摘要：應用抗心律失常藥物（英簡AAD）治療期間，使心律失常癥狀加重，或是引起新的心律失常就是AAD致心律失常作用。其產(chǎn)生的機制與藥物之間特有的電生理學作用有關。臨床診斷時，不但要考慮心律失常本身所產(chǎn)生的變異性影響，而且還應該結合應用藥物的藥理特性，是否存在引起心律失常的危險因素，比較藥物應用前、后患者心律失常所表現(xiàn)的特征性變化等給予綜合性分析。

關鍵詞：抗心律失常藥；致心律失常作用

對抗心律失常藥物（英簡AAD）的應用，選擇治療量、亞治療量治療時，導致原有心律失常加重，或是引起新的心律失常，就是AAD 致心律失常作用[1]。AAD致心律失常作用是導致患者死亡率升高的關鍵因素，已經(jīng)證實不管是傳統(tǒng)AAD還是新型的AAD，均可出現(xiàn)至心律失常作用，該現(xiàn)象的發(fā)生率與檢測方法、藥物藥理特性有所聯(lián)系。通過動態(tài)心電圖，或是心電生理檢查措施檢測發(fā)生AAD致心律失常的概率約為10.0%或20.0%，不同種類的發(fā)生率之間也存在較大差異。

1發(fā)生機制

不同類型的抗心律藥物引起的致心律失常作用也存在一定的差異。

1.1 Ⅰ類AAD致心律失常作用機制 I類AAD藥物屬于鈉離子通道的阻滯劑，根據(jù)藥物與鈉離子通道結合、解離動力學之間的不同可分成I a、I b、I c三種亞類，每一種亞類對減緩心肌細胞動作電位0相上升速率（即為Vmax）、增加心肌細胞動作電位時長（即為APD）所產(chǎn)生的作用各有不同，但是最重要的藥理機制是減緩傳導速度。

臨床中由于I類AAD所造成的心律失常類型一般為不休止性室性心動過速（英簡VT）、心房撲動（英簡AFL）1：1傳導，可能伴有室內(nèi)差異性傳導，也可能不伴有室內(nèi)差異性傳導。以上心律失常的發(fā)生通常與I類AAD 降低心肌傳導速度具有一定的相關性。VT 出現(xiàn)的主要機制是室內(nèi)折返環(huán)的產(chǎn)生。折返環(huán)頭部的心肌組織出現(xiàn)極化，同時向前傳導；但是折返環(huán)尾部的心肌組織需要不斷復極，擺脫有效的不應期，這樣才可以確保折返環(huán)頭部與尾部之間存在可激動間隙，以便折返可以持續(xù)、若是激動傳導速度變快，折返環(huán)頭部很可能進入還在有效應期尾部的心肌組織，進而終止折返，導致VT 也被終止。因為I類AAD 能夠降低心肌傳導的速度，應用該類藥物后VT頻率與藥物應用前相比有所減小，但是折返環(huán)頭部與尾部之間的可激動間隙逐漸增大，致使頭部激動無法進入尾部心肌組織的有效不應期，所以VT很難被終止，產(chǎn)生不休止性VT，進一步加重了心肌缺血、心力衰竭癥狀。與此同時，I類AAD對心肌細胞膜還具有一定的麻醉效應，以至于心肌細胞的膜反應性、膜電位有所減少，相反興奮閾值有所增高，造成失奪獲。

盡管I a、I b、Ic三種亞類的AAD都需要通過對鈉離子通道進行阻滯而發(fā)揮藥效，但是所導致的心律失常的程度具有較大差異。理想的AAD 是患者處于正常心率時，對例子通道所產(chǎn)生的阻滯作用較小，但是當患者心率過快，或者心肌缺血時，對例子通道的阻滯作用較明顯。I b類藥物，例如美西律、利多卡因，在臨床治療中由這兩種藥物導致的心律失常并不多見。但是I c類藥物，例如普羅帕酮、氟卡胺等，當患者心率過快時，可發(fā)揮較強的通道阻滯作用，而且在患者正常心率時，也會保持一定的通道阻滯作用，所以這類AAD 存在比較多的致心律失常作用，以上AFL 1∶1傳導、不休止性VT一般是由I c亞類AAD所導致的?？岫?、普羅帕酮等藥物應用后，患者所產(chǎn)生的依賴性介于二者之間，所造成的致心律失常作用也介于二者之間，同時與血藥濃度也具有緊密聯(lián)系。

