張亞雷 楊海虹 何綺華 邵文龍 何建行

·論著·

厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞／順鉑治療EGFR野生型或突變狀態(tài)未知肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的療效初探

張亞雷 楊海虹 何綺華 邵文龍 何建行★

目的評(píng)價(jià)厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞／順鉑治療EGFR野生型和突變狀態(tài)未知肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的療效和毒副作用。方法初治或復(fù)治的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者17例，其中9例患者為EGFR野生型，8例患者EGFR突變狀態(tài)未明。培美曲塞（500 mg／m2）與順鉑（20 mg／m2）分別于第1天和第1～3天給藥，厄洛替尼（150 mg／d）于第4～21天給藥，21天為1周期?；熃Y(jié)束后厄洛替尼維持治療直至疾病進(jìn)展或毒副作用不可耐受。結(jié)果對(duì)于顱內(nèi)病灶，3例患者取得完全緩解（CR），9例患者部分緩解（PR），4例患者疾病穩(wěn)定（SD），客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)到70.6％（12／17），疾病控制率（DCR）達(dá)到100％（17／17）；對(duì)于顱外病灶，無(wú)CR患者，7例患者取得PR，9例患者取得SD，1例患者疾病進(jìn)展（PD），客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)到41.2％（7／17），疾病控制率（DCR）達(dá)到94.1％（16／17）；顱內(nèi)和顱外疾病控制的無(wú)進(jìn)展生存期的中位數(shù)11.1個(gè)月和10.7個(gè)月。結(jié)論厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞／順鉑治療EGFR野生型或突變狀態(tài)未知肺腺癌腦轉(zhuǎn)移是有效的，而且耐受性好。但是，仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

培美曲塞；厄洛替尼；肺腺癌；腦轉(zhuǎn)移癌

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastases，BM）通常發(fā)生在肺腺癌患者，與患者的不良預(yù)后和生活質(zhì)量差相關(guān)。大約有30％～50％的NSCLC患者在治療前或治療過(guò)程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［1］。目前肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法有限，因此，通常腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后很差［2］。

厄洛替尼和培美曲塞是治療肺腺癌并腦轉(zhuǎn)移患者的有效藥物。厄洛替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal grow th factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），為一種小分子藥物，能夠穿越血腦屏障。研究表明厄洛替尼可以明顯提高EGFR突變陽(yáng)性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤治療的有效率和無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的總生存率［3，4］。然而，對(duì)于EGFR野生型或突變狀況未知的患者，厄洛替尼治療腦轉(zhuǎn)移的有效率較差，患者的生存期亦較短［5］。培美曲塞是胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）、二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）和甲酰甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶的抑制劑（glycinam ide ribonicleotide formyltransferase，GARFT）［6］。培美曲塞的耐藥可能主要?dú)w因于TS表達(dá)的增加［7］。

非小細(xì)胞肺癌具有很強(qiáng)的腫瘤的異質(zhì)性，靶向藥物和化療聯(lián)合可能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)［8］。小樣本的臨床研究顯示厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞在既往治療過(guò)的晚期肺腺癌患者中具有較好的療效［9］，也具有很好的耐受性［10］。

因此我們推測(cè)，厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞／順鉑的方案可能對(duì)EGFR野生型和突變狀態(tài)未知的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療更有效。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

17例患者均為廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸胸外科胸部腫瘤專科于2010年12月～2013年10月收治的晚期NSCLC患者，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)為肺腺癌，腦部MRI證實(shí)有腦轉(zhuǎn)移；伴或不伴其他部位轉(zhuǎn)移；KPS評(píng)分≤2分；患者具體臨床資料見表1。

1.2 EGFR基因突變分析

表1 17例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床資料Table 1 The characteristics of the 17 lung adenocarcinoma w ith brain metastases patients

從福爾馬林固定石蠟組織中提取DNA，使用QIAamp DNA試劑盒（Qiagen，Hilden，Germany）進(jìn)行檢測(cè)。使用市售的amoydx?人類EGFR基因29種突變的熒光PCR診斷試劑盒檢測(cè)EGFR突

變（廈門診斷技術(shù)有限公司，廈門，中國(guó)）。本試劑盒檢測(cè)EGFR 18-21外顯子29個(gè)位點(diǎn)的突變，包括T790M、L858R、L861Q、S768I、G719S、G719A、G719C，外顯子20和19的插入及19外顯子缺失突變。

