摘要：高血壓作為臨床上心腦血管疾病危險(xiǎn)因素之一，具有可逆性，是目前臨床上常見的心腦血管疾病，科學(xué)合理用藥對(duì)提高臨床療效，實(shí)現(xiàn)安全、經(jīng)濟(jì)降壓有重要的意義。本文就臨床高血壓用藥及聯(lián)合用藥的現(xiàn)狀進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：高血壓；聯(lián)合用藥；研究進(jìn)展

高血壓是常見的心血管疾病之一，不僅發(fā)病率高，而且易并發(fā)急性心力衰竭、缺血性心臟病、腎功能不全、高血壓性腦出血或腦血栓等，有研究指出每年死于高血壓及其并發(fā)癥的人數(shù)約占全世界總死亡人數(shù)的13%[1]。2010年全國(guó)用藥情況統(tǒng)計(jì)調(diào)查結(jié)果顯示降壓藥位居第三大藥品，僅次于感冒藥和消炎藥。因此如何將高血壓的常規(guī)用藥和新型藥物合理有效地應(yīng)用到高血壓患者身上以降低并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量，是目前高血壓臨床用藥面臨的首要任務(wù)和難點(diǎn)。盡快降低高血壓的患病率及死亡率，提高高血壓患者的生活仍是現(xiàn)代高血壓臨床治療的關(guān)鍵。

1高血壓定義和分類

健康成年人，正常的血壓范圍應(yīng)低于140/90 mmHg，如≥140/90 mmHg即為高血壓。血壓高低與心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性呈現(xiàn)正相關(guān)，即血壓越高，患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中的危險(xiǎn)性就越大。目前普遍采用1999年WHO/ISH推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg；或者既往有高血壓史且目前正服用降血壓藥物者。根據(jù)嚴(yán)重程度將高血壓分為3級(jí)，1級(jí)收縮壓：140～159 mmHg，舒張壓：90～99 mmHg，2級(jí)收縮壓：160～179 mmHg，舒張壓：100～109 mmHg，3級(jí)收縮壓：≥180 mmHg，舒張壓：≥110 mmHg。

2現(xiàn)代高血壓患者的臨床用藥情況

血壓升高是腦卒中、心腎功能衰竭、關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病主要的發(fā)病因素之一，高血壓病患者大多數(shù)需要終生服藥，合理選擇和配伍降壓藥是高血壓患者長(zhǎng)期都要面臨的難題之一。以下是目前臨床上較常用的抗高血壓藥物：

2.1利尿藥 以氫氯噻嗪為主的噻嗪類藥物一直是近代高血壓治療的一線用藥[2]，能夠?qū)⒀獕夯謴?fù)至正常或理想的水平，但能否減少其并發(fā)癥的發(fā)生尚需進(jìn)一步證實(shí)。其優(yōu)點(diǎn)是：價(jià)格低廉，降壓作用穩(wěn)定持久，不同于其他降壓藥物，氫氯噻嗪類藥物不宜引起水鈉潴留，進(jìn)一步加強(qiáng)其降壓效果，對(duì)于輕、中度高血壓有比較好的效果。其長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)造成血脂、血糖代謝絮亂，心臟毒性作用以及電解質(zhì)混亂，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利尿劑不能降低心梗的發(fā)生率，但可增加猝死的危險(xiǎn)性。小劑量噻嗪類利尿藥在降低腦卒中和冠心病的發(fā)生及逆轉(zhuǎn)左室肥大方面明顯強(qiáng)于大劑量，對(duì)糖類、脂類和電解質(zhì)代謝無不良影響。故利尿劑在應(yīng)用時(shí)應(yīng)與其它藥物（如β-受體阻滯劑）聯(lián)合使用，劑量宜選擇小劑量[3]。