1.2 III類AAD 致心律失常作用的藥理機制 III類AAD屬于鉀離子通道阻滯劑，根據(jù)對鉀離子通道作用的選擇性不同可分成選擇性快激活延遲整流鉀離子通道（英簡Ikr）阻滯劑與非選擇性鉀離子通道阻滯劑。III類AAD 導致的經(jīng)典心律失常屬于尖端扭轉性VT（英簡Tdq），以往普遍認為與增加QT時間有所聯(lián)系，但現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)III類AAD所導致的Tdp深層機制與心室復極異質(zhì)性有一定關系，因為心肌細胞膜離子通道具有多樣性，并且分布不均一，作為選擇性Ikr 阻滯劑能夠加重不同層次，或是不同部位的心肌細胞復極之間的差異性，很容易形成折返。

III類AAD所導致心律失常作用之間差異，所產(chǎn)生Tdp 的發(fā)生率也不同。這種差異可能與III類AAD作用在不同鉀離子通道類型有所聯(lián)系。D-索他洛爾、多非利特、伊布利特均屬Ikr 選擇性阻滯劑，在阻斷Ikr后，因心內(nèi)膜層心肌、心外膜層心肌仍然有Ikr成分，所以復極還應該繼續(xù)進行，但M層心肌因為缺少Ikr，所以當Ikr被選擇性阻滯后，所需復極時間相比心內(nèi)膜、心外膜層心肌有增加，致使三層心肌的有效不應期出現(xiàn)易化折返、離散度變大，導致Tdp 發(fā)生率增高。同時存在Iks、Ikr阻滯作用的III類AAD，因同時對Iks、Ikr進行阻滯，讓三層心肌的APD可以均勻延長，且不會加大三層心肌有效不應期的離散度，所以Tdp 的發(fā)生率降低。最新發(fā)現(xiàn)AVE 0118藥物問世，其是一種鉀離子通道Ikur阻滯劑，具有心房特異性，此藥物能在竇性心律時，延長心房肌動作電位的時間，對心室肌電位沒有任何影響。與傳統(tǒng)III類AAD藥物相比致心律失常的作用小，但此藥物在慢性心房顫動時，心房肌的作用電位時間不顯著，這可能是慢性房顫期間，Ikur存在一定抗藥性，所以在臨床中的應用處于試驗初期階段，其產(chǎn)生的不良反應、安全性還無法進行系統(tǒng)性評估。

1.3Ⅱ、Ⅳ類AAD 的致心律失常作用 II類與IV類AAD 所引起的心律失常作用比較類似。II類AAD屬于腎上腺素β受體阻滯劑，包括美托洛爾、普萘洛爾等，一般通過減少心肌自律性，降低竇性心律，延緩房室或心房的傳導，增加房室結功能不應期，通常作為治療快速心律失常的常規(guī)用藥。IV類AAD 屬于鈣離子通道阻滯劑，例如維拉帕米，降低鈣離子內(nèi)流，增加房室結的有效不應期，減少傳導。II類、IV類AAD均存在負性變傳導性、負性變時性的作用，因此可以導致房室傳導阻滯、竇房阻滯以及竇性停搏，甚至在嚴重情況下還會造成心臟停搏。

2診斷標準

AAD至心律失常作用能夠通過臨床監(jiān)測、心臟電生理檢查、運動試驗激發(fā)、Holter等措施得到。其中，臨床監(jiān)測與Holter檢測具有簡單易行、可靠性高的特點。

