注射用頭孢哌酮鈉／舒巴坦鈉（3∶1）Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄匝芯?/h1>
2016-01-11 02:23:29李珍,程春燕,楊武云等
藥學(xué)服務(wù)與研究 2015年1期
·論著·
注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(3∶1)Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄匝芯?/p>
李珍，程春燕，楊武云，唐世新，計(jì)一平，胡晉紅*(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)
[摘要]目的：觀察健康受試者注射給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(3∶1)的安全性和耐受性。方法：選擇28例受試者隨機(jī)分配到1、2、4、6 g單次給藥組，每組人數(shù)分別為6、8、8、6例，男女各半，多次給藥組納入8例受試者，多次靜滴藥品，2 g/次，bid，多次給藥7 d。觀察受試者給藥前后的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。結(jié)果：所有受試者全部完成試驗(yàn)，單次和多次靜脈給藥對(duì)受試者的生命體征，血、尿、糞常規(guī)，凝血酶原時(shí)間，血液生化和心電圖檢查結(jié)果均無明顯影響。多次給藥組發(fā)生3例不良事件，其中1例為輕度頭暈、口周部皰疹樣水泡和腹脹，2 例為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度增高，未采取干預(yù)措施或?qū)ΠY治療后均恢復(fù)正常。結(jié)論：健康受試者單次及多次靜滴頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(3∶1)耐受性和安全性良好。
[關(guān)鍵詞]頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉；Ⅰ期臨床試驗(yàn)；耐受性；安全性
[中圖分類號(hào)]R978.11[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A
DOI：10.5428/pcar20150111
作者簡介李珍(女)，博士，主任藥師.
[收稿日期]2014-01-27
Tolerance study of cefoperazone sodium/sulbactam sodium (3∶1) for injection in phase Ⅰ clinical trial
LI Zhen，CHENG ChunYan，YANG WuYun，TANG ShiXin，JI YiPing，HU JinHong*(Department of Pharmacy，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China)
ABSTRACT[]Objective: To investigate the safety and tolerance of cefoperazone sodium/sulbactam sodium(3∶1) (CSSS) for injection in healthy subjects.Methods: Twenty-eight subjects were randomly divided into 4 groups.The number of subjects in each group were 6，8，8 and 6，evenly composed of male and female.They were administrated with ascending doses of 1，2，4 and 6 g CSSS for a single injection.Eight subjects in the multiple-dose group were intravenously given CSSS，2 g once,bid，for 7 days. The clinical symptoms and detection results were observed both before and after medication of CSSS. Results: All the subjects completed the trial.After a single dose and multiple doses of CSSS,no significant effects could be seen on vital signs,blood routine,urine routine,stool routine，blood biochemistry and ECG. Three cases of adverse drug events occurred in the multiple-dose group. One case suffered from mild dizziness,herpes-like blisters and abdominal distension, and 2 cases had mild ALT increase. They all recovered after symptomatic treatment, without any other intervention.Conclusion: Single dose and multiple doses of CSSS could be tolerated by healthy subjects and were safe for application.
