陳巧莉，葉虹，鄧華麗，文宏貴，丁曉燕，裴莉，曾品鴻，黃國寧

（重慶市婦幼保健院，重慶 400013）

體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕中，常用到控制性促排卵（COH），而卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是發(fā)生在促排卵后的醫(yī)源性嚴重并發(fā)癥，目前報道的發(fā)生率為0.6%～14%，在妊娠周期中，OHSS發(fā)生率大約4倍于非妊娠周期［1］。目前對妊娠合并OHSS患者的妊娠結(jié)局分析較少，結(jié)論不統(tǒng)一，且樣本量小。本研究回顧性分析了2002年1月至2012年6月這10年間在我院助孕的7 185個妊娠周期，探討中、重度OHSS對IVF-ET結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對象

為避免年齡因素對助孕結(jié)局的干擾，本研究僅納入2002年1月至2012年6月期間，在本院接受IVF／ICSI助孕妊娠的年齡＜38歲的婦女。

納入標(biāo)準：患者年齡≤37歲；無卵巢功能減退，無子宮畸形；夫婦雙方無染色體異常。

共納入7 185個助孕妊娠周期，根據(jù)患者是否并發(fā)中、重度OHSS，分為并發(fā)OHSS 的妊娠周期組（A 組，n＝665）和未并發(fā)OHSS的妊娠周期組（B組，n＝6 520）。

二、治療方法

采取我院常規(guī)控制性卵巢刺激（COS）方案［2］，包括黃體期降調(diào)節(jié)長方案、卵泡期短方案。

當(dāng)有2個以上卵泡直徑達到18mm 以上時，停用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和Gn，采用HCG 10 000 U 或注射用重組人絨促性素（r-HCG，默克-雪蘭諾，德國）250μg，誘導(dǎo)卵泡成熟，35～37h后在陰道B 超引導(dǎo)下穿刺取卵；經(jīng)常規(guī)IVF或ICSI受精，培養(yǎng)3d后移植1～3個胚胎；黃體支持采用黃體酮60mg／d肌內(nèi)注射。

三、OHSS 診斷和治療

根據(jù)目前普遍采用的Rizk和Aboulghar分類標(biāo)準，將OHSS分為3類：輕度、中度、重度［3］。中、重度患者常規(guī)給予靜脈滴注低分子右旋糖酐、白蛋白擴容治療，肝功異常者予以保肝治療，大量腹水臨床癥狀嚴重或合并肺功能、腎功能受損者進行腹腔穿刺放液，胸水導(dǎo)致呼吸困難者行胸腔穿刺放液。按照OHSS 發(fā)生時間分為早發(fā)OHSS 和晚發(fā)OHSS［4］。

四、觀察指標(biāo)

患者的一般臨床資料，包括平均年齡、平均不育年限、體重指數(shù)（BMI）和多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的比例；患者的COH 情況，包括平均Gn天數(shù)、平均Gn用量、HCG 日血清E2值、卵泡數(shù)、獲卵數(shù)和平均移植胚胎數(shù)；妊娠結(jié)局，包括移植14d 血清HCG 值、異位妊娠率、早期流產(chǎn)率、早期多胎率和周期分娩率；孕期并發(fā)癥包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、羊水量異常、胎膜早破等；產(chǎn)科結(jié)局，包括早產(chǎn)、極低／低體重兒、圍產(chǎn)兒死亡數(shù)、出生缺陷胎兒數(shù)；胚胎移植28d后行B超檢查確定臨床妊娠；中、晚期妊娠及分娩情況通過電話隨訪、病案查詢。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料比較采用t檢驗或者方差分析（one-way ANOVA），計數(shù)資 料 的 比 較 采 用χ2檢 驗（Chi-square test）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般臨床資料

7 185個妊娠周期中，665 個周期并發(fā)OHSS，占9.3%。因我院對胚胎移植前發(fā)生的早發(fā)中、重度OHSS均實施全胚冷凍，故早發(fā)OHSS 周期僅17個（2.6%），晚發(fā)OHSS周期648個（97.4%）。

