·藥物與臨床·

異甘草酸鎂預(yù)防奧沙利鉑肝損傷的臨床觀察

呂建峰，劉華，葉愛琴，劉君，丁榮杰 (泰興市人民醫(yī)院，江蘇 泰興 225400)

[摘要]目的 觀察異甘草酸鎂預(yù)防奧沙利鉑致肝損傷的療效。方法 對照組采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶方案化療，治療組采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶方案化療同時使用異甘草酸鎂，以28 d為1個療程，治療周期為2～4個療程，觀察患者發(fā)生肝損傷的比例。結(jié)果 對照組肝損傷發(fā)生率為44.4%，治療組肝損傷發(fā)生率為19.4%，兩組間有顯著性差異(P<0.01)。結(jié)論 異甘草酸鎂可有效預(yù)防奧沙利鉑所致的肝損傷，值得臨床推廣使用。

[關(guān)鍵詞]奧沙利鉑；異甘草酸鎂；肝損傷

[作者簡介]呂建峰，副主任藥師.Tel:18051185688；E-mail：lvjianfeng1976@163.com

[中圖分類號]R969.4[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.02.021

[收稿日期]2013-12-10[修回日期]2014-03-17

Observation of glutathione to prevent oxaliplatin-induced hepatic lesion

Lü Jianfeng，LIU Hua，YE Aiqin，LIU Jun,DING Rongjie (Taixing People′s Hospital，Taixing 225400，China)

Abstract[]ObjectiveTo observe the curative effect of magnesium isoglycyrrhizinate in prevention of liver injury induced by oxaliplatin.MethodsThe control group used oxaliplatin, leucovorin, 5-fluorouracil chemotherapy, the treatment group were treated with oxaliplatin, leucovorin, 5-fluorouracil chemotherapy and simultaneous magnesium isoglycyrrhizinate were used at the same time. With 28 d for 1 course of treatment, the treatment period consisted of 2-4 courses, observation of patients and the proportion of liver injury were made.ResultsIn the control group, liver injury incidence rate was 44.4%, the rate of injury was 19.4% in treatment group, there was significant difference between the two groups (P<0.01).ConclusionMagnesium isoglycyrrhizinate could be effective in prevention of oxaliplatin induced liver injury.

[Key words]oxalic acid platinum; magnesium isoglycyrrhizinate injection; liver function damage

奧沙利鉑(L-OHP)是第三代鉑類化合物，屬于新的鉑類衍生物，與順鉑沒有交叉耐藥性，而且在胃腸道腫瘤的治療中具有療效高、毒性低的特點，目前在臨床上應(yīng)用廣泛。奧沙利鉑常見的不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，而其對肝臟損傷的不良反應(yīng)在國內(nèi)外均報道較少。筆者在應(yīng)用含奧沙利鉑的治療方案過程中，發(fā)現(xiàn)其肝損傷現(xiàn)象較為多見[1]，采用聯(lián)合異甘草酸鎂進(jìn)行預(yù)防性保肝治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1病例的選擇及臨床資料2012年2月至2013年5月間江蘇省泰興市人民醫(yī)院收治入院的腫瘤患者72例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診，預(yù)計生存期均大于1年，采用CASIOfx-180P隨機(jī)數(shù)法將入選患者隨機(jī)分為治療組36例：男26例，女10例，年齡37～79歲，平均年齡58歲，其中結(jié)腸癌8例、胃癌13例、直腸癌9例、食管癌3例、乳腺癌2例、賁門癌1例；對照組36例：男22例，女14例，年齡40～81歲，平均年齡62歲，其中胃癌14例、食管癌3例、直腸癌12例、結(jié)腸癌4例、賁門癌3例。

1.2治療方法對照組給予奧沙利鉑0.1 g(d1、d8)+亞葉酸鈣0.1 g(d1-d5)+氟尿嘧啶0.75 g(d1-d5)化療，靜脈滴注；治療組采用同上方案化療，并在化療前1 d加用異甘草酸鎂100 mg，加入到10%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每天1次。治療組和對照組均以28 d為1個療程，共觀察3個療程。治療組和對照組在化療前后均檢查血象、肝腎功能、肝炎指標(biāo)、心電圖。72例患者肝功能ALT、AST數(shù)值均在5～40范圍內(nèi)，乙肝六項提示表面抗原均為陰性，其余指標(biāo)也均正常。

