饒 文，何呂富，苗玉永

（九○三醫(yī)院消化科，四川江油621700）

不同方法治療阿德福韋酯經(jīng)治復(fù)發(fā)慢性乙型肝炎臨床效果分析

饒 文，何呂富，苗玉永

（九○三醫(yī)院消化科，四川江油621700）

目的觀察阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合拉米夫定（LAM）與恩替卡韋（ETV）單藥治療ADV經(jīng)治復(fù)發(fā)慢性乙型肝炎（乙肝）的療效。方法選取2011年1月至2014年1月住院和門診收治的經(jīng)ADV治療停藥后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者162例。根據(jù)隨機和自愿原則分為ADV聯(lián)合LAM治療組（聯(lián)合治療組）78例和ETV單藥治療組（單藥治療組）84例。聯(lián)合治療組患者抗乙肝病毒治療采用ADV 10 mg、LAM 100 mg，每天1次；單藥治療組采用ETV 0.5 mg，每天1次。所有患者在治療前，治療后12、24、36、48周抽血檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、尿素氮、肌酐、血磷、肌酸激酶、血常規(guī)；用化學(xué)發(fā)光法檢測乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒表面抗體（HBsAb）、乙肝病毒 e抗原（HBeAg）、乙肝病毒 e抗體（HBeAb）、乙肝核心抗體（HBcAb）；用熒光定量PCR檢測乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）。比較兩組患者ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。結(jié)果治療后12、24、36、48周聯(lián)合治療組ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率與單藥治療組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未發(fā)現(xiàn)與抗病毒藥物有關(guān)的安全問題。結(jié)論對ADV經(jīng)治停藥復(fù)發(fā)慢性乙肝患者ADV聯(lián)合LAM治療與ETV單藥治療在ALT復(fù)常、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰和HBeAg轉(zhuǎn)陰方面均可取得很好療效，部分患者可出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。兩組療效基本一致。

肝炎，乙型，慢性； 阿德福韋酯； 拉米夫定； 恩替卡韋； 再治療

抗乙型肝炎病毒（HBV）治療是慢性乙型肝炎（乙肝）最根本的治療方法[1-3]。目前抗HBV的藥物主要有干擾素和核苷酸類似物。核苷酸類藥物因不良反應(yīng)少、使用方便已在臨床廣泛應(yīng)用。由于其主要抑制HBV復(fù)制的反轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，對共價閉合環(huán)狀脫氧核糖核酸（cccDNA）無直接抑制或清除作用，很難徹底清除HBV，需要長期進行抗病毒治療[4]。一旦停藥，復(fù)發(fā)率很高。有研究顯示，即使嚴(yán)格按照指南推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，仍有44.0%～61.4%的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)[5]。隨著使用時間的延長，可出現(xiàn)依從性差、藥物不良反應(yīng)、耐藥、經(jīng)濟壓力、生育等多種原因停藥，使復(fù)發(fā)患者越來越多。如何對經(jīng)核苷酸類藥物治療停藥復(fù)發(fā)患者進行再治療，是目前慢性乙肝治療中探討的熱點問題[6]。是加用無交叉耐藥位點藥物聯(lián)合治療還是選用強效低耐藥藥物治療尚無定論。本研究對阿德福韋酯（ADV）經(jīng)治停藥復(fù)發(fā)患者用ADV與拉米夫定（LAM）聯(lián)合治療與恩替卡韋（ETV）單藥治療的效果進行比較，報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取本科2011年1月至2014年1月住院和門診收治的經(jīng)ADV治療停藥復(fù)發(fā)的162例慢性乙肝患者，根據(jù)隨機和患者自愿原則將其分為ADV聯(lián)合LAM治療組（聯(lián)合治療組）78例和ETV單藥治療組（單藥治療組）84例。聯(lián)合治療組男56例，女22例；年齡20～59歲，平均（39.01±10.98）歲；曾使用ADV治療6～60個月，平均（24.50±13.85）個月；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）（396.08±304.28）U/L，乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）（6.27±0.84）log10 copy/mL，乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽性率為65.38%（51/78）。單藥治療組男53例，女31例；年齡19～60歲，平均（39.00±10.85）歲；曾使用ADV治療8～60個月，平均（24.95±13.78）個月；ALT（484.57±393.16）U/L，HBV-DNA（6.41±0.86）log10 copy/mL，HBeAg陽性率為61.90%（52/84）。兩組患者性別、年齡、曾使用ADV時間、ALT水平、HBV-DNA水平、HBeAg陽性率等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[3]。（1）年齡18～60歲；（2）HBeAg陽性者，HBV-DNA≥5 log10 copy/mL；HBeAg陰性者，HBV-DNA≥4 log10 copy/mL；ALT≥2倍正常上限值。（3）曾使用ADV治療6個月以上。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并甲、丙、戊型等其他嗜肝病毒感染；（2）酒精性肝病、自身免疫性肝病、失代償期肝硬化、肝癌；（3）妊娠、哺乳期；（4）合并心、腦、腎、神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；（4）未使用過ADV初治乙肝患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均酌情給予甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽等保肝治療。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合治療組患者抗HBV治療采用ADV（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批號不詳）10 mg聯(lián)合LAM（安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司，批號不詳）100 mg口服，每天1次；單藥治療組采用ETV（江西青峰藥業(yè)有限公司，批號不詳）0.5 mg，口服，每天1次。

