劉梅云,李燁,郝婉姣
(河北大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科,保定 071000)
卵巢儲備功能下降(DOR)與卵巢早衰(POF)均是因卵巢因素引起的女性生殖內(nèi)分泌功能障礙[1-3],患者的雌激素水平降低,不僅會因不排卵誘發(fā)不孕,還將增加婦女患骨質(zhì)疏松、心腦血管疾病與神經(jīng)退行性病變的風(fēng)險,針對DOR 與POF 的治療勢在必行。有研究表明芬嗎通能夠改善女性患者的子宮內(nèi)膜并提高妊娠率[4],本研究對DOR、DOF 患者分 別 采 用 芬 嗎 通(Abbott Healthcare products B.V,荷蘭)和傳統(tǒng)西藥補(bǔ)佳樂(戊酸雌二醇,Delpharm Lille SAS,法國)進(jìn)行治療,比較二者的臨床治療效果,并探討芬嗎通的作用,為臨床用藥安全提供依據(jù)。
所選病例均來源于本院生殖醫(yī)學(xué)科門診及住院部2009年3月至2013年12月診斷明確的DOR 與POF的患者,共120例。
1.分組:先以隨機(jī)數(shù)字表法分為芬嗎通治療組(治療組)和人工周期治療組(對照組),各60例,隨后按照FSH 水平,將患者分為DOR 組(10 U/L<FSH<40U/L)和POF組(FSH>40U/L)。
2.觀察指標(biāo)[5]:分別檢測治療前后兩組患者的年齡分布,性激素水平(包括FSH、LH、E2),及血脂情況[包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]。
3.DOR 的 臨 床 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)[6]:符 合 以 下2 項,(1)性激素6項:基礎(chǔ)FSH:10~40U/L;(2)陰道B超:早卵泡期卵巢體積≤3cm3,或竇狀卵泡數(shù)<4個。
4.POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]:青春期沒有第二性征發(fā)育,表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)或第二性征及生殖器官發(fā)育正常,表現(xiàn)為繼發(fā)性閉經(jīng)?;颊咦钤缙诘呐R床癥狀為不孕,中晚期會有排卵減少、月經(jīng)不規(guī)律、甚至閉經(jīng);或繼發(fā)性閉經(jīng);患病前月經(jīng)改變的形式多樣:月經(jīng)稀發(fā)、不規(guī)則子宮出血等,或直接閉經(jīng);雌激素低下的表現(xiàn),有出汗、潮熱、外陰干癢、陰道灼燒感、尿頻、排尿費(fèi)力、失眠、抑郁、記憶力減退等;40歲前絕經(jīng)。實驗室檢查:第一次測定FSH>40U/L,間隔1個月以上再次測定顯示FSH 的持續(xù)升高,E2<73.2pmol/L,血清FSH 升高敏感性高于E2。盆腔B超提示子宮偏小或者正常,卵巢未見明顯卵泡。
5.納入病例標(biāo)準(zhǔn):年齡16~40歲;疾病的診斷符合其診斷標(biāo)準(zhǔn);研究對象知情并愿意參加本研究,同時簽署知情同意書。
6.排除病例標(biāo)準(zhǔn):年齡≤16歲或≥40歲的妊娠期或哺乳期婦女;合并可能對藥物療效造成影響的各種疾?。ㄈ绾喜⒏鞣N嚴(yán)重的慢性病);合并嚴(yán)重的原發(fā)性疾病,如心血管系統(tǒng)、肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病,精神疾病患者;在進(jìn)行研究過程中,未按規(guī)定服用藥物,或者對療效無法判定或其資料不全等研究對象;患有消化道類疾病以及肝功能異常者。
7.療效標(biāo)準(zhǔn):(1)有效:陰道干澀、性交痛及外生殖器萎縮的癥狀得到顯著改善;停藥后能夠恢復(fù)自然月經(jīng)3 個周期以上,但月經(jīng)周期較長(一般>40d),月經(jīng)量少;或者停止用藥2個月后能夠恢復(fù)自然月經(jīng),同時月經(jīng)無稀少,以上表現(xiàn)出現(xiàn)3個月以上。(2)無效:陰道干澀、性交痛及外生殖器萎縮的情況未出現(xiàn)改善,停藥后無月經(jīng)來潮。