[KEY WORDS]cefoperazone sodium/sulbactam sodium；phase Ⅰ clinical trial;tolerance;safety
[Pharm Care Res，2015，15(1): 35-37]
E-mail：lizhen-01@163.com
*通信作者(Corresponding author)：胡晉紅，E-mail: hjhong2016@126.com
注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(cefoperazone sodium/sulbactam sodium,以下簡稱CSSS)(3∶1)為頭孢哌酮鈉與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉按3∶1比例制備的復(fù)方制劑。頭孢哌酮鈉的抗菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，對(duì)包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的G-桿菌有良好抗菌作用，但其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性相對(duì)較差。舒巴坦鈉本身抑菌作用較弱，是一種競爭性、不可逆的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與頭孢哌酮鈉聯(lián)合應(yīng)用有明顯增效作用[1]。CSSS(1∶1)和(2∶1)制劑在臨床廣泛用于敏感菌所致呼吸道感染、泌尿道感染以及其他系統(tǒng)感染性疾病[2]。急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含有等量頭孢哌酮鈉的注射用CSSS(3∶1)和注射用頭孢哌酮鈉的LD50無顯著性差異，表明兩藥合用并未使毒性明顯增強(qiáng)。但長期毒性實(shí)驗(yàn)表明，頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉合用可增加對(duì)大鼠肝、腎功能的損傷，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和血尿素氮水平增高。這提示舒巴坦鈉在該復(fù)方中的配比量應(yīng)有一定限制，不僅應(yīng)從抑酶增效角度考慮，還應(yīng)考慮其安全性。藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，CSSS(1∶1)、(2∶1)、(3∶1)制劑對(duì)臨床分離產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株均有不同程度的增效作用，其體外抗菌活性是頭孢哌酮鈉單藥的2～128倍，體內(nèi)抗菌活性比頭孢哌酮鈉單藥強(qiáng)1～3倍。并且1∶1、2∶1與3∶1配伍的復(fù)方制劑體內(nèi)外抗菌活性基本相當(dāng)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。因此，可以認(rèn)為CSSS(1∶1)、(2∶1)和(3∶1)配方的抗菌療效相當(dāng)，而3∶1配方降低了舒巴坦鈉的劑量，減少其肝、腎毒性，安全性更佳。因此開發(fā)CSSS(3∶1)復(fù)方制劑符合臨床用藥安全、有效的原則。注射用CSSS(3∶1)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。本研究旨在了解該藥在健康人體的安全性和耐受性，為Ⅰ期臨床試驗(yàn)提供安全劑量范圍，并為制定Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提供依據(jù)。
1材料和方法
1.1受試者選擇(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：健康受試者，年齡18～45歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～24 kg/m2。試驗(yàn)前一天按要求體檢，實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖和胸片檢查結(jié)果正?；虍惓o臨床意義，無心、肝、腎、消化道和血液系統(tǒng)疾病史，不嗜好煙、酒，簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：體檢不合格，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、肝、腎的明確病史或其他顯著疾病，有明確過敏史、體位性低血壓史。試驗(yàn)前2周內(nèi)服用過可能影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物，試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)或有獻(xiàn)血史，有精神病史，妊娠、哺乳期婦女，在最近1年內(nèi)嗜酒或?yàn)E用毒品。
1.2藥品注射用CSSS(3∶1)(2.0 g/支，含頭孢哌酮鈉1.5 g、舒巴坦鈉0.5 g，湘北威爾曼制藥有限公司和成都仁博投資有限公司聯(lián)合研制，批號(hào)051001)。
1.3給藥劑量確定參照市售的注射用CSSS(1∶1)和(2∶1)制劑的劑量，本研究設(shè)定單次給藥劑量分別為1、2、4和6 g，多次給藥劑量為2 g/次，bid，多次給藥7 d。
