?

刺激響應(yīng)性聚合物的設(shè)計(jì)、合成及其應(yīng)用研究新進(jìn)展

楊倩麗1，2，康曉明1，孫靜1，魏柳荷1，馬志2

（1鄭州市彈性密封材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，河南鄭州450052；2中國科學(xué)院有機(jī)功能分子合成與組裝化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，上海200032）

摘要：介紹了研究刺激響應(yīng)性聚合物的意義，針對(duì)水體系中的刺激響應(yīng)性聚合物，介紹了近年來刺激響應(yīng)性聚合物的設(shè)計(jì)與合成中的應(yīng)用研究新進(jìn)展，主要從3個(gè)方面進(jìn)行闡述：①單一刺激響應(yīng)性聚合物，包括溫度、pH值、光、其他刺激響應(yīng)性聚合物；②雙重刺激響應(yīng)性聚合物，包括溫度-pH值、溫度-光、溫度-氧化還原刺激響應(yīng)聚合物、pH值-氧化還原刺激響應(yīng)聚合物；③多重刺激響應(yīng)性聚合物，包括溫度-光-pH值、溫度-光-氧化還原、溫度-pH值-CO2刺激響應(yīng)聚合物。著重評(píng)述了水體系中雙重和多重刺激響應(yīng)性聚合物的合成研究及應(yīng)用。最后總結(jié)了多重刺激響應(yīng)性聚合物應(yīng)用研究的現(xiàn)狀及問題，指出開發(fā)刺激響應(yīng)性高度可控、靈敏度高、可逆性好的新型多重刺激響應(yīng)性聚合物是未來的研究方向。

關(guān)鍵詞：刺激響應(yīng)性；設(shè)計(jì)與合成；聚合物；聚合；水溶液

第一作者：楊倩麗（1989—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)楣δ芫酆衔锏脑O(shè)計(jì)合成及其應(yīng)用。聯(lián)系人：馬志，博士，研究員，主要研究方向涉及功能化聚烯烴材料、有機(jī)軟物質(zhì)材料的設(shè)計(jì)、合成、結(jié)構(gòu)與性能研究。E-mail mazhi728@sioc.ac.cn。

近年來，一類具有刺激響應(yīng)性的新型功能聚合物迎合了人們利用簡單聚合物來反映外界環(huán)境變化的需求，引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛興趣，成為功能聚合物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[1-4]。所謂刺激響應(yīng)性聚合物（stimuli-responsive polymers），是指自身能對(duì)外界環(huán)境的細(xì)微物理或化學(xué)變化（刺激）做出相應(yīng)反應(yīng)，如分子構(gòu)型或溶解性發(fā)生變化，甚至是化學(xué)鍵形成或斷裂的一類聚合物。外界環(huán)境的刺激主要包括物理刺激、化學(xué)刺激和生化刺激。物理刺激主要是指能引起分子之間相互作用和各種能量改變的一些物理因素，如溫度、光、電場和機(jī)械應(yīng)力等。化學(xué)刺激是指在分子水平上改變聚合物分子鏈結(jié)構(gòu)、改變聚合物分子鏈之間或聚合物分子鏈與溶劑之間相互作用的化學(xué)因素，如pH值、離子強(qiáng)度和氧化還原等。生化刺激則是指抗原、酶蛋白質(zhì)和葡萄糖等。根據(jù)聚合物刺激響應(yīng)的機(jī)理不同，可將刺激響應(yīng)性聚合物分為以下幾種類型：溫度響應(yīng)性聚合物、pH值響應(yīng)性聚合物、光響應(yīng)性聚合物以及其他相應(yīng)響應(yīng)性聚合物等。近年來，通過分子設(shè)計(jì)，將兩種或多種刺激響應(yīng)性基團(tuán)或聚合物鏈段引入到各種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的聚合物中，實(shí)現(xiàn)對(duì)外界環(huán)境變化的多重響應(yīng)性，成為刺激響應(yīng)性聚合物研究與應(yīng)用領(lǐng)域的熱點(diǎn)。本文主要按照刺激響應(yīng)性類別、針對(duì)水體系中的刺激響應(yīng)性聚合物的研究和應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，對(duì)雙重和多重刺激響應(yīng)性聚合物的設(shè)計(jì)、合成及應(yīng)用的研究新進(jìn)展進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)述，并對(duì)其未來發(fā)展方向及應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1　單一刺激響應(yīng)性聚合物

1.1溫度響應(yīng)性聚合物

具有溫度響應(yīng)性的聚合物，其分子鏈中通常含有酰胺、醚鍵和羥基等官能團(tuán)，如聚(N-異丙基丙烯酰胺)（PNIPAM）、聚N,N-二乙基丙烯酰胺（PDEAAM）、聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺（PVCL）、聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯（PDMAEMA）、聚環(huán)氧乙烷（PEO）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。

具有臨界溶解溫度是溫度響應(yīng)性聚合物的最顯著特點(diǎn)。當(dāng)聚合物水溶液在高于某一溫度時(shí)發(fā)生相分離，低于該溫度時(shí)變?yōu)榫嗳芤海瑒t稱該聚合物具有低臨界溶解溫度（lower critical solution temperature，LCST）；反之，其具有高臨界溶解溫度（upper critical solution temperature，UCST）。目前，研究最多的是具有低臨界溶解溫度的聚合物，已被應(yīng)用于組織工程[5]、藥物傳遞[6]、信息處理[7]、催化[8]以及表面改性[9]等許多領(lǐng)域。