8.治療方法:在出現(xiàn)月經(jīng)現(xiàn)象的第2~4 天行血清性激素與血脂的測定,F(xiàn)SH、LH 與E2的2次檢查時間最少間隔1 個月,應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法(日立-7600生化檢測儀,日本;貝克曼-DXI800化學(xué)發(fā)光儀,美國)進(jìn)行測定。治療組應(yīng)用芬嗎通治療,服用方法與劑量:1 粒/次,1 次/日,于飯后0.5h 口服。對照組應(yīng)用補(bǔ)佳樂治療,服用方法與劑量:1片/日,于晚餐后0.5h口服,需連續(xù)服用21d,并于最后10d每日加服微粒化黃體酮(Laboratories Besins International,法國)200mg。停藥后如果出現(xiàn)月經(jīng)來潮,于行經(jīng)第5天開始重復(fù)使用;若未出現(xiàn)月經(jīng)來潮,則在停藥后7d繼續(xù)依從上述用藥方案服用1個周期。在本研究中,以3個周期為1個療程。兩組均治療1個療程后進(jìn)行結(jié)果記錄與統(tǒng)計結(jié)果分析[1,9]。
治療組和對照組患者的年齡分布均無顯著性差異(P>0.05),具有可比性(表1)。
治療后,治療組的DOR、POF 患者血清FSH、LH 水平較治療前均出現(xiàn)下降,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療組DOR 患者治療后E2值水平比治療前略有下降,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05),而POF患者治療后E2值水平比治療前顯著上升(P<0.05);對照組DOR、POF 患者治療后血清FSH 和LH 水平較治療前均下降,但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);對照組DOR 患者治療后E2值水平比治療前略有下降,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而POF 患者治療后E2值水平比治療前上升,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。
表1 兩組患者年齡分布及平均年齡比較[n,(±s)]
表1 兩組患者年齡分布及平均年齡比較[n,(±s)]
年齡分布(歲)組 別 例數(shù)平均年齡(歲)20~<30 30~<35 35~<40治療組 DOR 患者 37 5 17 12 31.3±4.1 POF患者 23 3 6 14 34.5±3.8對照組 DOR 患者 35 6 13 16 33.4±5.2 POF患者25 3 11 11 32.9±4.7
表2 治療后兩組患者血清性激素值比較(±s)
表2 治療后兩組患者血清性激素值比較(±s)
注:與同分區(qū)治療前比較,*P<0.05
組 別 例數(shù) FSH(U/L) LH(U/L) E2(pmol/L)治療組DOR 患者POF患者治療前 37 26.32±12.33 16.44±10.66 188.55±50.56治療后 37 17.56±5.23 9.52±2.46 135.55±35.83治療前 23 50.45±20.45 29.38±17.58 54.72±23.54治療后 23 38.76±9.34 24.54±7.53 94.37±21.45*DOR 患者治療前 35 27.37±15.56 16.76±10.98 208.76±56.73治療后 35 19.42±9.28 11.17±6.68 148.32±38.37對照組POF患者治療前 25 53.49±23.43 32.65±17.65 56.37±21.76治療后25 42.41±11.78 28.42±10.15 85.64±19.35
兩組患者治療后與治療前相比較,HDL-C值顯著上升,TC、TG 及LDL-C值均下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療組與對照組比較,治療后TC、TG、HDL-C及LDL-C 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)。
治療組與對照組的治療效果相比較,治療組有效率優(yōu)于對照組(P<0.05);治療組DOR、POF患者與對照組同區(qū)比較,差異有顯著性差異(P<0.05)(表4)。
表3 治療后兩組患者血脂水平比較(±s)
表3 治療后兩組患者血脂水平比較(±s)
注:與同分區(qū)治療前比較,*P<0.05;與對照組同區(qū)比較,#P<0.05