另外，吲噠帕胺（壽比山、鈉催離）通過利尿和防止鈣離子內(nèi)流入血管平滑肌細(xì)胞，直接擴(kuò)張血管，是一種新型的長(zhǎng)效降壓藥。長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)血脂和血糖沒有不良影響，也不會(huì)引起體位性低血壓和心動(dòng)過速。雖然它不屬于噻嗪類，但其療效在一定程度上可以替代噻嗪類利尿劑[4]。

2.2 β受體阻滯藥 β受體阻滯藥主要用于在靜息狀態(tài)下心率較快（≥80次/min）的輕、中度高血壓治療。其機(jī)制主要是與交感活性受抑制，同時(shí)降低心排血量有關(guān)。是除了變異型心絞痛外的各類缺血性性心臟病的基礎(chǔ)治療藥物[5]，也是高血壓合并主動(dòng)脈夾層的首選藥物，但慢性阻塞性肺病哮喘、心率過慢或房室傳導(dǎo)阻滯以及重度心衰的患者不宜服用。以往由于β-受體阻滯藥在一定程度上對(duì)糖代謝、脂代謝產(chǎn)生影響，故糖尿病患者不宜使用。目前常用的藥物有阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾、奈必洛爾等，利尿劑與β-受體阻滯藥聯(lián)和應(yīng)用不僅可以使心衰患者的左心室射血分?jǐn)?shù)增強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)耐量增加，改善心率變異性，降低急性心?；颊叩乃劳雎?，還可以使降壓效果明顯增加，故此類藥物適合高血壓合并心絞痛、冠心病等缺血性心臟病的治療。值得注意的是患者（尤其是高血壓伴有缺血性心臟病的老年患者）在服用β-受體阻滯劑時(shí)應(yīng)按時(shí)服藥，不能突然停藥以免引發(fā)反跳現(xiàn)象，如需停藥需在醫(yī)生的指導(dǎo)下謹(jǐn)慎停藥，防止病情進(jìn)一步惡化。

2.3鈣拮抗劑 鈣拮抗劑是較為廣譜的降壓藥，其機(jī)制是通過對(duì)心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)行選擇性抑制鈣離子內(nèi)流，使心肌收縮力下降，血管平滑肌松弛，進(jìn)而達(dá)到降壓效果，另外CCB不會(huì)影響糖代謝和脂代謝，因此其主要適用于高血壓合并心絞痛、肺源性心臟病、周圍血管疾病及糖耐量異常的患者?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)最常用的CCB仍為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，如：尼卡地平靜滴治療原發(fā)性、急性重度高血壓，用藥5 min內(nèi)血壓明顯下降，又不會(huì)引起使用后的持續(xù)低血壓及停藥后突然的血壓上升，具有起效快，使用方便，穩(wěn)定性好，副作用少，耐受性好等優(yōu)點(diǎn)[6]。又如：氨氯地平是第三代CCB，其降壓主要是通過擴(kuò)張血管，促進(jìn)排尿和增加心鈉素的分泌實(shí)現(xiàn)的[7]，通過擴(kuò)張腎小球動(dòng)脈使腎小球?yàn)V過率增高以保護(hù)腎功能，對(duì)腎性高血壓患者有積極意義[8]。長(zhǎng)期使用要注意有無足踝水腫、牙齦腫痛等不良反應(yīng)。相比較長(zhǎng)效及控釋制劑的藥物，如長(zhǎng)效硝苯地平（長(zhǎng)效心痛定）等每日用藥次數(shù)少，血藥濃度平穩(wěn)，不良反應(yīng)較輕，降壓效果安全有效，尤其在輕、中度高血壓的治療中取得了很好的進(jìn)展。另外長(zhǎng)效硝苯地平緩釋片通過改善心臟的側(cè)支循環(huán)能夠有效地緩解心肌缺血情況。高血壓合并有心絞痛患者服用該緩釋片后的心電圖ST段較服藥前有不同程度的改善。