1.4試驗(yàn)方案本研究采用單中心、隨機(jī)、開放試驗(yàn)設(shè)計(jì)，均采用靜脈滴注方式給藥。(1)單次給藥組：納入28例受試者，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分配到1、2、4、6 g劑量組中，各組人數(shù)分別為6、8、8、6例，男女各半。試驗(yàn)從最小劑量組開始，在前一劑量組安全耐受的前提下才能開始下一劑量組的試驗(yàn)，每例受試者只接受一個(gè)劑量，單次給藥耐受性試驗(yàn)全部結(jié)束后才開始多次給藥耐受性試驗(yàn)。(2)多次給藥組：納入8例受試者，于試驗(yàn)前一日晚入住Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房，晚餐后開始禁食，次日晨測量體溫、血壓、呼吸和脈博，均正常方可進(jìn)行試驗(yàn)。受試藥物溶解于100 ml生理鹽水中，劑量為2 g/次，bid，多次給藥7 d，恒速靜滴30 min。受試者在給藥2 h后可飲水，4 h后進(jìn)統(tǒng)一低脂膳食，禁服含柑橘、檸檬、柚子、咖啡因、酒精或黃嘌呤等可能影響藥物代謝的飲料，試驗(yàn)期間避免劇烈運(yùn)動(dòng)或長時(shí)間臥床。
1.5評(píng)價(jià)指標(biāo)(1)單次給藥組：在試驗(yàn)前一天、給藥前(0 h)、給藥后0.5 h(即滴注結(jié)束時(shí))、2、4、8、12和24 h測量并記錄生命體征，包括血壓、脈搏、呼吸和心率，觀察有無不良事件的發(fā)生。給藥前一天和給藥后24 h進(jìn)行心電圖檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，檢查項(xiàng)目包括血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間、血液生化檢查(血清鉀、鈉、氯化物、尿素氮、肌酐、ALT、ASP、ALP、總膽紅素、總蛋白質(zhì)和白蛋白)、糞常規(guī)、尿常規(guī)和尿妊娠試驗(yàn)(僅對(duì)女性受試者進(jìn)行)。(2)多次給藥組：每次給藥前及給藥后測量并記錄生命體征，觀察有無不良事件發(fā)生，給藥前一天、第4天(d 4)早上給藥前和d 7給藥后24 h進(jìn)行心電圖檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，檢查項(xiàng)目同上。
1.6不良事件的處理注射用CSSS的藥物不良反應(yīng)(ADRs)主要為皮疹、瘙癢、發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛和腹瀉等。少數(shù)受試者用藥后可出現(xiàn)ALT、AST、ALP和總膽紅素增高，血清肌酐和尿素氮水平暫時(shí)性升高。長期用藥者可能發(fā)生中性粒細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少，以及低凝血酶原血癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多等[3，4]。詳細(xì)記錄并及時(shí)處理臨床試驗(yàn)全過程中出現(xiàn)的不良事件，定期隨訪至不良事件痊愈。如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)上報(bào)藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、臨床試驗(yàn)申辦者和醫(yī)院倫理委員會(huì)。
2結(jié)果
2.1一般資料單次給藥各劑量組間和多次給藥組受試者的年齡和BMI無顯著性差異(P>0.05)。全部受試者均完成試驗(yàn),無脫落和剔除病例。
2.2臨床觀察與生命體征單次給藥各劑量組及多次給藥組受試者給藥前后體格檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，按試驗(yàn)規(guī)定各時(shí)間點(diǎn)的生命體征均未見有臨床意義的改變。
2.3實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查單次給藥組22例受試者、多次給藥組5例受試者個(gè)別實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果給藥前異常，給藥后正常，不影響藥物安全性判斷，未在本文一一列出。單次給藥組和多次給藥組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果給藥前正常，給藥后異常情況見表1。單次給藥各劑量組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均未見有臨床意義的改變。多次給藥組2例受試者ALT輕度增高，測定值分別為42和53 U/L(正常值上限為40 U/L)，隨訪后恢復(fù)正常。受試者心電圖檢查均正常，表明該藥在1～6 g劑量范圍內(nèi)對(duì)心臟功能無明顯影響。
表1 給藥后異常的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果