PNIPAM是最典型的具有低臨界溶解溫度的聚合物，其水溶液的LCST為32℃左右[10]。PNIPAM分子鏈上親水的極性酰胺基團(tuán)和疏水的非極性異丙基基團(tuán)分別能與水分子之間產(chǎn)生氫鍵效應(yīng)和疏水效應(yīng)，驅(qū)動(dòng)該聚合物在水溶液中發(fā)生相轉(zhuǎn)變，從而表現(xiàn)出溫度響應(yīng)性。當(dāng)溫度低于它的LCST時(shí)，PNIPAM分子鏈上的酰胺基與周圍的水分子形成較強(qiáng)的氫鍵，促使整個(gè)分子鏈表現(xiàn)出親水性，充分地溶解于水中。而當(dāng)溫度升高至LCST以上時(shí)，該氫鍵被破壞，聚合物分子鏈中異丙基的疏水作用占主導(dǎo)地位，整個(gè)分子鏈表現(xiàn)為疏水性，溶液發(fā)生相分離。可見，溫度響應(yīng)性聚合物結(jié)構(gòu)中親、疏水部分的相對(duì)比例對(duì)它的LCST影響很大，親水部分的增強(qiáng)可導(dǎo)致LCST升高，甚至完全消失[11]；相反，疏水鏈段的增長可降低聚合物的LCST，同時(shí)使其溫度響應(yīng)性增強(qiáng)[12]。

Li等[13]設(shè)計(jì)合成了具有兩個(gè)LCST的ABC型三嵌段共聚物PNIPAM-b-PDMAEMA-b-PS和PDMAEMA-b-PNIPAM-b-PS。實(shí)驗(yàn)表明，PNIPAM-b-PDMAEMA-TTC聚合物鏈上接上聚苯乙烯鏈段后，這兩個(gè)LCST值相較于其均聚物都有所增大（由33℃和47℃分別變?yōu)?0℃和67℃），并且溫度轉(zhuǎn)變范圍變寬，如圖1所示。這可能由PNIPAM與PDMAEMA鏈段的立體排斥作用，也可能是二者之間氫鍵的形成所導(dǎo)致的。該課題組還探討了此三嵌段聚合物中PNIPAM、PDMAEMA嵌段的順序?qū)蒐CST值的影響。

圖1　具有兩個(gè)LCST的ABC型三嵌段共聚物PNIPAM-b-PDMAEMA-b-PS和PDMAEMA-b-PNIPAM-b-PS[13　]

1.2 pH值響應(yīng)性聚合物

通常情況下，pH值響應(yīng)性聚合物可分為弱有機(jī)酸類聚合物和弱有機(jī)堿類聚合物。弱有機(jī)酸類聚合物含有典型的弱有機(jī)酸取代基羧基，如聚丙烯酸（PAA）[14]在堿性條件下聚合物呈聚電解質(zhì)狀態(tài)；而弱有機(jī)堿類聚合物在酸性條件下得到質(zhì)子，聚合物鏈之間因庫侖斥力而伸展，如PDMAEMA[15]等。

Liu等[16]利用簡單“嫁接”的方法，將聚(4-乙烯基吡啶)（P4VP）涂在介孔二氧化硅上，運(yùn)用P4VP 對(duì)pH值的響應(yīng)性來控制二氧化硅上攜帶分子（[Ru(bipy)3]Cl2及鈣黃綠素）的釋放，如圖2所示。隨著外界環(huán)境pH值由7.4逐漸降低，攜帶分子釋放速率逐步增大，pH值為4時(shí)，吡啶基團(tuán)被完全質(zhì)子化，分子釋放速率達(dá)到最大。

圖2　覆蓋在介孔二氧化硅上的響應(yīng)性聚合物膠束對(duì)藥物的pH值可控釋放[16　]

1.3光響應(yīng)性聚合物

光作為刺激源最顯著的特點(diǎn)是其可作用于特定的面積或空間[17]。目前研究最多的具有光響應(yīng)性的聚合物常含有偶氮苯、螺吡喃（SP）和俘精酸酐等或它們的衍生物。這類化合物在光的輻射下分子結(jié)構(gòu)發(fā)生可逆的變化，伴隨著分子極性以及顏色的變化，從而會(huì)導(dǎo)致其性能的可逆轉(zhuǎn)變。Son等[18]用螺吡喃引發(fā)環(huán)氧丙醇開環(huán)聚合，制備了一系列的超支化聚丙三醇（SP-hb-PG），如圖3所示。該聚合物具有兩親性，能夠在水溶液中自組裝成膠束，而在紫外光的照射下，疏水的SP異構(gòu)化為帶有兩性離子的甲基纖維素（MC），膠束結(jié)構(gòu)被破壞，并且該過程在可見光的照射下是可逆的。在外界紫外-可見光的作用下，該聚合物膠束能很好地裝載或釋放芘。另外，由于該聚合物是無毒的，因此在藥物傳遞方面具有很大的應(yīng)用前景。

另外一類對(duì)光響應(yīng)的聚合物在受到光的刺激時(shí)發(fā)生不可逆的變化。這類聚合物分子鏈中含有可光解部分，在光照下該部分發(fā)生不可逆的裂解，極性增強(qiáng)。典型的例子就是鄰硝基芐基酯類[1 9]。Schumers等[20]在嵌段共聚物PAA-b-PS中的聚丙烯酸鏈端上引入鄰硝基芐基基團(tuán)，合成了帶有可光解側(cè)基的P(NBA-r-AA)-b-PS嵌段共聚物。該嵌段共聚物在光的照射下于PS的選擇性溶劑里自組裝成膠束，可用于捕捉膠束核里的親水性分子。另外，該聚合物還能在硅片上自組裝，形成圓柱形薄膜，而經(jīng)過紫外光的照射及甲醇浸泡處理，形成了內(nèi)部為羧酸的圓柱形納米材料，如圖4所示。

圖3　光刺激響應(yīng)性SP-hb-PG自組裝及分解圖示[18　]

圖4　P(NBA-r-AA)-b-PS嵌段共聚物的合成、自組裝和光響應(yīng)行為示意圖[20　]

值得一提的是，聚合物鏈中的每一個(gè)光敏單元都會(huì)對(duì)整個(gè)光響應(yīng)性聚合物的性質(zhì)產(chǎn)生極大的影響[21]。

