹底治愈結(jié)核病患者、消滅傳染源、保護(hù)社會(huì)健康人群有重要的流行病學(xué)意義。我們檢索中國(guó)知網(wǎng)CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集抗結(jié)核藥致肝損害的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以便為抗結(jié)核藥在臨床的安全合理應(yīng)用提供參考。

1資料與方法

1.1資料來(lái)源與檢索策略檢索CHKD 期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間范圍為2009年1月～2014年12月。以抗結(jié)核藥、肝損害、肝損傷等詞為檢索詞進(jìn)行詞組搭配檢索，下載文獻(xiàn)原文。

1.2文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者性別、年齡、原發(fā)疾病、用藥方法與劑量等資料齊全。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述性文獻(xiàn)；(2)重復(fù)性病例報(bào)告；(3)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)資料不完整。

1.3肝損害診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù) 2010年國(guó)家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心《常見(jiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》，對(duì)患者使用正常劑量藥物治療，出現(xiàn)以下情況之一即可定義為藥物性肝損害：連續(xù)2次檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>1×ULN(正常值上限40 U·L-1)，或/和總膽紅素(TBIL)>1×ULN(正常值上限20.5 μmol ·L-1)；或單次檢測(cè) ALT>2×ULN 或TBIL>2×ULN。

肝損害程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]：輕度:ALT≤3×ULN，或TBIL≤2×ULN；中度:ALT=3～10×ULN，或TBIL= 2～5×ULN；重度:ALT>10×ULN，或TBIL>5×ULN。

1.4肝損害的預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn)治愈：臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，TBIL、AST、ALT及堿性磷酸酶(ALP)等肝功能指標(biāo)降至正常范圍；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降50%；未愈：癥狀體征無(wú)改善,肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重，死亡。

1.5調(diào)查研究方法記錄肝損害患者的年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、臨床表現(xiàn)與肝損害分級(jí)情況、治療與轉(zhuǎn)歸，分析抗結(jié)核藥所致肝損害的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用 SPSS 10.0軟件處理數(shù)據(jù) ，組間差異計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。

2結(jié)果

2.1篩選結(jié)果經(jīng)檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)30篇，剔除其中12篇不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終獲得符合入選標(biāo)準(zhǔn)的肝損害病例報(bào)告18篇，共18 427例服用抗結(jié)核藥患者，其中肝損害患者1 949例[4-22]。

2.2患者性別與年齡18 427例中，男性患者肝損害發(fā)生率高于女性(P<0.001)。抗結(jié)核藥所致肝損害的發(fā)生率為10.58%。肝損害患者年齡44.64±5.86歲，以少年人和老年人居多(61.2%)。見(jiàn)表1及表2。

表11 949例肝損害患者的年齡分布

Tab.1 Age distribution of 1 949 patients with liver damage

年齡/歲例數(shù)構(gòu)成比/%14～1855728.618～6075638.860～8363632.6合計(jì)1949100.0

表21 949例肝損害患者的性別分布

Tab.2 Gender distribution of 1 949 patients with liver damage

性別服藥例數(shù)肝損害例數(shù)肝損害發(fā)生率/%χ2P男9992120912.1053.510女84357408.77合計(jì)18427194910.58

2.3發(fā)病時(shí)間發(fā)病時(shí)間為用藥后7～60 d，平均36.47±10.77 d，以14～30 d為多。

2.4原發(fā)疾病 1 949例肝損害患者中，原發(fā)疾病均為結(jié)核病(如原發(fā)綜合征、血行播散型肺結(jié)核、浸潤(rùn)型肺結(jié)核、結(jié)核型胸膜炎、肺外結(jié)核等)。其中，伴有肝炎病毒(乙肝病毒或丙肝病毒)感染者肝損害發(fā)生率高于未感染者，P<0.001，詳見(jiàn)表3；伴有酗酒者肝損害發(fā)生率高于不酗酒者，P<0.001，詳見(jiàn)表4。

表31 949例肝損害患者是否肝炎病毒感染者分布

Tab.3 1 949 patients with liver damage and hepatitis virus infection

組別調(diào)查例數(shù)肝損害例數(shù)肝損害發(fā)生率/%χ2P感染肝炎病毒145830520.92179.050.00未感染肝炎病毒1696916449.69合計(jì)18427194910.58

表41 949例肝損害患者是否酗酒者分布

Tab.4 The 1 949 patients with liver damage distribution in alcoholics

組別調(diào)查例數(shù)肝損害例數(shù)肝損害發(fā)生率/%χ2P酗酒者65220230.98297.540不酗酒者1777517479.83合計(jì)18427194910.58

2.5用藥方案以含異煙肼與利福平聯(lián)合應(yīng)用的肝損害發(fā)生率最高(11.48%～13.82%，平均12.43%)，P<0.001，詳見(jiàn)表5。