2.4不良事件分析單次給藥各劑量組未發(fā)生不良事件，無合并用藥。多次給藥組發(fā)生3例不良事件，1例為輕度頭暈、口周部皰疹樣水泡和腹脹，未對(duì)前兩個(gè)癥狀采取干預(yù)措施，試驗(yàn)結(jié)束后恢復(fù)正常；腹脹癥狀給予雙歧桿菌-嗜酸乳桿菌-腸球菌三聯(lián)活菌(商品名 培菲康)口服，0.42 g/次，tid，治療3 d后恢復(fù)正常。仔細(xì)詢問后發(fā)現(xiàn)，受試者出現(xiàn)頭暈和口周部皰疹樣水泡癥狀是因?yàn)樵囼?yàn)過程中未充分休息，經(jīng)判定與研究藥物肯定無關(guān)；腹脹癥狀與該藥說明書所述引起腸道菌群失調(diào)ADRs有關(guān)，經(jīng)判定與研究藥物很可能有關(guān)。2例受試者ALT輕度增高，未采取干預(yù)措施，試驗(yàn)結(jié)束后恢復(fù)正常。由于受試者無其他明顯誘因，且頭孢哌酮鈉有導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶異常的ADRs報(bào)道[3]，經(jīng)研究者判定ALT異常升高與研究藥物可能有關(guān)。所有受試者未出現(xiàn)皮疹、瘙癢、發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲減退和過敏等其他ADRs，未發(fā)現(xiàn)ALP、血膽紅素、血清肌酐和尿素氮水平的升高。
3討論
本研究設(shè)定的最小初試劑量為小鼠靜注LD50的1/600，犬靜注最小中毒劑量的1/60，因此設(shè)定CSSS(3∶1)最小初試劑量為1 g。按照Blackwell改良法，最大劑量為犬靜注最小中毒劑量的1/10，計(jì)算得到單次給藥耐受性試驗(yàn)的最大劑量應(yīng)為6～12 g。為了充分保證試驗(yàn)的安全性，并盡可能摸索單次給藥的最大耐受量，設(shè)定單次給藥耐受性試驗(yàn)的最大劑量為6 g。本研究結(jié)果表明，健康受試者對(duì)注射用CSSS(3∶1) 安全性和耐受性良好，以1、2、4、6 g劑量單次靜脈給藥，以及2 g/次，bid，多次靜脈給藥7 d，安全可靠。推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)劑量為2 g/次，bid，靜滴，臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶。
注射用CSSS在臨床應(yīng)用過程中有多種ADRs，主要包括變態(tài)反應(yīng)、雙硫侖樣反應(yīng)，累及血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等全身各系統(tǒng)。使用前應(yīng)注意詢問受試者是否有藥物過敏史，是否飲酒，有相關(guān)藥物過敏史及飲酒者不能納入試驗(yàn)。并應(yīng)提醒受試者在用藥過程中和用藥后1周內(nèi)也不得飲酒，建議用藥前做皮試，用藥過程中加強(qiáng)心、肝、腎功能，及血、尿常規(guī)，凝血功能等監(jiān)測。
【參考文獻(xiàn)】
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[修回日期]2014-10-26
[本文編輯]蘭芬
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*通信作者(Corresponding author)：胡晉紅，E-mail: hjhong2016@126.com
注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(cefoperazone sodium/sulbactam sodium,以下簡稱CSSS)(3∶1)為頭孢哌酮鈉與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉按3∶1比例制備的復(fù)方制劑。頭孢哌酮鈉的抗菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，對(duì)包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的G-桿菌有良好抗菌作用，但其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性相對(duì)較差。舒巴坦鈉本身抑菌作用較弱，是一種競爭性、不可逆的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與頭孢哌酮鈉聯(lián)合應(yīng)用有明顯增效作用[1]。CSSS(1∶1)和(2∶1)制劑在臨床廣泛用于敏感菌所致呼吸道感染、泌尿道感染以及其他系統(tǒng)感染性疾病[2]。急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含有等量頭孢哌酮鈉的注射用CSSS(3∶1)和注射用頭孢哌酮鈉的LD50無顯著性差異，表明兩藥合用并未使毒性明顯增強(qiáng)。但長期毒性實(shí)驗(yàn)表明，頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉合用可增加對(duì)大鼠肝、腎功能的損傷，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和血尿素氮水平增高。這提示舒巴坦鈉在該復(fù)方中的配比量應(yīng)有一定限制，不僅應(yīng)從抑酶增效角度考慮，還應(yīng)考慮其安全性。藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，CSSS(1∶1)、(2∶1)、(3∶1)制劑對(duì)臨床分離產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株均有不同程度的增效作用，其體外抗菌活性是頭孢哌酮鈉單藥的2～128倍，體內(nèi)抗菌活性比頭孢哌酮鈉單藥強(qiáng)1～3倍。