1.4其他刺激響應(yīng)性聚合物

1.4.1氧化還原響應(yīng)性聚合物

對(duì)氧化還原反應(yīng)敏感的基團(tuán)，在電化學(xué)作用下，其氧化狀態(tài)可逆地轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原態(tài)。這類刺激響應(yīng)性通常存在于無機(jī)化學(xué)，特別是過渡金屬中。然而，研究表明許多有機(jī)化合物，如二芳基乙烯、二茂鐵、二硫化物等也存在氧化還原特性。Bapat等[22]先合成了P(S-alt-MAn)-b-PS及P(S-alt-MAn)-b-PNIPAM兩種嵌段共聚物，再以胱氨二鹽酸為交聯(lián)劑使得共聚物側(cè)鏈的酸酐開環(huán)，得到核交聯(lián)的星型結(jié)構(gòu)大分子，如圖5所示。交聯(lián)結(jié)構(gòu)中的二硫鍵被還原裂解為巰基后，星型結(jié)構(gòu)大分子隨之分解為線型嵌段共聚物，其側(cè)基為巰基，又可被空氣中的氧氧化形成二硫鍵，即該聚合物具有自修復(fù)的氧化還原刺激響應(yīng)性。另外，包含有親水鏈段PNIPAM及疏水骨架PS的P(S-alt-MAn)-b-PNIPAM星型大分子可在水溶液中自組裝成膠束（平均粒徑為97nm）。

另外，順磁性的有機(jī)分子2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）類衍生物[23]也能表現(xiàn)出氧化還原刺激響應(yīng)性。該類分子中具有單電子，能夠被電解或被一些還原劑還原。在被還原的過程中，形成羥基使分子的親水性增強(qiáng)，在水溶液中的溶解性增強(qiáng)。

1.4.2葡萄糖響應(yīng)性聚合物

對(duì)于糖尿病患者來說，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間補(bǔ)充一定量的胰島素來維持體內(nèi)正常的血糖含量是至關(guān)重要的。這就需要有能控制胰島素釋放的載體，即對(duì)葡萄糖響應(yīng)的材料。帶有硼酸功能性基團(tuán)的聚合物就是個(gè)很好的例子。硼酸不僅對(duì)二醇類聚合物敏感，更能與分子內(nèi)含有多個(gè)羥基的葡萄糖之間發(fā)生可逆的鍵合作用[24]。硼酸分子可分為兩個(gè)部分：未離解的中性部分和陰離子部分。其中陰離子部分能與葡萄糖中的羥基之間形成氫鍵，使親水性增強(qiáng)，同時(shí)也使得中性部分更加疏水。

圖5　核交聯(lián)的星型大分子的形成[22　]

Vancoillie等[25]首次以氮氧自由基聚合的方法合成了聚(4-乙烯基苯硼酸)，并用濁度法研究了其對(duì)葡萄糖的響應(yīng)性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：在pH值9～10之間聚(4-乙烯基苯硼酸)對(duì)葡萄糖響應(yīng)發(fā)生相轉(zhuǎn)變，只有在葡萄糖存在下該聚合物才溶解。聚(4-乙烯基苯硼酸)大分子中硼酸單體單元之間有強(qiáng)氫鍵，溶解性很低，相似的，發(fā)生相轉(zhuǎn)變之后，聚集沉淀的聚合物小球即使是在對(duì)葡萄糖響應(yīng)的pH值范圍內(nèi)增加葡萄糖的量也不能快速溶解?？梢?，聚(4-乙烯基苯硼酸)可以作為葡萄糖的傳感器。另外，該課題組還通過添加溶劑致變色材料將聚合物的微變化轉(zhuǎn)變?yōu)楣庑盘?hào)，能更加直觀地看到聚合物對(duì)葡萄糖的響應(yīng)性。1.4.3 CO2響應(yīng)性聚合物

CO2作為細(xì)胞代謝的主要產(chǎn)物，具有良好的生物相容性和膜通透性，從而研究對(duì)CO2響應(yīng)的聚合物可用于優(yōu)化醫(yī)藥工業(yè)的多重響應(yīng)性聚合物。向聚合物體系內(nèi)部引入或排出CO2氣體后，聚合物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)能夠發(fā)生可逆變化的聚合物，即為CO2響應(yīng)性聚合物。

CO2響應(yīng)聚合物分子中通常含有脒、胺和羧基等功能基團(tuán)。聚合物中的脒基與CO2反應(yīng)產(chǎn)生帶電的脒絡(luò)合物，即聚合物在CO2氛圍下呈現(xiàn)凝膠狀態(tài)，而在氬氣氛圍下又恢復(fù)溶液狀態(tài)[26]。

Han等[27]合成了兩種ABA型三嵌段共聚物，通過改變A嵌段，使其表現(xiàn)出相反的CO2響應(yīng)性。在PMEO2MA-b-PEO-b-PMEO2MA中分別插入叔胺或甲基丙烯酸結(jié)構(gòu)單元，常溫常壓條件下，二者分別與CO2相互作用，在水中呈現(xiàn)出溶解或凝膠的狀態(tài)，惰性氣體條件下則凝聚或溶解。

2　雙重刺激響應(yīng)性聚合物

2.1溫度-pH值響應(yīng)性聚合物

通過嵌段共聚或接枝的方式將帶有可解離或質(zhì)子化的基團(tuán)，如羧基或叔胺基的聚合物與具有LCST的聚合物連接起來即得到溫度-pH值雙重刺激響應(yīng)性高分子。目前，對(duì)該類聚合物的應(yīng)用嘗試主要在藥物載體和釋放等方面。

Chen等[28]在PNIPAM上接上聚丙烯酸叔丁酯鏈段，再經(jīng)過水解得到PNIPAM與聚丙烯酸（PAA）的兩嵌段共聚物；并測得中性溶液中該聚合物的LCST為33.3℃，而室溫下溶液變渾濁的pH值臨界點(diǎn)為4.8，表明該嵌段共聚物對(duì)溫度及pH值均敏感。

