[摘要] 目的 評價替格瑞洛在氯吡格雷抵抗的急性STEMI患者的抗血小板治療的有效性及安全性。方法 入選鄭州市心血管病醫(yī)院2013年11月—2014年10月期間 STEMI患者97例，氯吡格雷負荷量口服24 h后，血小板抑制率<30%為替格瑞洛組，血小板抑制率>30%正常對照組。兩組出院2周后復查ADP抑制率，觀察1個月內(nèi)主要心臟不良事件（MACE）、嚴重出血及血栓事件發(fā)生率。結(jié)果 入院后替格瑞洛組經(jīng)TEG檢測ADP誘導的血小板聚集抑制率為（24.5±5.1）%，正常對照組ADP誘導的血小板聚集抑制率為（52.5±7.1）%。出院2周門診復查，替格瑞洛組ADP誘導的血小板聚集抑制率為（57.3±11.7）%，與入院后比較其差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。出院1月內(nèi)，兩組均未發(fā)生MACE、嚴重出血及血栓事件。結(jié)論 替格瑞洛能夠有效提高氯吡格雷抵抗的急性STEMI患者中ADP誘導的血小板聚合抑制率，不增加大出血， MACE發(fā)生率低。

[關(guān)鍵詞] 替格瑞洛；氯吡格雷；急性ST段抬高型心肌梗死

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）05（c）-0102-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of Tigraylo in acute ST –elevation myocardial infarction（STEMI） patient with clopidogrel resistance. Methods Randomly selected 97 STEMI patients of our hospital from 2013.11to 2014.10.All patients took clopidogrel（600mg load） .The patients were divided into two group based on the thromboelastography-determined platelet inhibition rate within 24 hours after taking clopidogrel. The Tigraylo group， defined by platelet inhibition rate <30%， included 37 cases. The normal group， difined by platelet inhibition rate >30%， included 60 cases. The platelet inhibition rate was check after 2 weeks. The incidence of major adverse cardiovascular events（MACE） and hemorrhagic events of the two group were compared after 30 days. Results After treatment with Tigraylo， the Tigraylo group had platelet inhibition rate returned to normal， and significant difference with use clopidogrel. The differences of MACE and hemorrhage rate during 30 days between two groups were not statistically significant. Conclusion Compared to clopidogrel， Tigraylo can significant reduce the incidence of cardiovascular events in STEMI patients without increasing bleeding，can also decrease MACE and prevent the acute thrombosis in patients with clopidogrel resistant.

[Key words] Tigraylo；Clopidogrel；Stemi

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是嚴重危害中國人群健康的心血管急癥。大型臨床研究證明氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療為急性心肌梗死的基線治療[1]。但部分患者氯吡格雷抵抗與缺血事件再發(fā)生相關(guān)。2013年ACCF/AHA發(fā)布STEMI治療指南強調(diào)了新型抗血小板藥物替格瑞洛在STEMI患者中的抗栓地位，將其列為相同推薦級別的抗栓藥物[2]。目前，對于STEMI患者在氯吡格雷抵抗時使用替格瑞洛的療效尚不清楚，本研究探討替格瑞洛在氯吡格雷抵抗的急性STEMI患者的抗血小板治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選取鄭州市心血管病醫(yī)院2013年11月—2014年10月收治的STEMI患者97例，給予氯吡格雷負荷量口服，服藥24 h后，經(jīng)血栓彈力圖法檢測血小板抑制率，二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板抑制率<30%定義為氯吡格雷抵抗。血小板抑制率<30%為替格瑞洛組，血小板抑制率>30%正常對照組。入選標準：①出現(xiàn)典型的胸痛癥狀；②典型的心電圖動態(tài)演變；③心肌壞死標記物增高；④TEG證實為氯吡格雷抵抗。排除標準：①年齡<18歲或>75歲；②活動性出血或出血體質(zhì)；③血小板計數(shù)<100×109/L或凝血功能異常；④腎功能不全（肌酐清除率<30mL/min），嚴重肝功能不全。

1.2 方法

入院后記錄患者一般資料，完善實驗室檢查，動態(tài)觀察心電圖。所有患者給予STEMI正規(guī)治療，氯吡格雷600 mg口服負荷，并行急診PCI術(shù)?？诜冗粮窭?4 h后，空腹采取靜脈血，經(jīng)TEG證實存在氯吡格雷抵抗后立即停用氯吡格雷。替格瑞洛組給予替格瑞洛180 mg負荷量口服，其后90 mg口服2次/d，正常對照組給予氯吡格雷75 mg1次/d口服，兩組出院2周后門診復查TEG檢測ADP抑制率。

1.3 觀察指標

①ADP誘導的血小板聚集抑制率；②1個月主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率，MACE包括心血管性死亡、急性或亞急性支架內(nèi)血栓形成、靶血管重建及非致死性急性心肌梗死；③出血發(fā)生率，血栓事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)；計量資料用（x±s）表示，采用組間方差分析和同組內(nèi)治療前后配對t檢驗，計數(shù)資料用χ2 檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

替格瑞洛組37例（男22例），平均年齡（55.9±6.9）歲，13例患糖尿病，18例患高血壓；正常對照組60例（男41例），平均年齡（56.6±8.3）歲，19例患糖尿病，21例患高血壓，兩組基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者ADP抑制率比較