1.3 治療方法

給予患者培美曲塞500mg／m2，第1天進(jìn)行靜脈滴注；順鉑20mg／m2，第1～3天進(jìn)行靜脈滴注，每3周為1個(gè)周期。用藥前1周開始給予患者口服葉酸400μg／天，持續(xù)到化療結(jié)束；同時(shí)用藥前1周給予VitB121mg肌注，每9周重復(fù)1次；患者用藥前1天、當(dāng)天和第2天口服地塞米松片3.75mg，每日2次。化療開始后給予患者厄洛替尼每天150mg口服（化療當(dāng)日除外），直到疾病進(jìn)展或毒性無(wú)法耐受。治療過(guò)程中常規(guī)使用止吐藥物及相關(guān)對(duì)癥治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)與隨訪

根據(jù)RECIST 1.0進(jìn)行實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)［11］，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD），疾病進(jìn)展（PD）。以CR＋PR計(jì)算有效率（ORR），以CR＋PR＋SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）是從患者開始接受化療計(jì)算，直至患者因疾病進(jìn)展為止。最后的隨訪時(shí)間是2014年8月。

1.5 毒副反應(yīng)

按照美國(guó)NCI制定的毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（CTC第3版）評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，分為0～4級(jí)共5個(gè)等級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，用卡方檢驗(yàn)比較不同因素在緩解率及疾病控制率方面有無(wú)差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

所有患者均接受2～8化療周期（中位數(shù)，5個(gè)周期）。在最后一次隨訪時(shí)仍然有8例患者存活。顱內(nèi)和顱外病灶的中位PFS分別為11.1個(gè)月和10.7個(gè)月，兩者差異無(wú)顯著性（P＝0.876），其中11號(hào)患者的PFS時(shí)間達(dá)到45個(gè)月且目前仍然存活。對(duì)于顱內(nèi)病灶，3例患者取得CR、9例患者PR、4例患者SD，客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)到70.6％（12／17），疾病控制率（DCR）達(dá)到100％（17／17）；對(duì)于顱外病灶，無(wú)CR患者、7例患者取得PR、9例患者SD、1例患者PD，客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)到41.2％（7／17），疾病控制率（DCR）達(dá)到94.1％（16／17）（具體見表2和圖1）。顱內(nèi)病灶與顱外病灶的的ORR差異無(wú)顯著性（P＝0.084）。圖2顯示的是13號(hào)患者腦轉(zhuǎn)移瘤在聯(lián)合方案治療3個(gè)療程后完全消失（CR）。

圖1 17例患者顱內(nèi)病灶及顱外病灶的PFS時(shí)間Figure 1 Progression-free survival of 17 patients by extracranial or intracranial disease control

表2 17例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療的療效Table 2 The tumor response and disease control of the 17 lung adenocarcinomaw ith brainmetastases patients

圖2 13號(hào)患者治療前后效果對(duì)比Figure 2 The effectbefore and after treatmentof the patientNo.13

2.2 毒副作用

14例患者出現(xiàn)1～2度皮疹，1例患者出現(xiàn)3度皮疹，2度腹瀉1例，2級(jí)口腔粘膜炎1例?；颊邔?duì)組合方案的耐受性良好，只有1～2級(jí)血液學(xué)毒性。

3 討論

肺癌伴有腦轉(zhuǎn)移的患者生存期短，生活質(zhì)量差，預(yù)后不佳［12］。培美曲塞是一種新的多靶點(diǎn)抗葉

酸化療藥物，通過(guò)干擾細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。研究顯示，培美曲塞能明顯抑制重要的葉酸依賴性輔酶胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）的活性。培美曲塞通過(guò)對(duì)這些關(guān)鍵酶活性進(jìn)行多靶點(diǎn)抑制，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成［13］。培美曲塞一線治療的肺腺癌患者中46％的患者顯效［14，15］。吳一龍等［16］研究結(jié)果顯示對(duì)于中國(guó)的EGFR敏感突變的伴有無(wú)癥狀BM的肺腺癌患者，厄洛替尼作為二線治療時(shí)的ORR可達(dá)到58.3％。而EGFR野生型的BM患者，對(duì)治療的反應(yīng)率及生存預(yù)后均差于EGFR突變的患者［5］。