并且1∶1、2∶1與3∶1配伍的復(fù)方制劑體內(nèi)外抗菌活性基本相當(dāng)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。因此，可以認(rèn)為CSSS(1∶1)、(2∶1)和(3∶1)配方的抗菌療效相當(dāng)，而3∶1配方降低了舒巴坦鈉的劑量，減少其肝、腎毒性，安全性更佳。因此開發(fā)CSSS(3∶1)復(fù)方制劑符合臨床用藥安全、有效的原則。注射用CSSS(3∶1)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。本研究旨在了解該藥在健康人體的安全性和耐受性，為Ⅰ期臨床試驗(yàn)提供安全劑量范圍，并為制定Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提供依據(jù)。
1材料和方法
1.1受試者選擇(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：健康受試者，年齡18～45歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～24 kg/m2。試驗(yàn)前一天按要求體檢，實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖和胸片檢查結(jié)果正?；虍惓o臨床意義，無心、肝、腎、消化道和血液系統(tǒng)疾病史，不嗜好煙、酒，簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：體檢不合格，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、肝、腎的明確病史或其他顯著疾病，有明確過敏史、體位性低血壓史。試驗(yàn)前2周內(nèi)服用過可能影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物，試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)或有獻(xiàn)血史，有精神病史，妊娠、哺乳期婦女，在最近1年內(nèi)嗜酒或?yàn)E用毒品。
1.2藥品注射用CSSS(3∶1)(2.0 g/支，含頭孢哌酮鈉1.5 g、舒巴坦鈉0.5 g，湘北威爾曼制藥有限公司和成都仁博投資有限公司聯(lián)合研制，批號(hào)051001)。
1.3給藥劑量確定參照市售的注射用CSSS(1∶1)和(2∶1)制劑的劑量，本研究設(shè)定單次給藥劑量分別為1、2、4和6 g，多次給藥劑量為2 g/次，bid，多次給藥7 d。
1.4試驗(yàn)方案本研究采用單中心、隨機(jī)、開放試驗(yàn)設(shè)計(jì)，均采用靜脈滴注方式給藥。(1)單次給藥組：納入28例受試者，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分配到1、2、4、6 g劑量組中，各組人數(shù)分別為6、8、8、6例，男女各半。試驗(yàn)從最小劑量組開始，在前一劑量組安全耐受的前提下才能開始下一劑量組的試驗(yàn)，每例受試者只接受一個(gè)劑量，單次給藥耐受性試驗(yàn)全部結(jié)束后才開始多次給藥耐受性試驗(yàn)。(2)多次給藥組：納入8例受試者，于試驗(yàn)前一日晚入住Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房，晚餐后開始禁食，次日晨測量體溫、血壓、呼吸和脈博，均正常方可進(jìn)行試驗(yàn)。受試藥物溶解于100 ml生理鹽水中，劑量為2 g/次，bid，多次給藥7 d，恒速靜滴30 min。受試者在給藥2 h后可飲水，4 h后進(jìn)統(tǒng)一低脂膳食，禁服含柑橘、檸檬、柚子、咖啡因、酒精或黃嘌呤等可能影響藥物代謝的飲料，試驗(yàn)期間避免劇烈運(yùn)動(dòng)或長時(shí)間臥床。
1.5評(píng)價(jià)指標(biāo)(1)單次給藥組：在試驗(yàn)前一天、給藥前(0 h)、給藥后0.5 h(即滴注結(jié)束時(shí))、2、4、8、12和24 h測量并記錄生命體征，包括血壓、脈搏、呼吸和心率，觀察有無不良事件的發(fā)生。給藥前一天和給藥后24 h進(jìn)行心電圖檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，檢查項(xiàng)目包括血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間、血液生化檢查(血清鉀、鈉、氯化物、尿素氮、肌酐、ALT、ASP、ALP、總膽紅素、總蛋白質(zhì)和白蛋白)、糞常規(guī)、尿常規(guī)和尿妊娠試驗(yàn)(僅對(duì)女性受試者進(jìn)行)。(2)多次給藥組：每次給藥前及給藥后測量并記錄生命體征，觀察有無不良事件發(fā)生，給藥前一天、第4天(d 4)早上給藥前和d 7給藥后24 h進(jìn)行心電圖檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，檢查項(xiàng)目同上。