2.6臨床表現(xiàn)及肝損害程度分級(jí)情況1 949例中，326例(占16.73%)乏力，335例(占15.19%)厭食、嘔吐，145例(占7.44%)皮膚鞏膜黃染，69例(占3.54%)發(fā)熱，33例(占1.69%)皮疹，139例(占7.13%)外周血嗜酸性粒細(xì)胞>6%。

表51 949例肝損害患者不同用藥方案肝損害分布

Tab.5 The 1 949 patients with liver damage distribution in different prescriptions

聯(lián)合治療方案調(diào)查例數(shù)肝損害例數(shù)肝損害發(fā)生率/%χ2P含異煙肼、利福平13939173312.43208.510不含異煙肼、利福平44892164.81合計(jì)18427194910.58

肝損害程度分級(jí)情況：輕度肝損害1 258例(占64.55%)；中度肝損害526例(占26.99%)；重度肝損害165例(占8.41%)。

2.7實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)異常。ALT升高者862例，檢測(cè)值為62.4～420.6 U·L-1，平均為132．3 4±2.2 U·L-1；AST升高者682例，檢測(cè)值為56．8～360．2 U·L-1，平均132．6 4±2．4 U·L-1； TBIL升高者249例，檢測(cè)值為25.8～148.6 μ mol·L-1，平均為86.2±1.8 μmoL·L-1；ALP升高者728例，檢測(cè)值為136.2～186.6 U·L-1，平均為141.6 8±2.6 U·L-1。

2.8治療與轉(zhuǎn)歸1 949例肝損害患者中治愈1 770例(占90.82%)，多為輕度及中度肝損害患者；好轉(zhuǎn)170例(占8.72%)，多為重度肝損害患者；死亡9例(病死率0.46%)，均為重度肝損害患者。肝功能復(fù)常時(shí)間7～90 d，平均37.84±3.10 d。

3討論

3.1抗結(jié)核藥引起肝損害相關(guān)因素分析本次文獻(xiàn)調(diào)查抗結(jié)核藥引起肝損害發(fā)生率為10.58%，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道大體相似[23]，提示男性、少年人和老年人是服用抗結(jié)核藥后發(fā)生肝損害的高危人群，可能與男性酗酒及家庭社會(huì)壓力大等因素有關(guān)。調(diào)查結(jié)果提示，肝炎病毒感染者及酗酒是抗結(jié)核藥致肝損害的危險(xiǎn)因素，這與臨床報(bào)道的伴有直接或間接損害肝細(xì)胞的疾病或病史抗結(jié)核藥肝損害發(fā)生率更高相吻合[24]。含異煙肼和利福平聯(lián)用方案肝損害發(fā)生率較高，需特別注意肝功能檢測(cè)和臨床觀察。

3.2抗結(jié)核藥引起肝損害的機(jī)制分析

3.2.1藥物對(duì)肝臟的毒性損害藥物在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450酶系代謝，轉(zhuǎn)化為一些毒性代謝產(chǎn)物，如親電子基、自由基、氧自由基等，這些產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等分子結(jié)合，干擾細(xì)胞代謝，破壞細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞膜的Ca-ATP酶系，使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境Ca的穩(wěn)定性破壞，最終造成肝細(xì)胞死亡。如異煙肼可通過(guò)直接途徑引起肝損害，并且藥物對(duì)肝臟的直接毒性損害往往與給藥劑量有關(guān)；也可能通過(guò)藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞正常代謝的干擾，以及影響膽汁分泌的某些環(huán)節(jié)，引起肝細(xì)胞損害或膽汁分泌障礙。通常分為細(xì)胞毒型和膽汁淤積型。如利福平可引起膽汁淤積型肝損害[22]。

3.2.2機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)異煙肼的代謝速率可分為快乙?；吐阴；?種，分別由常染色體的2個(gè)等位基因R和r構(gòu)成的純合子或雜合子的顯性或隱性決定。異煙肼在肝內(nèi)經(jīng)乙?；蠓纸鉃楫悷熕岷鸵阴ｋ?，由于個(gè)體乙?；笖?shù)量和活性的差別，某些個(gè)體乙酰肼產(chǎn)生過(guò)多過(guò)快，而使其肝毒性增大[23 ]。

3.3治療方法輕癥肝損害患者不停用抗結(jié)核藥物，予以保肝藥物(還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、水飛薊制劑或多烯磷脂酰膽堿等)治療，癥狀、體征和肝功能均恢復(fù)正?；蚝棉D(zhuǎn)后可停用保肝藥；中度或嚴(yán)重患者停用利福平、吡嗪酰胺或全部停用抗結(jié)核藥物，同時(shí)予以保肝治療和營(yíng)養(yǎng)支持治療，可補(bǔ)充維生素B、維生素C，有出血傾向者加用維生素K，囑咐患者臥床休息，給予高熱量、高蛋白及易消化食物；出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積者可給予腺苷蛋氨酸或熊去氧膽酸治療；由變態(tài)反應(yīng)引起，且病情較重者，可短期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素；異煙肼引起肝損害可靜脈滴注較大量的維生素B6。對(duì)于有低蛋白血癥、腹水患者應(yīng)采取補(bǔ)充人血白蛋白等對(duì)癥處理。發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭或經(jīng)一般治療后病情繼續(xù)惡化者須積極搶救，可用人工肝治療，必要時(shí)進(jìn)行肝移植。