非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫卓能有效治療高血壓急癥，其降壓原理是該藥物的治療量能選擇性地對(duì)血管平滑肌產(chǎn)生負(fù)性肌力作用[9]，患者往往易耐受，不會(huì)引起反射性心動(dòng)過速等不良反應(yīng)[10]。另外，在所有的降壓藥物中，地爾硫卓是治療高血壓左室肥厚最有效的藥物，其不僅改變心臟血流動(dòng)力，降低心臟前后負(fù)荷，降低血液粘稠度，同時(shí)能夠增加心肌的供氧量，從而減輕因心臟過度做功引起的左右心室肥厚[11]。

2.4血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）廣泛用于臨床已經(jīng)多年，由于ACEI在降壓的過程中對(duì)糖代謝和脂代謝沒有產(chǎn)生不良影響，其不僅對(duì)心衰患者的預(yù)后具有一定的改善作用，也能夠有效延緩高血壓腎病、糖尿?。ㄓ绕浒橛械鞍啄颍┠I病患者的病情發(fā)展。ACEI是當(dāng)今比較安全有效的降壓藥物之一，治療范圍廣泛，對(duì)各種不同級(jí)別高血壓的治療都有明顯的療效，特別是對(duì)于高血壓伴左心肥大、心肌梗死、左心功能不全或心力衰竭、糖尿病伴有微量蛋白尿、高血壓伴周圍血管病和合并抑郁癥的患者效果更加顯著。但并不是所有高血壓患者都適宜使用，有些患者由于耐受性較低應(yīng)慎用或禁用，如重度血容量不足、重度充血性心衰、二尖瓣或主動(dòng)脈瓣狹窄、腎功能不全及腎血管性高血壓的患者。利尿劑包括保鉀和排鉀利尿劑，ACEI在與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)要注意觀察鉀濃度以及時(shí)調(diào)節(jié)藥物劑量。ACEI不宜與保鉀利尿藥合用以免引起高鉀血癥，而與排鉀利尿劑（如噻嗪類利尿劑）聯(lián)用時(shí)則不需要按常規(guī)進(jìn)行補(bǔ)鉀。ACEI可分3類：①為有活性的化合物，如卡托普利（開搏通）。②藥物由原型的前體藥物組成，如依那普利、福辛普利（蒙諾）、培哚普利（雅施達(dá)）、苯那普利（洛汀新）等。③藥物為親脂性化合物，能夠有效治療充血性心力衰竭及輕、中度高血壓，代表藥物為雷米普利、賴諾普利[12]。

2.5血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB） 血管緊張素（Ang）能夠促進(jìn)醛固酮分泌增加，是體內(nèi)主要的血管收縮因子，引起水鈉潴留，血容量增加，血管阻力升高，從而導(dǎo)致血壓上升。ARB與AngⅡ受體選擇性的相結(jié)合有效地阻滯血管收縮，改善水鈉潴留，導(dǎo)致血壓下降，適用于高血壓合并左室肥厚、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、心衰患者。ARB適應(yīng)證和禁忌證與ACEI相同，日益成為降壓的主要藥物，但其費(fèi)用較為昂貴。首次應(yīng)用于臨床的ARB是洛沙坦，其與ACEI都能減輕和改善充血性心力衰竭，兩者作用原理相似，都是降低舒張期心室充盈時(shí)左心室的壓力和后負(fù)荷。相比ACEI來說，ARB更能加快尿酸的排泄，防止其在體內(nèi)潴留，降低血液尿酸濃度，且對(duì)患者不良反應(yīng)較少，耐受性高，因此主要適用于不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的患者。

2.6 α-受體阻滯劑 α-受體阻滯藥目前輕、中度高血壓有效的治療藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)脂代謝和糖代謝有不同程度的改善，對(duì)前列腺增生患者可以減輕尿潴留等尿路梗阻癥狀。\"首劑現(xiàn)象\"是其最主要的不良反應(yīng)，多見于腦血管病、老年單純收縮期高血壓患者在首次給藥30～90 min內(nèi)引起嚴(yán)重的體位低血壓、心悸、暈厥等。這可能是由于內(nèi)臟交感神經(jīng)的功能受到抑制，使靜脈擴(kuò)張導(dǎo)致回心血量減少，故服用該類藥注意首劑量減半且于入睡前服藥，并根據(jù)血壓調(diào)整藥物的劑量。代表藥物有特拉唑嗪、多沙唑嗪等。