1.6不良事件的處理注射用CSSS的藥物不良反應(yīng)(ADRs)主要為皮疹、瘙癢、發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛和腹瀉等。少數(shù)受試者用藥后可出現(xiàn)ALT、AST、ALP和總膽紅素增高，血清肌酐和尿素氮水平暫時(shí)性升高。長期用藥者可能發(fā)生中性粒細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少，以及低凝血酶原血癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多等[3，4]。詳細(xì)記錄并及時(shí)處理臨床試驗(yàn)全過程中出現(xiàn)的不良事件，定期隨訪至不良事件痊愈。如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)上報(bào)藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、臨床試驗(yàn)申辦者和醫(yī)院倫理委員會(huì)。
2結(jié)果
2.1一般資料單次給藥各劑量組間和多次給藥組受試者的年齡和BMI無顯著性差異(P>0.05)。全部受試者均完成試驗(yàn),無脫落和剔除病例。
2.2臨床觀察與生命體征單次給藥各劑量組及多次給藥組受試者給藥前后體格檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，按試驗(yàn)規(guī)定各時(shí)間點(diǎn)的生命體征均未見有臨床意義的改變。
2.3實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查單次給藥組22例受試者、多次給藥組5例受試者個(gè)別實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果給藥前異常，給藥后正常，不影響藥物安全性判斷，未在本文一一列出。單次給藥組和多次給藥組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果給藥前正常，給藥后異常情況見表1。單次給藥各劑量組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均未見有臨床意義的改變。多次給藥組2例受試者ALT輕度增高，測定值分別為42和53 U/L(正常值上限為40 U/L)，隨訪后恢復(fù)正常。受試者心電圖檢查均正常，表明該藥在1～6 g劑量范圍內(nèi)對(duì)心臟功能無明顯影響。
表1 給藥后異常的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果
2.4不良事件分析單次給藥各劑量組未發(fā)生不良事件，無合并用藥。多次給藥組發(fā)生3例不良事件，1例為輕度頭暈、口周部皰疹樣水泡和腹脹，未對(duì)前兩個(gè)癥狀采取干預(yù)措施，試驗(yàn)結(jié)束后恢復(fù)正常；腹脹癥狀給予雙歧桿菌-嗜酸乳桿菌-腸球菌三聯(lián)活菌(商品名 培菲康)口服，0.42 g/次，tid，治療3 d后恢復(fù)正常。仔細(xì)詢問后發(fā)現(xiàn)，受試者出現(xiàn)頭暈和口周部皰疹樣水泡癥狀是因?yàn)樵囼?yàn)過程中未充分休息，經(jīng)判定與研究藥物肯定無關(guān)；腹脹癥狀與該藥說明書所述引起腸道菌群失調(diào)ADRs有關(guān)，經(jīng)判定與研究藥物很可能有關(guān)。2例受試者ALT輕度增高，未采取干預(yù)措施，試驗(yàn)結(jié)束后恢復(fù)正常。由于受試者無其他明顯誘因，且頭孢哌酮鈉有導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶異常的ADRs報(bào)道[3]，經(jīng)研究者判定ALT異常升高與研究藥物可能有關(guān)。所有受試者未出現(xiàn)皮疹、瘙癢、發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲減退和過敏等其他ADRs，未發(fā)現(xiàn)ALP、血膽紅素、血清肌酐和尿素氮水平的升高。
3討論
本研究設(shè)定的最小初試劑量為小鼠靜注LD50的1/600，犬靜注最小中毒劑量的1/60，因此設(shè)定CSSS(3∶1)最小初試劑量為1 g。按照Blackwell改良法，最大劑量為犬靜注最小中毒劑量的1/10，計(jì)算得到單次給藥耐受性試驗(yàn)的最大劑量應(yīng)為6～12 g。為了充分保證試驗(yàn)的安全性，并盡可能摸索單次給藥的最大耐受量，設(shè)定單次給藥耐受性試驗(yàn)的最大劑量為6 g。本研究結(jié)果表明，健康受試者對(duì)注射用CSSS(3∶1) 安全性和耐受性良好，以1、2、4、6 g劑量單次靜脈給藥，以及2 g/次，bid，多次靜脈給藥7 d，安全可靠。推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)劑量為2 g/次，bid，靜滴，臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶。
注射用CSSS在臨床應(yīng)用過程中有多種ADRs，主要包括變態(tài)反應(yīng)、雙硫侖樣反應(yīng)，累及血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等全身各系統(tǒng)。使用前應(yīng)注意詢問受試者是否有藥物過敏史，是否飲酒，有相關(guān)藥物過敏史及飲酒者不能納入試驗(yàn)。并應(yīng)提醒受試者在用藥過程中和用藥后1周內(nèi)也不得飲酒，建議用藥前做皮試，用藥過程中加強(qiáng)心、肝、腎功能，及血、尿常規(guī)，凝血功能等監(jiān)測。
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[修回日期]2014-10-26
[本文編輯]蘭芬
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