Jiang等[29]合成了聚丙烯酸接枝聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)，如圖6所示。在中性條件下，該聚合物的主鏈聚丙烯酸與支鏈聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)都是親水性的，可完全溶解于水中。但隨著pH值的下降，支鏈上的氮被質(zhì)子化，逐步變?yōu)槭杷裕趐H值降到5.5時(shí)（20℃），溶液變渾濁，反之又變澄清。研究發(fā)現(xiàn)，在中性水溶液中，該接枝共聚物具有LCST為35℃，即該聚合物具有溫度-pH值雙重響應(yīng)性，如圖6(b)。由于它的LCST接近人體溫度（37℃），故可以通過調(diào)節(jié)親疏水鏈段的平衡，將該聚合物作為藥物載體應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)。

另外，一些均聚物也能表現(xiàn)出溫度-pH值雙重刺激響應(yīng)性，如PDMAEMA[30]在中性溶液中的LCST值為50℃，而隨著溶液pH值的增大，聚合物中的胺基被質(zhì)子化，由親水性逐步變?yōu)槭杷?，從而使得聚合物的LCST值增大，即表現(xiàn)出溫度-pH值雙重刺激響應(yīng)性。

Zhao等[31]合成了溫度-pH值雙重刺激響應(yīng)性的功能化聚烯烴三嵌段共聚物。研究發(fā)現(xiàn)，PE-b-PNIPAM嵌段共聚物在27～31℃發(fā)生相轉(zhuǎn)變。當(dāng)再接上一段聚2-乙烯基吡啶（P2VP）之后，所形成的PE-b-PNIPAM-b-P2VP三嵌段共聚物在pH=2的條件下，于25～37℃發(fā)生相轉(zhuǎn)變；在20℃條件下，pH=4.3～5.2時(shí)聚合物溶液由澄清變渾濁。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了親、疏水鏈段對(duì)PNIPAM的LCST產(chǎn)生的影響，同時(shí)也表明該三嵌段共聚物對(duì)溫度以及pH值均能產(chǎn)生刺激響應(yīng)性。

Li等[32]將5-氟尿嘧啶裝載于具有溫度和pH值雙重響應(yīng)性的自組裝殼聚糖接枝PNIPAM（CS-g-PNIPAM）離子交聯(lián)空心微球，研究其藥物釋放性能。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溫度高于該聚合物的LCST時(shí)，藥物與聚合物之間相互作用減弱，微球粒徑也相應(yīng)減小，5-氟尿嘧啶釋藥速率明顯加快。

圖6　聚丙烯酸接枝聚CN-乙烯基己內(nèi)酰胺[29　]

此時(shí)，接枝共聚物聚集形成以折疊的PNIPAM分子鏈為核心、殼聚糖為外殼的核-殼型膠束。而當(dāng)溫度降至室溫時(shí)，以三聚磷酸鈉（TPP）為離子交聯(lián)劑將殼聚糖交聯(lián)形成空心微球。該微球的大小則由環(huán)境的pH值或溫度控制；并且由于空心微球內(nèi)部具有大量的微孔空間，所以具有較高的載藥量。

2.2溫度-光響應(yīng)性聚合物

在眾多多重刺激響應(yīng)材料研究中，溫度-光敏性高分子占很大一部分。這類聚合物的低臨界溶解溫度會(huì)受到光的影響，即其低臨界溶解溫度會(huì)隨著光刺激的改變而發(fā)生相應(yīng)的變化。

早在1988年，Kungwatchakun等[33]就將N-異丙基丙烯酰胺與N-(4-苯基偶氮苯基)丙烯酰胺共聚，合成了具有溫度-光響應(yīng)性的共聚物。聚合物中的光致變色偶氮苯部分可使得聚N-異丙基丙烯酰胺水溶液的相轉(zhuǎn)變溫度具有光可控性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在紫外光的照射下，聚合物水溶液的相轉(zhuǎn)變溫度由21℃升至27℃，而在可見光下，又降為21℃。這是由于光刺激條件下偶氮苯結(jié)構(gòu)發(fā)生順反異構(gòu)化導(dǎo)致的。

在以上研究的基礎(chǔ)上，許多分子結(jié)構(gòu)中包含有偶氮苯的溫敏性聚合物也相繼被制備出來。Akiyama等[34]合成了帶有不同數(shù)量偶氮苯基團(tuán)的烷基丙烯酰胺聚合物，探討了偶氮基團(tuán)的含量對(duì)聚合物L(fēng)CST的影響。

Blasco等[35]制備了包含有一個(gè)偶氮聚合物為側(cè)鏈，主鏈一端連有3個(gè)相同長度的聚N,N-二乙基丙烯酰胺鏈的雜臂型共聚物，分子中親/疏水鏈段長度比適中，并研究了其自組裝行為。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)該聚合物的LCST為27℃，在紫外光的照射下，膠束形態(tài)能發(fā)生可逆的變化，如圖7所示。并通過熒光光譜檢測發(fā)現(xiàn)聚合物的溫度感應(yīng)性不適用于裝載疏水性尼羅紅的釋放，而其光響應(yīng)性則能控制尼羅紅的釋放。

2.3溫度-氧化還原刺激響應(yīng)性聚合物

將具有還原敏感性的二硫化物或二茂鐵聚合物鏈段鑲嵌或接枝到溫度響應(yīng)性分子鏈上，即可得到溫度-氧化還原雙重刺激響應(yīng)性聚合物。

Kuramoto等[36]研究了由烷基丙烯酰胺（N-乙基丙烯酰胺和N,N-二乙基丙烯酰胺）與乙烯基二茂鐵共聚而成的嵌段共聚物。二茂鐵的疏水性使得聚合物的LCST隨著二茂鐵含量的增大而降低，而一旦聚合物鏈中的二茂鐵部分被氧化成了具有親水性的陽離子狀態(tài)，此臨界溫度就會(huì)增大，反之則降低。