Naccrelli等研究人員在綜合以往經(jīng)驗的基礎上，指出AAD致心律失常作用的臨床診斷標準，現(xiàn)階段仍然具有一定的參考價值。在臨床應用AAD期間，①產(chǎn)生藥物治療前不存在的心律失常，例如累及希浦系統(tǒng)、房室結、竇房結以及慢性心律失常等；室上性快速心律失常、室上性早搏；室顫、尖端扭轉性室速；持續(xù)性多形室速、持續(xù)性單形性室速；非持續(xù)性室速；室性早搏。②Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)心律失常頻率升高，藥物應用前室早為1～50/h；藥物治療后增加了10倍。藥物治療前室早為51～100/h；藥物治療后增加了5倍。藥物治療前室早為101～300/h；藥物治療后增加了4倍。藥物治療前室早超過300/h；藥物治療后增加了3倍。非持續(xù)性室速：藥物治療后平均頻率增加了10倍/h。③沒有休止性室速。

AAD治療開始或增加劑量后而猝死。對導致心律失常的原因進行分析可以得出72h超過月宣布的心肌梗塞采用全新的AAD技術進行治療需要在大于30d的前提下使用新藥劑。這時候的會出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂或急性心肌缺血，同時需要終止抗心律失常治療。在采用AAD導致出現(xiàn)的心律失常情況，要根據(jù)實際情況進行質(zhì)量，不能夠僅憑借標準進行治療，同時還要考慮到心律失常自身變異的可能性。在藥物的選擇上要明確種類、劑量等基本情況，明確是否會誘發(fā)心律失常。針對心律失常的用藥情況要進行認真的對比，明確心律失常發(fā)作頻率、性質(zhì)等方面的變化情況。針對臨床表現(xiàn)對心律失常進行慎重評價，這是采取對心律失常進行診斷的重要方面。

3預防與治療

為了能夠避免AAD導致心律失常，對AAD的藥理特性要進行充分的了解，結合臨床試驗完善AAD治療的經(jīng)驗，對抗心律失常治療進行及時的糾正。對AAD治療環(huán)境要進行必要的改善，使其能夠提升心臟功能，促進心肌缺血的緩解。這是糾正電解質(zhì)紊亂提升肝腎功能的最為重要的措施。降低臨床因素導致的心律失常情況的發(fā)生。小劑量的AAD是治療心律失常最為關鍵的步驟，根據(jù)病情的發(fā)生逐漸的增大藥劑的使用。做好相應的配伍工作，強化臨床觀察。在相應的情況下可以采用Holter監(jiān)測，這樣能夠及時發(fā)現(xiàn)心律失常的發(fā)生。由于ⅠA 類藥物與Ⅲ類藥物引起的尖端扭轉性室速常有QT間期的延長，故監(jiān)測用藥過程中的QTc或運動試驗的QTc有助于預防其致心律失常作用，一般QTc延長25%即為停藥指征。但監(jiān)測QTc是否有助于避免胺碘酮的致心律失常作用，尚不明確。

當出現(xiàn)AAD導致心律失常的現(xiàn)象時，要立刻停止用藥對患者進行觀察，明確發(fā)生心律失常的原因。當室性早搏惡化是導致心律失常的主要原因的時候，在停止AAD之后心律失常情況就會消失。如果在停藥之后心律失常情況還在持續(xù)，并且出現(xiàn)加重的情況，可以嘗試利多卡因或胺碘酮進行心律失常治療。如果尖端扭轉性室速或連續(xù)發(fā)作性室速并且出現(xiàn)了血流動力學障礙就要采取電復律進行治療，同時還要觀測患者是否出現(xiàn)低鉀血癥。在藥物的選擇上應該避免延長QT間期的任何藥物。這是提升藥物質(zhì)量的關鍵措施。同時還可以選擇藥物（異丙腎上腺素）或起搏。這種方式能夠提升心率保證靜脈能夠在硫酸鎂的作用下對性室速進行控制。洋地黃中毒引起的快速心律失常不能夠使用電復律進行治療，應該補充充足的鉀鹽或者是特異性地高辛Fab片段治療。當患者出現(xiàn)緩慢性心律失常，需要利用阿托品或異丙腎上腺素進行治療，必要時應行臨時心臟起搏治療。

編輯/肖慧