倪孔守，敖日影，張冰，黃柳芝，林星遠(yuǎn)，吳正琮

臨床醫(yī)學(xué)

白三烯受體拮抗藥治療支氣管哮喘吸煙患者的療效觀察

倪孔守，敖日影，張冰，黃柳芝，林星遠(yuǎn)，吳正琮

目的觀察白三烯受體拮抗藥對吸煙支氣管哮喘（簡稱吸煙哮喘）患者的臨床療效。方法選擇2013年3月—2014年7月在門診就診的88例吸煙哮喘患者隨機(jī)分為對照組和研究組。對照組給予吸入糖皮質(zhì)激素（布地奈德），每吸400μg，2次/d，研究組在此治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉10mg，每晚睡前1次口服，療程共8W。觀察比較兩組治療前后哮喘控制測試（ACT）評分；晨間呼氣峰流速（PEFam）及夜間呼氣峰流速（PEFpm）；第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、最大呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比（PEF%pred）；呼出一氧化氮（FeNO）水平值的變化。結(jié)果研究組治療后ACT評分；PEFam、PEFpm；FeNO及FEV1%pred、PEF%pred、FEV1/FVC均明顯高于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論白三烯受體拮抗藥能夠提高肺功能，控制氣道炎癥，可有效減輕氣道高反應(yīng)性，改善生活質(zhì)量，使吸煙哮喘患者的病情得到控制，并且可以減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得進(jìn)一步臨床推廣。

吸煙；哮喘；布地奈德；白三烯受體拮抗藥

支氣管哮喘是由各種細(xì)胞及細(xì)胞組分共同參與的氣道慢性炎癥性疾病，而吸煙或被動(dòng)吸煙在支氣管哮喘患者中普遍存在，吸煙哮喘患者往往表現(xiàn)癥狀嚴(yán)重，肺功能快速下降，預(yù)后較差，最終導(dǎo)致病情惡化。目前糖皮質(zhì)激素是治療支氣管哮喘最有效抗炎藥，但吸煙哮喘患者對其不敏感，因此吸煙哮喘患者的病情更難于控制，從而發(fā)病率、死亡率呈逐漸上升趨勢。為了更好地控制吸煙哮喘患者的臨床癥狀，側(cè)重研究白三烯受體拮抗藥對吸煙哮喘患者的臨床療效，從而更好地服務(wù)于患者。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2013年3月—2014年7月在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬福鼎醫(yī)院門診確診的88例吸煙哮喘患者，均為急性發(fā)作期輕度，入選患者哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2008年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組制定的《支氣管哮喘防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。所有患者均有吸煙史，吸煙者定義為連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月或以上，且入選前30 d內(nèi)仍吸煙者，吸煙指數(shù)為＞100支/年。入選前4周內(nèi)未用過全身糖皮質(zhì)激素、吸入或口服長效或短效β2受體激動(dòng)藥，按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和研究組。對照組43例，男25例（58.1%），女18例（41.9%）；年齡22～68歲，平均（30.7±8.2）歲。研究組45例，男28例（62.2%），女17例（37.8%）；年齡30～70歲，平均（34.8±7.9）歲。兩組患者的性別、年齡、病史、吸煙史、過敏史等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法對照組給予布地奈德400μg，2次/d，吸入，研究組在此治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉片10mg，每晚睡前1次，口服，研究期間戒煙。兩組患者在治療前及治療后8W進(jìn)行門診隨訪，詳細(xì)記錄哮喘控制測試（ACT）評分；測定晨間呼氣峰流速（PEFam）及夜間呼氣峰流速（PEFpm）；呼出一氧化氮（FeNO）；第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、最大呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比（PEF%pred）水平值的變化，研究期間必要時(shí)給予沙丁胺醇?xì)忪F劑吸入以緩解癥狀，總療程8W。

1.3監(jiān)測指標(biāo)及評分標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 ACT評分即哮喘癥狀、對日常生活的影響及哮喘急救藥物使用等情況（共5個(gè)項(xiàng)），每個(gè)問題按嚴(yán)重程度分為1～5分，滿分25分，最后相加計(jì)算出ACT總分，達(dá)到25分為完全控制，20～24分之間為部分控制，＜20分為未控制。

1.3.2 PEF測定保證每位患者能正確使用峰流速儀的方法，同時(shí)為不同患者確立不同的PEF預(yù)計(jì)值，每日早7：00和晚19：00分別記錄PEFam、PEFpm，應(yīng)用藥物前患者進(jìn)行PEF測定，每次測定3遍，取最大值分別記錄于哮喘日記。