Schmidt等[37]運(yùn)用離子聚合與RAFT聚合相結(jié)合的方法也合成了嵌段共聚物PVFc-b-PDEA（圖8），該聚合物兩嵌段部分能分別獨(dú)立地對(duì)溫度或氧化還原刺激做出響應(yīng)，其中LCST為30℃，表現(xiàn)了其在藥物傳遞方面的應(yīng)用價(jià)值。

圖7　聚N,N-二乙基丙烯酰胺雜臂型共聚物[35　]

Phillips等[38]在PNIPAM的基礎(chǔ)上，以具有溫敏性的大分子作為鏈轉(zhuǎn)移劑，采用（可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移）RAFT聚合的方法，合成了對(duì)氧化還原刺激響應(yīng)的可降解聚合物。在谷胱甘肽存在的條件下，聚合物鏈中的二硫化物被裂解，導(dǎo)致PNIPAM部分LCST因聚合物分子量的減小而上升（由46℃增大為62℃）。

圖8　PVFc-b-DEA在水中的四種不同狀態(tài)[37　]

2.4 pH值-氧化還原刺激響應(yīng)性聚合物

既能夠?qū)χ車h(huán)境pH值改變作出相應(yīng)形態(tài)改變，又能因被氧化或還原而呈現(xiàn)不同的狀態(tài)，此類聚合物即為pH值-氧化還原刺激響應(yīng)性聚合物。

Gyarmati等[39]合成了均由巰基乙胺修飾的聚琥珀酰亞胺（PSI）和聚天冬氨酸。其中巰基乙胺修飾的聚天冬氨酸側(cè)鏈上有羧基還有巰基，在水溶液中能夠?qū)θ芤簆H值、氧化劑等響應(yīng)，如圖9所示。研究發(fā)現(xiàn)，在pH值為4.1時(shí)羧基去質(zhì)子化，溶液發(fā)生明顯的溶脹現(xiàn)象，pH值達(dá)到8時(shí)聚集顆粒更大，而在酸性（pH<4.1）條件下，溶脹消失；另外，聚合物側(cè)鏈上的巰基能夠被氧化，聚合物鏈之間形成硫硫鍵，溶液可逆地變成水凝膠。

圖9　聚琥珀酰亞胺和聚天冬氨酸[39　]

圖10　FcCOS在質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.0　%乙酸溶液中自組裝及其對(duì)不同氧化環(huán)境的響應(yīng)示意圖[40　]

Wang等[40]合成了二茂鐵修飾的氨基葡糖，如圖10所示。在酸性溶液中（pH值為2.5），該聚合物上鏈上氨基質(zhì)子化，則聚合物鏈上質(zhì)子化氨基親水，二茂鐵疏水，從而自組裝成以二茂鐵為核，質(zhì)子化的氨基葡糖為冠的雪花狀膠束。將其曝露于空氣中5天，雪花結(jié)構(gòu)變得松散有孔，加入適量過氧化氫則二茂鐵被完全氧化親水，膠束完全瓦解；當(dāng)溶液pH值增大為7時(shí)，氨基去質(zhì)子化，雪花狀結(jié)構(gòu)變成不規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，且該過程完全可逆。該聚合物的自組裝行為也表現(xiàn)出在生物材料方面的巨大應(yīng)用前景。

Ding等[41]也合成了具有該雙重刺激響應(yīng)性的嵌段共聚物mPEG-b-P(LG-co-CELG)，低毒且對(duì)谷胱甘肽也有響應(yīng)性。

3　多重刺激響應(yīng)性聚合物

相對(duì)于雙重刺激響應(yīng)性聚合物，第三種刺激響應(yīng)性的引入使得聚合物響應(yīng)性的可控程度及范圍都得到了較大提高，因而具有多重刺激響應(yīng)性的聚合物成為近年來該領(lǐng)域最活躍的研究方向。

3.1溫度-光-pH值刺激響應(yīng)性聚合物

按照上述所說，將具有溫度-pH值雙重響應(yīng)性的均聚物PDMAEMA與另一具有光響應(yīng)性的聚合物結(jié)合在一起，就能獲得三重刺激響應(yīng)的聚合物。Tang等[42]通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）的方法合成了偶氮苯封端的PDMAEMA。該聚合物的LCST會(huì)隨著pH值的改變而改變。研究發(fā)現(xiàn)，在pH值為4時(shí)，二甲氨基基團(tuán)完全質(zhì)子化，極性大大增加，導(dǎo)致聚合物沒有LCST出現(xiàn)。而隨著溶液pH值增大，二甲氨基基團(tuán)連續(xù)去質(zhì)子化，聚合物的LCST會(huì)相應(yīng)地降低。如溶液pH值增大為7時(shí)，LCST隨之降到68℃，而pH值增大到11時(shí)，LCST 為30℃。另外，末端偶氮苯部分在紫外光的照射下異構(gòu)化，導(dǎo)致聚合物的LCST略微增大，且該過程是完全可逆的。

Achilleos等[43]用二甲氨基乙酯與螺吡喃合成了具有三重刺激響應(yīng)性的嵌段共聚物，其中PDMAEMA部分表現(xiàn)出溫度-pH值響應(yīng)行為，螺吡喃表現(xiàn)出光-pH值響應(yīng)行為。類似的，Sumaru等[44]將PNIPAM的溫度響應(yīng)性，螺苯并吡喃的pH值-光雙重響應(yīng)性結(jié)合起來，得到了具有溫度-光-pH值三重響應(yīng)性的聚合物。

最近，Zhang等[45]在超支化聚乙烯亞胺（HPEI）的基礎(chǔ)上合成了溫度-光-pH值刺激響應(yīng)超支化聚合物。異丁酰胺封端的HPEI與4-(苯偶氮基)苯甲酸絡(luò)合，最終表現(xiàn)出溫度-光-pH值三重刺激響應(yīng)性，在藥物及基因傳遞方面具有潛在的應(yīng)用前景。還有一些課題組也合成了包含有PDMAEMA的嵌段共聚物，研究了其共聚物自組裝形成的膠束的溫度、光以及pH值刺激響應(yīng)性[46-48]。