兩組患者平均年齡、BMI比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞0.05）；A 組 中PCOS 患 者 比 例 高 于B 組（6.8%vs.3.5%）（P＜0.01）；A 組平均不育年限［（5.0±3.2）年］短于B 組［（5.6±3.5）年］（P＜0.01）（表1）。

二、患者COH 情況比較

A 組患者平均Gn用量［（1 892.6±621.9）U］顯著少于B 組［（2 056.6±564.9）U］（P＜0.001），而HCG 日血清E2值、卵泡數(shù)與獲卵數(shù)均顯著高于B組（P＜0.05）（表2）。

三、兩組妊娠結(jié)局比較

A 組患者ET后14d血清HCG水平［（436.20±10.08）U／L］及多胎率（54.29%）均高于B 組，而異位妊娠及早期流產(chǎn)的發(fā)生率則低于B 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.01）；A 組患者周期分娩率顯著高于B組（87.82%vs.81.90%）（P＜0.001）；A組中5例患者因重度OHSS癥狀嚴重行人工流產(chǎn)；B組中，2例患者因葡萄胎行清宮術(shù)，3例患者分別因發(fā)熱、肺結(jié)核、個人原因行人工流產(chǎn)（表3）。

兩組單胎／雙胎早產(chǎn)、極低／低體重兒、圍產(chǎn)兒死亡數(shù)、有出生缺陷胎兒數(shù)等不良妊娠結(jié)局及產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表4）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較［（±s），n（%）］

表1 兩組患者一般臨床資料比較［（±s），n（%）］

注：與A 組比較，＊P＜0.01

組 別 周期數(shù) 平均年齡（歲） 平均不育年限（年） BMI（kg／m2） PCOS 發(fā)生率A 組 665 29.6±3.4 5.0±3.2 21.2±2.4 45（6.8）B 組 6 520 30.8±3.5 5.6±3.5＊ 21.6±2.6 228（3.5）＊

表2 兩組患者COH 情況（±s）

表2 兩組患者COH 情況（±s）

注：與A 組比較，＊P＜0.05，＃P＜0.001

組 別 周期數(shù) 平均Gn用量（U）平均Gn天數(shù)（d） HCG 日E2 水平（pmol／L）卵泡數(shù) 獲卵數(shù) 移植胚胎數(shù)A 組 665 1 892.6±621.9 10.4±1.2 12 432.9±4 204.0 16.6±4.5 14.3±4.4 2.1±0.31 B 組 6 520 2 056.6±564.9＃ 10.5±1.4 9 801.5±4 736.9＊ 11.5±4.7＊ 10.6±4.9＊2.1±0.49

表3 兩組患者妊娠結(jié)局比較［（±s），n（%）］

表3 兩組患者妊娠結(jié)局比較［（±s），n（%）］

注：與A 組比較，＊P＜0.01，＃P＜0.001；a 因OHSS行人工流產(chǎn)；b2例患者因葡萄胎行清宮術(shù)，3例患者分別因發(fā)熱、肺結(jié)核、個人原因行人工流產(chǎn)

組 別 周期數(shù) ET 14d血清HCG 值（U／L）異位妊娠率早期流產(chǎn)率早孕期多胎率周期分娩率引產(chǎn)周期數(shù)其它（周期數(shù)）A 組 665 436.20±10.08 15（2.26） 34（5.11） 361（54.29） 584（87.82） 5 5 a B 組 6 520 406.02±29.23＊ 377（5.78）＃ 575（8.82）＃ 2 366（36.29）＃ 5 340（81.90）＃ 22 5 b

表4 兩組患者分娩結(jié)局分析［n（%）］

討 論

OHSS是一種嚴重的醫(yī)源性并發(fā)癥，病理特點主要是全身毛細血管增生和通透性增加，體液外滲入第三間隙從而導(dǎo)致體液滲出、腹水、胸水，而體液外滲導(dǎo)致血濃縮，有效血容量下降，表現(xiàn)為高凝、微循環(huán)障礙，以致血栓形成、多臟器功能衰竭。