1.3.3肺功能測定采用肺功能測定儀于治療前、治療后8W測定肺功能，記錄FEV1%pred、FEV1/ FVC、PEF%pred，每次重復(fù)3次取最高值，肺功能測定應(yīng)在上午用藥前進(jìn)行。

1.3.4 FeNO測定嚴(yán)格按照檢測系統(tǒng)操作程序進(jìn)行，檢測在肺功能測定之前進(jìn)行，研究對象在測定前2周內(nèi)無呼吸道感染史，在測定前1 h內(nèi)禁食富含氮的食物（如香腸、動(dòng)物內(nèi)臟、菠菜等），禁喝含咖啡因的飲料，在測定前1 h無激烈運(yùn)動(dòng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS18.0軟件，對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組治療前后組內(nèi)、組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后ACT、FeNO測定結(jié)果的比較

ACT評分兩組治療前后組內(nèi)、組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組明顯優(yōu)于對照組。研究組治療后FeNO明顯低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1　　兩組治療前后ACT、FeNO測定結(jié)果的比較（±s）

表1　　兩組治療前后ACT、FeNO測定結(jié)果的比較（±s）

注：ACT：哮喘控制測試；FeNO：呼出一氧化氮；治療后與治療前比較，＊P＜0.05

組別n ACT評分FeNO（ppb）治療前治療后治療前治療后對照組43 18.53±5.05 21.57±6.32＊56.07±15.12 34.13±11.93＊研究組45 17.61±4.71 24.87±5.33＊53.63±12.49 13.09±10.72＊

2.2兩組治療前后肺功能測定結(jié)果的比較研究組治療后FEV1%pred、PEF%pred、FEV1/FVC明顯高于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組治療前后肺功能測定結(jié)果的比較（±s）

表2　兩組治療前后肺功能測定結(jié)果的比較（±s）

注：FEV1%pred：第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比；PEF%pred最大呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比；FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比；治療后與治療前比較，＊P＜0.05

組別n FEV1%pred PEF%pred FEV1/FVC治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組43 65.63±2.06 75.15±3.07＊85.75±7.07 93.22±5.49＊66.63±7.02 85.77±6.07＊研究組45 75.57±3.02 95.55±5.06＊88.43±9.32 118.53±8.09＊67.45±10.13 92.63±9.84＊

2.3兩組治療前后PEF測定結(jié)果的比較研究組治療后PEFam、PEFpm均明顯高于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3　兩組治療前后PEF測定結(jié)果的比較（±s）

表3　兩組治療前后PEF測定結(jié)果的比較（±s）

注：PEFam晨間最大呼氣峰流速；PEFpm夜間最大呼氣峰流速；治療后與治療前比較，＊P＜0.05

PEFpm治療前治療后治療前治療后對照組43 234.63±50.06 297.43±46.12＊229.76±67.32 351.07±55.98＊研究組45 252.82±40.77 384.27±86.36＊296.53±96.49 394.09±82.72＊組別n PEFam

3　討論

目前全球約有3億哮喘患者，并且逐漸增長，一項(xiàng)長達(dá)10年的研究結(jié)果顯示吸煙與哮喘發(fā)作有關(guān)，吸煙使支氣管哮喘發(fā)作較非吸煙增加3倍［2］。吸煙患者的患病率及死亡率均比非吸煙患者高；另外哮喘患者伴有氣道重塑，出現(xiàn)基底膜、平滑肌的增厚，上皮纖維化，膠原蛋白沉積等，吸煙可使細(xì)支氣管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子β1蛋白和mRNA表達(dá)增強(qiáng)，最終導(dǎo)致氣道重塑［3］，加重哮喘發(fā)作，導(dǎo)致癥狀難于控制。吸煙哮喘患者痰中嗜酸性細(xì)胞下降，中性粒細(xì)胞增多，吸煙與非吸煙哮喘患者氣道炎癥不同，前者以中性粒細(xì)胞為主，后者以嗜酸粒細(xì)胞侵潤為主［4］；目前哮喘最有效的治療藥物是糖皮質(zhì)激素，但吸煙哮喘患者氣道中性粒細(xì)胞及腫瘤壞死因子α水平升高，從而對糖皮質(zhì)激素治療療效欠佳［5，6］，同時(shí)糖皮質(zhì)激素需要通過組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶的活性以最大限度地抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而吸煙可以降低該酶活性，并使炎癥基因表達(dá)增加［7］。從本研究可以看出兩組治療前后ACT評分、肺功能均有改善（P＜0.05），其中研究組改善程度較對照組明顯，也說明了吸煙哮喘患者對糖皮質(zhì)激素不敏感。