3.4預(yù)防①治療前后及時(shí)檢查肝功能：抗結(jié)核藥物治療前后及時(shí)檢查肝功能，對(duì)于肝炎病毒感染者、酗酒及營(yíng)養(yǎng)不良等高危人群，用藥后要適當(dāng)增加肝功能檢測(cè)頻次，以便早發(fā)現(xiàn)，早治療。醫(yī)生在用藥前要履行告知義務(wù)，并與患者簽署知情同意書。②對(duì)高危人群聯(lián)用保肝藥物：對(duì)于肝炎病毒感染者、酗酒及營(yíng)養(yǎng)不良等高危人群，為了減少藥物性肝損害發(fā)生率，可在抗結(jié)核藥物治療同時(shí)，適當(dāng)聯(lián)用還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、水飛薊制劑或多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳東梅，武勝.藥物性肝炎198例臨床分析[J]. 肝臟,2007,11(2):285-286.

[2]陳天江. 藥物性肝衰竭的臨床特點(diǎn)及預(yù)后有關(guān)因素分析[J]. 西北藥學(xué)雜志，2013，28(5)：518-520.

[3]鄧雪莉，全鳳瓊，陳杰，等.南充地區(qū)抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損害的調(diào)查分析[J]. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2014,14(3):351-352.

[4]逯青霞. 30 例抗結(jié)核化學(xué)藥物對(duì)肝臟損害的臨床分析[J] .中外健康文摘,2013,37(9) :71.

[5]杜秀，路玫. 117例抗結(jié)核藥物致肝功能損害的臨床分析[J].中國(guó)藥房,2014,25(14):1290-1292.

[6]楊沫毅，向旭東.常見(jiàn)抗癆藥物的肝損害分析[J].北方藥學(xué),2014, 11(9):124-125.

[7]劉建鋒，雷建平，鄧群，等. 初治結(jié)核病患者抗結(jié)核治療致肝損傷169例臨床分析[J].中國(guó)防癆雜志,2014, 36(1):67-69.

[8]周廣儉.708例結(jié)核患者住院期間肝損傷臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2014,4(8): 163-164.

[9]倪艷，鄒永勝，劉澤明.肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物引起肝損害的臨床特點(diǎn)分析[J].國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè), 2014,35(2):85-87.

[10]吳玉萍，高建寧，邱蕾.肺結(jié)核藥物性肝炎102例臨床分析[J].黑龍江醫(yī)學(xué),2013,37(8):707.

[11]伏志杰. 結(jié)核藥物所致重度肝損傷40例分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2014,4(6):204-205.

[12]湯永春.抗結(jié)核藥物對(duì)于肝損害96例臨床觀察[J].中外健康文摘,2013, (31):154-155.

[13]陳杰，鄧巍. 抗結(jié)核藥物性肝損害86例臨床分析[J].醫(yī)學(xué)信息,2011,24(10):178.

[14]王曉存，初乃惠.抗結(jié)核藥物性肝損害94例臨床分析[J].中國(guó)臨床醫(yī)生,2013,41(3):34-35.

[15]張福成，岑文昌，溫文沛，等. 抗結(jié)核藥物性肝損害265例臨床分析[J]. 現(xiàn)代醫(yī)院,2012,12(8):50-51.

[16]黃波，鄧?guó)P怡，何麗燕，等.抗結(jié)核藥物治療致藥物性肝損害106例臨床分析[J].現(xiàn)代診斷與治療, 2012, 23(12): 2189-2190.

[17]王玉娟.抗結(jié)核藥物致肝損害68例臨床分析[J].中國(guó)綜合臨床,2011,27(3):288-289.

[18]楊桂深，李桂仙.抗結(jié)核藥物致藥物性肝損害100例臨床觀察[J]. 海南醫(yī)學(xué),2010,21(11):75-76.

[19]劉葵.抗結(jié)核藥致藥物性肝損害60例臨床分析[J].湖北科技學(xué)院學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013,27(6):485-486.

[20]李艷紅.抗結(jié)核藥導(dǎo)致藥物性肝損傷216例臨床分析[J].醫(yī)藥論壇雜志, 2010,31(17):141-142 .

[21]白永輝.抗結(jié)核藥物致患者肝損傷73例的臨床診治分析[J].中國(guó)防癆雜志,2014, 36(3):214-215.

[22]徐新獻(xiàn).抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝損害原因探討[J].醫(yī)藥論壇，2009,(4):211-212.

[23]秦雪良.抗結(jié)核藥物肝損害49例分析 [J].臨床肺科雜志, 2006,111(5):677-678.

[24]劉元?dú)g，彭建梅. 803例肺結(jié)核短程化療藥物對(duì)肝功能影響的臨床分析[J].西北藥學(xué)雜志，2008，23(4)：235-236.