我們前期使用厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞／順鉑方案治療EGFR野生型的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，取得了不錯(cuò)的療效［17］。在本研究中厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞／順鉑治療EGFR野生型或突變狀態(tài)未知肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的的顱內(nèi)治療反應(yīng)為70.6％（12／17），PFS達(dá)11.1個(gè)月，明顯優(yōu)于該方案對(duì)EGFR野生型的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效。原因（1）可能是由于厄洛替尼和培美曲塞的協(xié)同作用［18，19］。EGFRTKI可以降低TS酶的表達(dá)和活性［20，21］，從而增強(qiáng)腫瘤對(duì)培美曲塞的敏感性，與此同時(shí)，TS的抑制劑5-氟尿嘧啶可能增加EGFR的磷酸化，從而有可能提高EGFR-TKI的活性［22］。（2）EGFR突變狀態(tài)未知的患者中，部分患者因活檢時(shí)腫瘤細(xì)胞量太少無(wú)法行EGFR檢測(cè)，部分患者拒絕行基因檢查，該類患者中可能有部分患者的EGFR突變狀態(tài)是陽(yáng)性，對(duì)TKI的治療反應(yīng)性好［3］，從而使得本研究中患者的PFS時(shí)間延長(zhǎng)。

本研究中，我們觀察到該聯(lián)合方案對(duì)于顱內(nèi)和顱外病灶的ORR分別為70.6％和41.2％，顱內(nèi)疾病控制的表現(xiàn)有優(yōu)于顱外疾病控制的趨勢(shì)（PFS分別為11.1月vs 10.7月）。顱內(nèi)病灶和顱外病灶的效果不完全一致，這可能是EGFR突變狀態(tài)在肺腺癌中分布是不均一的［23］。Weber等［24］用同位素11C標(biāo)記的厄洛替尼作為PET-CT的示蹤劑，結(jié)果顯示，厄洛替尼能在非小細(xì)胞肺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中聚集，對(duì)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均有效。原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶EGFR突變狀態(tài)可能存在著差異，從而影響到該聯(lián)合方案對(duì)顱內(nèi)和顱外病灶的效果。毒副作用方面，大多是1－2級(jí)反應(yīng)，整體來(lái)說(shuō)患者對(duì)該方案的耐受性良好，這和既往的研究結(jié)果相似［10］。

總之，通過(guò)本研究我們發(fā)現(xiàn)厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞／順鉑治療EGFR野生型或突變狀態(tài)未知肺腺癌腦轉(zhuǎn)移是有效的，療效優(yōu)于我們既往該方案治療EGFR野生型肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效，而且耐受性好，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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The effecacy of erlotinib w ith pemetrexed/cisplatin for brain metastases patients from EGFR w ild-type or unkown lung adenocarcinoma

ZHANG Yalei,YANG Haihong,HE Qihua,SHAO Wenlong,HE Jianxing★
(Department of Thoracic Surgery,State Key Laboratory of Respiratory Diseases,The First A ffiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou,Guangdong,China,510120)

Objective To evaluate the efficacy and side effects of erlotinib and pemetrexed/ cisplatin in the patients w ith brain metastases of EGFR w ild-type or unkown lung adenocarcinoma.Methods Seventeen patients w ith brain metastases of lung adenocarcinoma were enrolled in this study.Among the 17 cases,9 cases were EGFR w ild-type and 8 cases were EGFR unknown.Pemetrexed(500 mg/ m2)and cisplatin(20 mg/m2)were adm inistered on day 1 and days 1～3,respectively.Erlotinib(150 mg) was adm inistered daily on days 4～20,21 days for 1 cycle.After the end of chemotherapy,erlotinib maintenance treatment until progressive disease or toxicity could not be tolerated.Results W ith regard to the BM,there were 3 cases w ith complete response(CR),9 cases had partial response(PR)and 4 had stable disease(SD).The objective response rate(ORR)was 70.6％(12/17).Disease control rate(DCR)was 100％ (17/17).As regards the extracranial tumors,there was no case w ith CR,7 cases had PR,9 cases had SD and 1 case had progressive disease(PD).The ORR was 41.2％(7/17)and DCR was 94.1％(16/17).Themedian progression-free survival time for intracranial and extracranial disease control was 11.1 and 10.7 months, respectively.Conclusion Erlotinib with pemetrexed/cisplatin is effective and well tolerated for brain metastases of EGFR w ild-type or unkown lung adenocarcinoma.However,further clinical trials are required to confirm our conclusions.

Pemetrexed；Erlotinib；Lung adenocarcinoma；Brain metastases

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（20131A011135）

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東，廣州510120

★通訊作者：何建行，E-mail：hejx＠vip.163.com