白三烯是支氣管哮喘炎癥介質(zhì)之一，白三烯可以吸附巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板等，可以誘發(fā)氣管、支氣管收縮，氣道分泌物增加，從而加重支氣管哮喘發(fā)作；而白三烯受體拮抗藥具有改善肺功能、降低氣道高反應(yīng)性、抑制氣道重塑及抗纖維化等作用［8，9］，并可以競爭性地與白三烯受體相結(jié)合，進(jìn)而阻斷白三烯生物活性，同時(shí)能降低一氧化氮，防止氣道重塑，減少哮喘癥狀及糖皮質(zhì)激素用量。從本研究結(jié)果可以看出研究組吸煙哮喘患者在孟魯司特鈉聯(lián)合吸入布地奈德治療后，ACT評分、PEFam、PEFpm、FeNO、FEV1%pred、PEF%pred、FEV1/FVC等指標(biāo)均明顯高于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這說明吸煙哮喘患者臨床癥狀緩解、病情得到控制、肺功能顯著改善，因此白三烯受體拮抗藥在吸煙哮喘患者的治療中有明顯的優(yōu)勢。

FeNO測定是卓越的嗜酸性炎癥的標(biāo)志物與糖皮質(zhì)激素藥物療效的指示劑，F(xiàn)eNO與支氣管高氣道反應(yīng)、支氣管舒張可逆性及過敏檢測高度關(guān)聯(lián)，除了幫助預(yù)測激素藥物的反應(yīng)外，F(xiàn)eNO測定還能夠幫助鑒別診斷哮喘與其他呼吸道疾病，而且可以再現(xiàn)其他測量哮喘程度的標(biāo)志物結(jié)果。FeNO測定還可以用來監(jiān)測糖皮質(zhì)激素的依從性，幫助優(yōu)化劑量，同時(shí)有效地控制癥狀與哮喘，具有早期性、預(yù)測性、預(yù)后性的特點(diǎn)。從本研究表1可以發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前FeNO普遍降低，研究組治療后FeNO值下降較對照組明顯（P＜0.05），這與吸煙哮喘患者痰中嗜酸性細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞升高的表現(xiàn)相符，也體現(xiàn)了吸煙使哮喘傾向于中性粒細(xì)胞性氣道性反應(yīng)［4］。

總之，孟魯司特鈉是白三烯受體拮抗藥，能夠抑制白三烯與其受體結(jié)合，減少氣道收縮及減輕哮喘癥狀，從而有效控制吸煙哮喘患者氣道炎癥，進(jìn)一步保護(hù)肺的損傷，是治療吸煙哮喘患者的一種有效藥物［10-12］，與吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用有效地減少不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量，同時(shí)也可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得進(jìn)一步臨床應(yīng)用及推廣。

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（1）：7-9.［2015-05-19收稿，2015-06-18修回］

［本文編輯：韓仲琪］

Curative effect of l eukotriene receptor antagonists on smoking patients w ith bronchial asthma：Clinical observation

NI Kong-shou，AO Ri-ying，Z HANG Bing，et al.Department of Respiratory Medicine，F(xiàn)uding Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian 355200，China

Objective To observe clinical curative effect of leukotriene receptor antagonists on smokingpatients with bronchial asthma（also named，smoking asthma）.M ethods The 88 outpatients with smoking asthma from author's hospital from March 2013 to July 2014，were random ly divided into control group and research group.The control group was given inhaled corticosteroids（budesonide），every 400μg，2 times a day，the research group on the basis of the treatment with montelukast sodium tablets 10 mg every night before going to bed，for 8 weeks.Asthma control test（ACT）scores，morning peak expiratory flow（PEFam），peak expiratory flow velocity at night（PEFpm），forced expiratory volume in 1 second expected a Mr Pred（FEV1%），percentage of forced expiratory volume in 1 second（FEV1/FVC），forced vital capacity percentage，maximum expiratory flow percentage of expected Mr Pred（PEF%）and exhaled nitric oxide（FeNO）level changes of two groups before and after treatment were detected and observed，then compared.Results ACT score，PEFam，PEFpm，F(xiàn)eNO，F(xiàn)EV1%pred，PEF%pred and FEV1/FVC of the research group were significantly higher than that of before treatment and the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Leukotriene receptor antagonist can improve lung function，control airway inflammation，effectively reduce airway hyperresponsiveness，improve the quality of life，control the illness of patients with smoking asthma，also can reduce the economic burden，thus it is worth to further clinical promotion.

Smoking asthma；Inhaled budesonide；Leukotriene receptor antagonists

R562.2+5

A

355200福建福州，福州中醫(yī)藥大學(xué)附屬福鼎醫(yī)院呼吸內(nèi)科（倪孔守，敖日影，張冰，黃柳芝，林星遠(yuǎn)，吳正琮）