3高血壓的聯(lián)合用藥

臨床上常用的降壓藥有兩類，一是以容量依賴性為主的藥物，如利尿劑、 鈣拮抗劑；另一種是腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感抑制為主的藥物，如α-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯藥、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。盡管單一藥物治療具有簡(jiǎn)單、花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)，但其存在僅可控制40%～60%甚或更少患者的血壓等許多缺點(diǎn)。聯(lián)合降壓應(yīng)遵循以下用藥的基本原則：①避免聯(lián)合應(yīng)用原理相近的降壓藥物，選擇藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)上可以互補(bǔ)的藥物；②聯(lián)合用藥應(yīng)較單藥治療提高療效；③減少不良反應(yīng)，增強(qiáng)療效；④簡(jiǎn)化治療步驟，盡可能減少費(fèi)用[13]。目前常用的聯(lián)合用藥方案有鈣拮抗劑聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣拮抗劑聯(lián)合β受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣拮抗劑聯(lián)合利尿劑、β受體阻滯藥聯(lián)合利尿劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合利尿劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、排鉀和保鉀利尿劑聯(lián)用、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)用β受體阻滯藥、α-受體阻滯劑聯(lián)用β受體阻滯藥、降壓藥聯(lián)用非降壓藥如阿司匹林等[14]。若兩種藥物聯(lián)合使用未達(dá)到滿意的療效，可以采用三種及以上藥物聯(lián)合治療，其聯(lián)合方式有：鈣拮抗劑+利尿劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；β受體阻滯藥+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑+利尿劑等，應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況制定相應(yīng)的個(gè)性化聯(lián)合用藥方案。

4高血壓用藥新進(jìn)展

傳統(tǒng)觀念片面地認(rèn)為血液動(dòng)力學(xué)異常是引起高血壓病的單一因素，此觀點(diǎn)具有一定的局限性。隨著高血壓的研究發(fā)展，使人們認(rèn)識(shí)到高血壓病往往會(huì)造成患者糖代謝、脂肪代謝異常，重新塑造心、腎、腦等的血流動(dòng)力學(xué)，是一種綜合性的疾病。因此新一代的降壓藥物不僅要有良好的抗壓效果，還要有效地改善和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，使血管和心臟結(jié)構(gòu)趨于正常化，有效預(yù)防和改善動(dòng)脈粥樣硬化，改善高血壓并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。未來的抗高血壓藥物應(yīng)能夠保持長(zhǎng)效的特點(diǎn)，這種長(zhǎng)效即指能夠穩(wěn)定持久地發(fā)揮藥物的療效，目前常用的方法是將其變?yōu)榭蒯尰蚓忈屍?，而尋找藥物本身具有高度親和性是今后的研究方向。目前多種新型抗高血壓藥物成為研究的熱點(diǎn)，如腎素抑制劑、咪唑啉受體激動(dòng)劑、鉀通道開放劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和中性內(nèi)肽酶、多巴胺受體激動(dòng)劑雙重抑制劑等，這些藥物在以后的抗高血壓治療中提供了更多的選擇。有研究結(jié)果證實(shí)藥物的聯(lián)合應(yīng)用可有效降低血壓，保護(hù)心、腦、腎等靶器官。在藥物控制血壓的前提下，要求高血壓患者必須養(yǎng)成良好的生活方式，如清淡飲食，少量多餐，限制鈉鹽的攝入，戒煙酒，適當(dāng)增加戶外活動(dòng)和體育鍛煉，降低體重減輕心臟前后負(fù)荷，提高患者的心理素質(zhì)。定期規(guī)律合理服用抗高血壓藥物及改善不良生活方式可以提高高血壓患者的治療效果。

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編輯/張燕