1.3觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)在化療前、化療每周期后均記錄兩組病例的ALT、AST數(shù)值。肝損傷情況的評價標(biāo)準(zhǔn)分為4級。Ⅰ度：肝功能指標(biāo)(ALT或AST值)達(dá)到正常值上限(40 U/L)的1.26～2.5倍；Ⅱ度：肝功能指標(biāo)達(dá)到正常值上限的2.5～5倍；Ⅲ度：肝功能指標(biāo)達(dá)到正常值上限的5～10倍；Ⅳ度：肝功能指標(biāo)達(dá)到正常值上限的10倍以上[2]。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 12.0軟件分析。兩組間的比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)：α=0.1。

2結(jié)果

2.1肝損傷情況詳見表1。

表1　化療1個療程后肝損傷情況比較( n=36)

**P<0.01，與對照組比較

2.2其他不良反應(yīng)治療組10例出現(xiàn)神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為口舌感覺異常及雙手、足趾麻木；12例出現(xiàn)骨髓抑制；14例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。對照組12例出現(xiàn)神經(jīng)毒性；7例出現(xiàn)骨髓抑制；14例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。這3種不良反應(yīng)兩組間出現(xiàn)的例數(shù)相近，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。

3討論

近年來，通過構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制以及體內(nèi)外的深入研究，發(fā)現(xiàn)以二氨基環(huán)己烷為載鉑配體的一類含鉑配合物，不僅改善了順鉑、卡鉑的毒副作用，而且擴(kuò)大了兩者的活性譜，對許多耐順鉑或卡鉑的細(xì)胞株/瘤株具有活性。其中奧沙利鉑在抗癌活性及毒副作用等方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，臨床已廣泛應(yīng)用。

奧沙利鉑常見的不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性、骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，在使用過程中可預(yù)防性應(yīng)用甲鈷胺、升白藥、止吐藥、護(hù)胃藥等，可減輕患者的反應(yīng)。而奧沙利鉑的肝損傷因報道較少見，藥品說明書中也未提及，所以往往容易被臨床醫(yī)生忽視，或造成臨床醫(yī)生判斷失誤。本試驗中，對照組有11例出現(xiàn)Ⅰ度肝損傷，5例出現(xiàn)Ⅱ度肝損傷；2例在化療1個周期后、5例在化療2個周期后、9例在化療3個周期后出現(xiàn)肝損傷；肝損傷的發(fā)生率為44.4%，與葉愛琴等[1]報道的結(jié)果相近。在本治療組中，有2例在化療2個周期后、5例在化療3個周期后出現(xiàn)肝損傷。根據(jù)奧沙利鉑的作用機(jī)制，其致肝損傷的原因可能是其代謝產(chǎn)生的烷化結(jié)合物作用于DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián)，干擾了肝細(xì)胞的代謝，抑制了肝細(xì)胞內(nèi)某些酶的活性，從而造成肝臟的損傷；還可能與奧沙利鉑在體內(nèi)的蓄積有關(guān)。肝損傷對照組有60%(9/15)、治療組有71.4%(5/7)在用藥3個周期、奧沙利鉑總量達(dá)0.6 g之后出現(xiàn)。還有報道稱,奧沙利鉑引起肝損傷可能與肝竇狀隙損傷有關(guān)[3-5]。

異甘草酸鎂對化療藥物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有明顯的保護(hù)作用[6],在一定程度上改善人體肝功能、減緩肝細(xì)胞的氧化速率，對治療肝損傷有良好的效果[7]。其作用機(jī)制是穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，減輕肝細(xì)胞的炎癥和壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)；通過疏通肝內(nèi)毛細(xì)膽管，促進(jìn)膽汁排泄，增加膽汁流速，促進(jìn)黃疸消退及轉(zhuǎn)氨酶下降[8，9]。本試驗中，治療組采用了異甘草酸鎂注射液聯(lián)合含奧沙利鉑的化療方案，肝損傷的發(fā)生率為19.4%(7/36)，與對照組的肝損傷發(fā)生率44.4%(16/36)相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

因此，臨床在應(yīng)用以奧沙利鉑為主的化療方案時，除常有的不良反應(yīng)外，還應(yīng)警惕肝損傷的可能。異甘草酸鎂能預(yù)防奧沙利鉑引起的肝損傷，值得臨床推廣使用。然而，本試驗的疾病種類分布不均，患者總例數(shù)偏少，還有待進(jìn)一步的大樣本研究。

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[本文編輯]李睿旻