組 別 例數(shù) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L)治療組DOR 患者POF患者治療前 37 5.97±1.53 2.76±0.73 1.48±0.42 2.91±0.52治療后 37 5.11±0.63*# 1.74±0.18*# 1.98±0.19*# 2.32±0.21*#治療前 23 4.56±0.45 2.44±0.53 1.26±0.32 3.15±0.34治療后 23 3.68±0.44*# 1.85±0.14*# 1.68±0.11*# 2.84±0.25*#DOR 患者治療前 35 5.28±1.76 2.90±0.39 1.61±0.67 3.14±0.56治療后 35 4.53±0.46* 1.88±0.19* 1.79±0.18* 2.58±0.22*對照組POF患者治療前 25 4.76±0.54 2.78±0.68 1.46±0.44 3.21±0.23治療后 25 4.17±0.24* 1.75±0.15* 1.55±0.17* 3.13±0.30*
表4 治療后兩組患者治療效果比較(n,%)
POF和DOR 的機(jī)制尚不完全明了[10],目前臨床上常用傳統(tǒng)的人工周期性激素替代療法治療,傳統(tǒng)的人工周期療法具有服藥方便、療效顯著、迅速的特點(diǎn),能有效緩解患者的圍絕經(jīng)期癥狀,改善患者的生活質(zhì)量,到目前為止還沒有確切有效的方法能恢復(fù)卵巢的功能,但該法可形成規(guī)律性撤退性出血,促進(jìn)生殖器和第二性征發(fā)育,部分年輕的女性患者可通過負(fù)反饋機(jī)制來抑制FSH 的釋放,從而降低血清FSH 水平,進(jìn)而使卵泡恢復(fù)對內(nèi)源性FSH 的敏感度,促進(jìn)卵泡的發(fā)育及排卵。不過由于激素治療的禁忌癥及副作用,患者有所顧慮,長期激素替代治療的安全性及可接受性仍有爭議。此外,停藥后往往容易復(fù)發(fā),而且有研究顯示長期使用雌激素可增加乳腺癌的風(fēng)險[11]。另外,雌激素還有增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險[12]。芬嗎通治療DOR 及POF 簡單便捷,為患者的治療開拓了新的局面。
本研究觀察了芬嗎通對于圍絕經(jīng)期DOR 和POF患者,能改善陰道干澀、性交痛及性器官萎縮癥狀,顯著提高了生活質(zhì)量,兩組DOR 患者及POF患者治療后有效率比較,治療組優(yōu)于對照組,芬嗎通和傳統(tǒng)的人工周期的性激素的替代療法均有很好的療效,但芬嗎通的療效更為明顯。另一方面,經(jīng)芬嗎通治療后,患者的血清性激素水平均有所改善,與文獻(xiàn)報道[13]相似。在DOR 患者FSH、LH 及E2值水平均較治療前略有下降,但統(tǒng)計學(xué)上均無顯著性差異;在POF患者FSH、LH 水平較治療前明顯下降,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,E2值水平比治療前明顯上升,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。有研究表明,芬嗎通的治療作用并不能完全通過改善體內(nèi)激素水平,可能另有機(jī)制[14]。而治療后兩組DOR 患者和POF 患者的HDL-C與治療前比較均有明顯上升;TC、TG 及LDL-C與治療前比較均有所下降。治療組和對照組比較,TC、TG、HDL-C 及LDL-C 水平均有差異,表明芬嗎通在糾正血脂方面更具有優(yōu)勢,對防治DOR 及POF患者的高脂血癥,預(yù)防動脈硬化,冠狀動脈性心臟病及提高生活質(zhì)量等方面具有積極的意義[15-17]。
本研究通過對比治療組與對照組的臨床效果、激素水平變化、血脂的改善,說明對于DOR 和POF患者:(1)芬嗎通能有效緩解患者的臨床癥狀,其療效與傳統(tǒng)的人工周期性激素替代療法療法有等效性,且有效率優(yōu)于傳統(tǒng)人工周期性激素替代療法。(2)芬嗎通使患者的血清性激素水平有所改善,F(xiàn)SH、LH 及E2值水平均較治療前略有下降,在對POF患者改善其內(nèi)分泌與激素替代類似,提醒臨床醫(yī)生進(jìn)行卵巢功能相關(guān)性激素測定,早發(fā)現(xiàn)早治療。(3)芬嗎通能有效降低患者的血脂水平,優(yōu)于傳統(tǒng)人工周期性激素替代療法。
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