Alvarez-Rodríguez等[49]先將金與光敏的彈性蛋白狀聚合物（AzoGlu15）配合形成具有對(duì)pH值和溫度雙重敏感特性的Gold-AzoGlu15，然后用β-環(huán)糊精包合Gold-AzoGlu15，從而制備出對(duì)溫度、pH值、紫外-可見光三重響應(yīng)的智能混合型探針——Gold-CD-Azo-Glu15。該復(fù)合物作為多重刺激敏感的生物傳感器探測器具有巨大的應(yīng)用潛力。

3.2溫度-光-氧化還原刺激響應(yīng)性聚合物

目前，對(duì)于氧化還原刺激響應(yīng)性化合物，研究最多的就是2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）。Schattling等[50]制備了PNIPAM共聚物，其中包含TEMPO以及通過酰胺鍵連接在聚合物上的偶氮苯部分。該聚合物分子中的TEMPO部分被還原成胲時(shí)，基團(tuán)親水性增加，從而使得聚合物的LCST增大。隨之在紫外光的照射下，偶氮苯中的發(fā)色團(tuán)受到刺激，使得聚合物的LCST繼續(xù)增大。經(jīng)研究，雖然二者先后刺激的順序不會(huì)改變刺激最終造成的LCST值，但會(huì)影響各個(gè)刺激所產(chǎn)生影響的比例：先有紫外照射時(shí)，偶氮苯部分產(chǎn)生的影響相比后有紫外照射高出60 %，這是因?yàn)槭杷跃酆衔镏械呐嫉疆悩?gòu)化會(huì)使得極性增大，從而所產(chǎn)生的影響較大。

另外，Huang等[51]合成了可用于藥物輸送的溫度-光-氧化還原刺激響應(yīng)共聚物，并探討了其膠束負(fù)載PTX（紫杉醇，抗腫瘤藥）對(duì)溫度、pH值、氧化還原刺激的藥物釋放情況，研究表明該聚合物在生物醫(yī)藥方面具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。

3.3溫度-pH值-CO2刺激響應(yīng)性聚合物

Jiang等[52]通過合成帶有不同響應(yīng)基團(tuán)的新型丙烯酰胺單體，繼而得到該單體的均聚物DEAE-NIPAM-AM，如圖11所示。該均聚物側(cè)鏈酰胺上的兩個(gè)取代基分別具有溫度、pH值、CO2響應(yīng)性。通過改變?nèi)芤旱膒H值，側(cè)基上的三級(jí)胺會(huì)隨之被質(zhì)子化或去質(zhì)子化，即其親疏水性會(huì)隨之發(fā)生可逆性的改變，從而影響聚合物的LCST值。另外，該課題組還研究了此均聚物對(duì)CO2的響應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)CO2氛圍下聚合物水溶液渾濁，而通入N2又變澄清，如圖11(d)所示。

4　結(jié)語與展望

近些年來，為滿足對(duì)精確控制材料性能的需求，科研人員在刺激響應(yīng)性聚合物研究領(lǐng)域做出了巨大的努力。由于近年來聚合方法的改進(jìn)，特別是可控自由基聚合技術(shù)的發(fā)展，使制備含有多種功能性基團(tuán)的聚合物成為可能，也為制備多重刺激響應(yīng)性智能材料提供了重要的條件。具有多刺激響應(yīng)性的智能材料不僅在生物醫(yī)藥方面具有巨大的應(yīng)用價(jià)值，而且對(duì)于信息技術(shù)行業(yè)的發(fā)展也至關(guān)重要。因此，將多種刺激響應(yīng)性引入到同一聚合物中，制備新型的對(duì)多種刺激響應(yīng)的智能材料具有重要意義。目前，對(duì)于多重刺激響應(yīng)聚合物的研究通常僅限于在同一聚合物中引入兩種響應(yīng)基團(tuán)，其應(yīng)用范圍受到很大限制。另外，現(xiàn)在還存在某些響應(yīng)性基團(tuán)可逆性差、不能完全恢復(fù)到原始狀態(tài)或發(fā)生不可逆的轉(zhuǎn)變、響應(yīng)基團(tuán)種類少、響應(yīng)靈敏度低等問題，使得開發(fā)刺激響應(yīng)性高度可控、靈敏度高、可逆性好的新型多重刺激響應(yīng)性聚合物將成為未來新材料開發(fā)的主要努力方向。

圖11　聚合物分子結(jié)構(gòu)及各種響應(yīng)性示意圖[73　]

參考文獻(xiàn)

[1]Ma X，Tian H.Stimuli-responsive supramolecular polymers in aqueous solution[J].Accounts of Chemical Research，2014，47：1971-1981.

[2]李雪梅，賀繼東.兩親性聚合物分子自組裝的研究進(jìn)展[J].化工進(jìn)展，2014，33（10）：2665-2699.

[3]Lu Y，Sun W J，Gu Z.Stimuli-responsive nanomaterials for therapeutic protein delivery[J].Journal of Controlled Release，2014，194：1-19.

[4]Islam R M，Gao Y F，Li X，et al.Stimuli-responsive polymeric materials for human health applications[J].Chinese Science Bulletin，2014，59（32）：4237-4255.

[5]Hu J M，Liu S Y.Engineering responsive polymer building blocks with Host-Guest molecular recognition for functional applications[J].Accounts of Chemical Research，2014，47：2084-2095.

[6]Liu J，Detrembleur C，Hurtgen M，et al.Thermo-responsive gold/poly(vinyl alcohol)-b-poly(N-vinylcaprolactam)core-corona nanoparticles as a drug delivery system[J].Polymer Chemistry，2014，5：5289-5299.

[7]Schattling P，Jochum D F，Theato P.Multi-responsive copolymers：Using thermo-，light- and redox stimuli as three independent inputs towardspolymericinformationprocessing[J].Chemical Communications，2011，47：8859-8861.