出院2周門診復查，替格瑞洛組ADP誘導的血小板聚集抑制率為（57.3±11.7）%，與入院后比較其差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。出院2周后，正常對照組ADP誘導的血小板聚集抑制率為（53.2±9.5）%，與替格瑞洛組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3 出院1月內(nèi)MACE發(fā)生率及并發(fā)癥比較

住院期間和隨訪期間兩組均未出現(xiàn)MACE，未出現(xiàn)嚴重出血及血栓事件。

3 討論

STEMI的病理生理學改變關(guān)鍵是血小板的聚集和黏附，血小板二磷酸腺苷（ADP）在血小板聚集誘發(fā)止血及動脈血栓形成中起著重要作用。對于STEMI患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷使用已成為經(jīng)典的抗血小板治療，但研究發(fā)現(xiàn)部分患者有氯吡格雷抵抗。目前，其抵抗的原因尚不明確，個體差異以及基因多態(tài)性可能是原因之一[3-4]。氯吡格雷為噻吩并吡啶類，在肝臟內(nèi)通過細胞色素P450同工酶的生物轉(zhuǎn)化作用后具有抗血小板活性。研究發(fā)現(xiàn)，細胞色素同工酶CYP2C19功能異常的基因多態(tài)性可導致氯吡格雷抵抗，在CYP2C19異常的純合子患者中增加氯吡格雷劑量對血小板抑制率沒有影響[5]。替格瑞洛為新型抗血小板藥物，通過變構(gòu)調(diào)節(jié)直接發(fā)揮作用，90分鐘即可達到血藥濃度峰值，可逆性P2Y12受體結(jié)合，通過抑制P2Y12抑制ADP信號傳導及受體結(jié)構(gòu)變化，迅速發(fā)揮有效抗血小板聚集作用[6-7]。因此，在ACS 治療中替格瑞洛被多項國際指南I類推薦。

本研究中入選37例經(jīng)TEG證實為氯吡格雷抵抗的STEMI患者，并行急診PCI術(shù)，對于這些臨床高?；颊?，更容易出現(xiàn)主要心臟不良事件。替格瑞洛作為新一代的抗血小板藥物，因其PLATO實驗中的良好療效，在歐洲指南中被推薦首選用于急性冠脈綜合征的患者[8]，這與本實驗結(jié)果是一致的。大量研究證實，按現(xiàn)有的標準化抗血小板用藥方式，約30%患者未達標，約有10%患者有出血傾向。要避免這種現(xiàn)象，需進行血小板功能檢測，根據(jù)患者個體血小板功能狀況，選擇適當?shù)挠盟嶽9]。2012年，美國UA/NSTEMI患者管理指南對血小板功能檢測給予了Ⅱb類推薦[10]。本研究選擇替格瑞洛作為氯吡格雷抵抗的STEMI患者的替代治療方案，并進行了血小板功能檢測。研究結(jié)果顯示，替格瑞洛替代氯吡格雷后，ADP抑制率從（24.5±5.1）%升高為（57.3±11.7）% 。同時，住院期間和隨訪期間未出現(xiàn)主要心臟不良事件（MACE），未出現(xiàn)嚴重出血及血栓事件，這與目前PLATO等大型臨床試驗結(jié)果相一致，提示替格瑞洛可安全有效替代氯吡格雷用于STEMI患者[6-8]。

綜上所述，本研究表明，替格瑞洛能夠有效提高氯吡格雷抵抗的急性STEMI患者中ADP誘導的血小板聚合抑制率，不增加大出血，主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率低。

[參考文獻]

[1] Levine GN， Bates ER， Blankenship JC，et al.2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention： a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions[J].Circulation，2011（124）：574-651.

[2] O'Gara PT， Kushner FG， Ascheim DD， et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction： executive summary： a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines： developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians and Society for Cardiovascular Angiography and Interventions[J]. Catheter Cardiovasc Interv， 2013，82（1）：1-27.

[3] Nakata T1， Miyahara M， Nakatani K， et al.Relationship between CYP2C19 loss-of-function polymorphism and platelet reactivities with clopidogrel treatment in Japanese patients undergoing coronary stent implantation[J].Circ J，2013，77（6）：1436-1444.

[4] Fuss B.Signaling pathways mediating adhesion and spreading through extracellular ADP and the P2Y12 receptor： presented by Maria P. Abbracchio[J]. Purinergic Signal， 2013，9（2）：131-133.

[5] Viviani Anselmi C， Briguori C， Roncarati R， et al. Routine assessment of on-clopidogrel platelet reactivity and gene polymorphisms in predicting clinical outcome following drug-eluting stent implantation in patients with stable coronary artery disease [J].JACC Cardiovasc Interv，2013，6（11）：1166-1175.

[6] Hobl EL， Derhaschnig U， Firbas C， et al.Reversal strategy in antagonizing the P2Y12-inhibitor ticagrelor[J].Eur J Clin Invest，2013，43（12）：1258-61.

[7] Goodman SG， Clare R， Pieper KS， et al. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor： insights from the platelet inhibition and patient outcomes trial. Circulation， 2012，125（8）：978-986.

[8] Wallentin L， Becker RC， Budaj A， et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

[9] Janssen PW， ten Berg JM.Platelet function testing and tailored antiplatelet therapy[J].J Cardiovasc Transl Res，2013，6（3）：316-328.

[10] Jneid H. The 2012 ACCF/AHA Focused Update of the Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction （UA/NSTEMI） Guideline： a critical appraisal[J].Methodist Debakey Cardiovasc J，2012，8（3）：26-30.

（收稿日期：2015-02-15）