OHSS發(fā)生與許多因素有關(guān)，高血清E2水平是其中重要風(fēng)險因子之一。Gn 藥物的使用，刺激多卵泡發(fā)育，導(dǎo)致體內(nèi)E2合成、分泌增多，增加了OHSS發(fā)生的風(fēng)險［5］。我們的研究數(shù)據(jù)顯示，合并OHSS的患者雖然Gn用藥量少、Gn天數(shù)短，但卵泡數(shù)、獲卵數(shù)均多于未發(fā)生OHSS組，HCG 日血清E2水平也顯著增高，提示卵巢高反應(yīng)，導(dǎo)致血清E2水平過高是OHSS發(fā)生的重要因素，與有關(guān)報道［6］一致。

此外卵巢血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）也在OHSS的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。卵巢顆粒細胞分泌卵泡發(fā)育、黃體形成所必需的調(diào)節(jié)新生管生成的血管活性物質(zhì)如VEGF［7］。在超排卵過程中，大劑量促性腺激素誘導(dǎo)多個卵泡和黃體形成，產(chǎn)生大量VEGF，這些血管活性物質(zhì)不僅作用于卵巢，也在全身發(fā)揮作用，導(dǎo)致毛細血管通透性增加，是OHSS發(fā)病的主要中心環(huán)節(jié)［8］。顆粒細胞分泌VEGF 受HCG 調(diào)控，而體內(nèi)血清HCG 水平與妊娠結(jié)局密切相關(guān)。多胎妊娠患者體內(nèi)血清HCG 水平較高，流產(chǎn)及異位妊娠患者體內(nèi)血清HCG 水平偏低［9］，妊娠后，尤其是多胎妊娠，體內(nèi)VEGF 水平明顯增高［10］，使OHSS發(fā)生率增加，OHSS癥狀加重、病程延長。而較高的VEGF也支持了多個卵泡的生長，因此OHSS組的獲卵數(shù)顯著高于未并發(fā)OHSS組。

本研究顯示，在OHSS 組多胎妊娠率明顯增高，而異位妊娠、早期流產(chǎn)的發(fā)生率顯著降低，但單／雙胎流產(chǎn)率與非OHSS組比較并無統(tǒng)計學(xué)差異，提示發(fā)生OHSS的患者，血清HCG 水平增高，多胎率增高，而OHSS的發(fā)生并未增加孕早／晚期流產(chǎn)的發(fā)生。有研究顯示重度OHSS患者的臨床妊娠率和流產(chǎn)率均顯著高于非OHSS患者［11］，而該研究的研究對象是妊娠前并發(fā)重度OHSS的患者，與我們的研究對象不同。Abramov 等［12］發(fā)現(xiàn)，并發(fā)嚴重OHSS的患者流產(chǎn)率顯著高于對照組（29.8%vs.13.1%，n＝163）。但也有研究與我們的研究結(jié)果一致，認為有OHSS的患者與非OHSS患者的流產(chǎn)率比較無顯著性差異［13］。上述研究結(jié)果的不同可能與不同研究對象的納入標(biāo)準及OHSS嚴重程度的標(biāo)準不同有關(guān)。

有文獻報道OHSS患者因血液濃縮，血栓素與腎素-血管緊張素水平升高，孕期并發(fā)癥如子癇前期與妊娠期糖尿病（GDM）的發(fā)生率升高［14］，早產(chǎn)兒及低體重兒發(fā)生率增加［15］。但本研究數(shù)據(jù)顯示OHSS組周期分娩率高于未發(fā)生OHSS組（87.7%vs.82.2%），兩組單胎／雙胎早產(chǎn)率、極低／低體重兒、圍產(chǎn)兒死亡數(shù)、有出生缺陷胎兒數(shù)等不良妊娠結(jié)局及妊娠并發(fā)癥發(fā)生率比較均無顯著性差異，與Wiser等［16］的研究結(jié)果一致。而Chung等［17］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)OHSS不良妊娠結(jié)局（死產(chǎn)、低體重兒或者早產(chǎn)）發(fā)生的風(fēng)險是對照組的3 倍（AOR：3.14，95%CI：1.08，9.14），但也有研究發(fā)現(xiàn)嚴重OHSS患者給予黃體期低劑量GnRH 拮抗劑后妊娠結(jié)局（新生兒體重、畸形和生產(chǎn)孕周）與未并發(fā)嚴重OHSS的對照組比較無顯著性差異［18］。