[8]Wu X W，Chen X F，Guan H Y，et al.A recyclable thermo-responsive catalytic systembased on poly(N-isopropylacrylamide)-coated POM@SBA-15 nanospheres[J].Catalysis Communications，2014，51：29-32.

[9]Xue B L，Gao L C，Hou Y P，et al.Temperature controlled water/oil wettability of a surface fabricated by a block copolymer：Application as a dual water/oil on-off switch[J].Advanced Materials，2013，25：273-277.

[10]Schild G H.Poly(N-isopropylacrylamide)：Experiment，theory and application[J].Progress in Polymer Science，1992，17：163-249.

[11]Nakayama M，Okano T.Polymer terminal group effects on properties of thermoresponsive polymeric micelles with controlled outer-shell chain lengths[J].Biomacromolecules，2005，6：2320-2327.

[12]Chen G H，Haffman S A.Graft copolymers that exhibit temperature-induced phase transitions over a wide range of pH[J].Nature，2014，5：2961-2972.

[13]Li Q L，Gao C Q，Li S T，et al.Doubly thermo-responsive ABC triblock copolymer nanoparticles prepared through dispersion RAFT Polymerization[J].Polymer Chemistry，2014，5：2961-2972.

[14]Zhou C，Qian S S，Li X J，et al.Synthesis and characterization of well-defined PAA-PEG multi-responsive hydrogels by ATRP and click chemistry[J].Royal Society of Chemistry Advances，2014，4：54631-54640.

[15]Abdellaoui-Arous N，Djadoun S.Poly[2-(N,N-dimethylamino)ethyl methacrylate]/poly(styrene-co-methacrylicacid)interpolymer complexes[J].Macromolecular Symposium，2011，303：123-133.

[16]Liu R，Liao P H，Liu J K，et al.Responsive polymer-coated mesoporous silica as a pH-sensitive nanocarrier for controlled release[J].Langmuir，2011，27：3095-3099.

[17]Schumers J M，F(xiàn)ustin C A，Gohy J F.Light-responsive block copolymers[J].Macromolecular Rapid Communications，2010，31：1588-1607.

[18]Son S，Shin E，Kim B-S.Light-responsive micelles of spiropyran initiated hyperbranched polyglycerol for smart drug delivery[J].Biomacromolecules，2014，15：628-634.

[19]Zhao H，Sterner S E，Coughlin B E，et al.o-Nitrobenzyl alcohol derivatives：Opportunities in polymer and materials science[J].Macromolecules，2012，45，1723-1736.

[20]Schumers J M，Bertrand O，F(xiàn)ustin C A，et al.Synthesis and self-assemblyof diblockcopolymers bearing2-nitrobenzyl photocleavable side groups[J].Journal of Polymer Science Part A：Polymer Chemistry，2012，50：599-608.

[21]Theato P.One is enough：Influencing polymer properties with a single chromophoric unit[J].Angewandte Chemie International Edition，2011，50：5804-5806.

[22]Bapat P A，Ray G J，Savin A D，et al.Redox-responsive dynamic-covalent assemblies：Stars and miktoarmstars[J].Macromolecules，2013，46：2188-2198.

[23]Oyaizu K，Nishide H.Radical polymers for organic electronic devices：A radical departure from conjugated polymers[J].Advanced Materials，2009，21：2339-2344.

[24]Egawa Y，Miki R，Seki T.Colorimetric sugar sensing using boronic acid-substituted azobenzenes[J].Materials，2014，7：1201-1220.

[25]Vancoillie G，Pelz S，Holder E，et al.Direct nitroxide mediated(co)polymerization of 4-vinylphenylboronic acid as route towards sugar sensors[J].Polymer Chemistry，2012，3：1726-1729.

[26]Yan Q，Zhou R，F(xiàn)u C K，et al.CO2-responsive polymeric vesicles that breathe[J].Angewandte Chemie International Edition，2011，50：4923-4927.

[27]Han D，Boissiere O，Kumar S，et al.Two-way CO2-switchable triblock copolymer hydrogels[J].Macromolecules，2012，45：7440-7445.

[28]Chen P Y，Chen J Y，Cao Y.Self-assembly behavior of thermo- and pH-responsive diblock copolymer of poly(N-isopropylacrylamide)-block-poly(acrylic acid)synthesizedvia reversible additionfragmentationchaintransferpolymerization[J].Journal of Macromolecular Science Pure and Applied Chemistry，2013，50：478-486.

[29]Jiang XY，Lu GL，F(xiàn)eng C，et al.Poly(acrylic acid)-graft-poly(N-vinylcaprolactam)：A novel pH and thermo dual-stimuli responsive system[J].Polymer Chemistry，2013，4：3876-3884.

[30]Bütün V，Armes P S，Billingham C N.Synthesis and aqueous solution properties of near-monodisperse tertiary amine methacrylate homopolymers and diblock copolymers[J].Polymer，2001，42：5993-6008.

[31]Zhao Y，Shi X B，Gao H Y，et al.Thermo- and pH-sensitive polyethylene-based diblock and triblock copolymers：Synthesis and self-assembly in aqueous solution[J].Journal of Materials Chemistry，2012，22：5737-5745.

[32]Li G Y，Guo L，Wen Q W，et al.Thermo- and pH-sensitive ionic-crosslinkedhollowspheres fromchitosan-basedgraft copolymer for 5-fluorouracil release[J].International Journal of Biological Macromolecules，2013，55：69-74.

[33]Kungwatchakun D，Irie M.Photoresponsive polymers：Photocontrol of the phase separation temperature of aqueous solutions of poly-[N- isopropylacrylamide-co-N-(4-phenylazophenyl)acrylamide][J].Makromolekulare Chemie，Rapid Communications，1988，9：243-246.

[34]AkiyamaH，Tamaoki N.Polymersderivedfrom N-isopropylacrylamide and azobenzene-containing acrylamides：Photoresponsive affinity to water[J].Journal of Polymer Science Part A：Polymer Chemistry，2004，42：5200-5214.