OHSS是一種自限性疾病，總病程1～2周，妊娠后病程約持續(xù)2～3個月恢復(fù)正常。本研究數(shù)據(jù)提示，早孕期發(fā)生OHSS對后續(xù)妊娠過程不會產(chǎn)生顯著不良影響，不增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，也未增加胎兒出生缺陷發(fā)生率，但是，應(yīng)在促排卵治療中予以積極預(yù)防，并在發(fā)生后給予積極治療。

［1］ 莊廣倫 主編.現(xiàn)代輔助生育技術(shù)［M］.第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：408.

［2］ 葉虹，黃國寧，裴莉，等.促性腺激素釋放激素激動劑長、短方案在體外受精-胚胎移植中的比較性研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2001，36：222-225.

［3］ Brinsden PR.體外受精與輔助生殖（全松 陳雷寧 主譯）［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：172.

［4］ Papanikolaou EG，Tournaye H，Verpoest W，et al.Early and late ovarian hyperstimulation syndrome：early pregnancy outcome and profile［J］.Hum Reprod，2005，20：636-641.

［5］ 姜璇，金力，陳蔚琳.卵巢過度刺激綜合征與輔助生殖的妊娠結(jié)局［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23：599-603.

［6］ Aboulghar M.Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome（OHSS）：Estradiol level has an important role in the prediction of OHSS［J］.Hum Reprod，2003，18：1140-1141.

［7］ Kaczmarek MM，Schams D，Ziecik AJ.Role of vascular endothelial growth factor in ovarian physiology-an overview［J］.Reprod Biol，2005，5：111-136.

［8］ Soares SR.Etiology of OHSS and use of dopamine agonists［J］.Fertil Steril，2012，97：517-522.

［9］ 陳巧莉，葉虹，劉東云，等.體外授精-胚胎移植后血β-HCG對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值［J］.實用婦產(chǎn)科雜志，2007，23：428-431.

［10］ Sugino N，Kashida S，Takiguchi S，et al.Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in the human corpus luteum during the menstrual cycle and in early pregnancy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2000，85：3919-3924.

［11］ Raziel A，F(xiàn)riedler S，Schachter M，et al.Increased early pregnancy loss in IVF patients with severe ovarian hyperstimulation syndrome［J］.Hum Reprod，2002，17：107-110.

［12］ Abramov Y，Elchalal U，Schenker JG.Obstetric outcome of in vitro fertilized pregnancies complicated by severe ovarian hyperstimulation syndrome：a multicenter study［J］.Fertil Steril，1998，70：1070-1076.

［13］ Papanikolaou EG，Pozzobon C，Kolibianakis EM，et al.Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropins-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles［J］.Fertil Steril，2006，85：112-120.

［14］ Mathur RS，Jenkins JM.Is ovarian hyperstimulation syndrome associated with a poor obstetric outcome？［J］.BJOG，2000，107：943-946.

［15］ Luke B，Brown MB，Morbeck DE，et al.Factors associated with ovarian hyperstimulation syndrome（OHSS）and its effect on assisted reproductive technology（ART）treatment and outcome［J］.Fertil Steril，2010，94：1399-1404.

［16］ Wiser A，Levron J，Kreizer D，et al.Outcome of pregnancies complicated by severe ovarian hyperstimulation syndrome（OHSS）：follow-up beyond the second trimester［J］.Hum Reprod，2005，20：910-914.

［17］ Chung K，Coutifaris C，Chalian R，et al.Factors influencing adverse perinatal outcomes in pregnancies achieved through use of in vitro fertilization［J］.Fertil Steril，2006，86：1634-1641.

［18］ Lainas GT，Kolibianakis EM，Sfontouris IA，et al.Pregnancy and neonatal outcomes following luteal GnRH antagonist administration in patients with severe early OHSS［J］.Hum Reprod，2013，28：1929-1942.