[35]Blasco E，Schmidt V K J B，Barner-Kowollik C，et al.Dual thermoand photo-responsive micelles based on miktoarm star polymers[J].Polymer Chemistry，2013，4：4506-4514.

[36]Kuramoto N，Shishido Y，Nagai K.Thermosensitive and redox-active polymers：Preparation and properties of poly(N-ethylacrylamideco-vinylferrocene)and poly(N,N-diethylacrylamide-co-vinylferrocene)[J].Journal of Polymer Science Part A：Polymer Chemistry，1997，35：967-1972.

[37]Schmidt V K J B，Elbert J，Barner-Kowollik C，et al.Individually addressable thermo- and redox-responsive block copolymers by combininganionic polymerizationand RAFTprotocols[J].Macromolecular Rapid Communications，2014，35：708-714.

[38]Phillips J D，Gibson I M.Degradable thermoresponsive polymers which display redox-responsive LCST behaviour[J].Chemical Communications，2012，48：1054-1056.

[39]Gyarmati B，Vajna B，Némethy á，et al.Redox- and pH-responsive cysteamine-modified poly(aspartic acid)showing a reversible Sol-Gel transition[J].Macromolecular Bioscience，2013，13：633-640.

[40]Wang L，Li Y K，Xu Y Q，et al.A facile construction method for pH and oxidation dual-responsive assembly based on ferrocene-modified chitooligosaccharide[J].Reactive and Functional Polymers，2014，76：1-7.

[41]Ding J X，Xiao C S，Yan L S，et al.pH and dual redox responsive nanogel based on poly(l-glutamic acid)as potential intracellular drug carrier[J].Journal of Controlled Release，2011，152：e1-e132.

[42]Tang X D，Liang X C，Gao L C，et al.Water-soluble triply-responsive homopolymers of N,N-dimethylaminoethyl methacrylate with a terminal azobenzene moiety[J].Journal of Polymer Science Part A：Polymer Chemistry，2010，48：2564-2570.

[43]Achilleos S D，Vamvakaki M.Multiresponsive spiropyran-based copolymers synthesized by atom transfer radical polymerization[J].Macromolecules，2010，43：7073-7081.

[44]Sumaru K，Kameda M，Kanamori T，et al.Characteristic phase transition of aqueous solution of poly(N-isopropylacrylamide)functionalized with spirobenzopyran[J].Macromolecules，2004，37：4949-4955.

[45]Zhang J，Liu H J，Yuan Y，et al.Thermo-，pH-，and light-responsive supramolecularcomplexesbasedonathermoresponsive hyperbranched polymer[J].American Chemical Society Macro Letters，2013，2：67-71.

[46]Dong J，Wang Y N，Zhang J，et al.Multiple stimuli-responsive polymeric micelles for controlled release[J].Soft Matter，2013，9：370-373.

[47]Wu H，Dong J，Li C C，et al.Multi-responsive nitrobenzene-based amphiphilicrandomcopolymerassemblies[J].Chemical Communications，2013，49：3516-3518.

[48]Yuan W Z，Guo W，Zou H，et al.Tunable thermo-，pH- and light-responsive copolymer micelles[J].Polymer Chemistry，2013，4：3934-3937.

[49]Alvarez-Rodríguez R，Arias J F，Santos M，et al.Gold tailored photosensitive elastin-like polymer：Synthesis of temperature，pH and UV-vis sensitive probes[J].Macromolecular Rapid Communications， 2010，31：568-573.

[50]Schattling P，Jochum D F，Theato P.Multi-responsive copolymers：Using thermo-，light- and redox stimuli as three independent inputs towardspolymericinformationprocessing[J].Chemical Communications，2011，47：8859-8861.

[51]Huang X G，Jiang X L，Yang Q Z，et al.Triple-stimuli(pH/thermo/reduction)sensitive copolymers for intracellular drug delivery[J].Journal of Materials Chemistry B，2013，1：1860-1868.

[52]Jiang X，F(xiàn)eng C，Lu G L，et al.Thermoresponsive homopolymer tunable by pH and CO2[J].American Chemical Society Macro Letters，2014，3：1121-1125.

研究開發(fā)

綜述與專論

New progress in the design，synthesis and application of stimuli responsive polymers

YANG Qianli1，2，KANG Xiaoming1，SUN Jing1，WEI Liuhe1，MA Zhi2

（1Zhengzhou Key Laboratory of Elastic Sealing Materials，College of Chemistry and Molecular Engineering，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，Henan，China;2Key Laboratory of Synthetic and Self-Assembly Chemistry for Organic Functional Molecules，Shanghai Institute of Organic Chemistry，Chinese Academy of Sciences，Shanghai 200032，China）

Abstract：This review first describes the general significance of the study on stimuli-responsive polymers.Then the latest research progress in the design，synthesis and application of stimuli-responsive polymers in aqueous solution is reviewed.Three kinds of stimuli-responsive polymers are introduced：①single stimuli-responsive polymers：temperature，pH，light and other single stimuli-responsive polymers.②dual stimuli-responsive polymers：temperature/pH，temperature/light and temperature/redox stimuli-responsive polymers.③multiple stimuli-responsive polymers：temperature/light/pH，temperature/light/redox and temperature/pH/CO2stimuli-responsive polymers.In addition，the dual and multiple stimuli-responsive polymers are intensively reviewed.At last，the current situation and problems of multiple stimuli-responsive polymers are summarized，and the development of multiple stimulus responsive polymers with high sensitivity，high sensitivity and good reversikility will be the future development directions.

Key words：stimuli-responsive;design and synthesis;polymers;polymerization;solution

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（21074146，21374130）。

收稿日期：2014-11-19；修改稿日期：2015-03-23。

文章編號(hào)：1000–6613（2015）08–3075–11

DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2015.08.027

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

中圖分類號(hào)：O 632.1；TQ 325；TQ 317