1.2.2 觀察方法 所有患者在治療前，治療后12、24、36、48周抽血檢查：（1）ALT、尿素氮、肌酐、血磷、肌酸激酶、血常規(guī)；（2）用化學(xué)發(fā)光法檢測乙肝病毒表面抗原（HB-sAg）、乙肝病毒表面抗體（HBsAb）、HBeAg、乙肝病毒e抗體（HBeAb）、乙肝病毒核心抗體（HBcAb）；（3）用熒光定量PCR檢測HBV-DNA（定量HBV-DNA≥3log10 copy/mL為陽性）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者ALT復(fù)常情況比較 兩組患者治療各時間點ALT復(fù)常情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者ALT復(fù)常情況比較[n（%）]

2.2 兩組患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)（HBV-DNA＜3 log10 copy/ mL）情況比較 兩組患者治療各時間點HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)情況比較 兩組患者治療各時間點HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)情況比較[n（%）]

2.4 兩組患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（HBeAg轉(zhuǎn)陰/HBeAb轉(zhuǎn)陽）比較 兩組患者治療各時間點HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較[n（%）]

2.5 藥物安全性 兩組患者均未發(fā)現(xiàn)尿素氮、肌酐、肌酸激酶、血磷升高等與抗病毒藥物有關(guān)的安全問題，均未發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破和反彈。

3 討 論

慢性乙肝總的治療目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間。長期進行抗HBV治療是達到治療目標(biāo)的最關(guān)鍵措施[3]。目前核苷酸類藥物已被廣泛用于治療慢性乙肝。在歐洲、美國、日本、韓國等地區(qū)核苷酸類藥物初治患者中，高效、低耐藥核苷酸類藥物使用比例達80%～90%，而我國81%患者仍使用低效、高耐藥核苷酸類藥物初始治療，35%使用國產(chǎn)ADV治療[7]。ADV在國內(nèi)至今已使用10年，隨著使用時間的延長，因應(yīng)答不佳、工作生活壓力、耐藥、療程不足、不規(guī)范治療停藥及按現(xiàn)有指南標(biāo)準(zhǔn)停藥復(fù)發(fā)的患者不斷增加。如何對這部分患者進行很好的治療，正在引起臨床醫(yī)生的高度重視[6，8]。ADV是一種無環(huán)單磷酸脫氧腺苷類似物，在體內(nèi)進一步轉(zhuǎn)化為有活性的雙磷酸阿德福韋而起到抑制病毒復(fù)制的作用[9]。ADV的無環(huán)單磷酸腺苷的特殊結(jié)構(gòu)與L-核苷類似物（LAM和替比夫定）和環(huán)戊烷/烯類（ETV）結(jié)構(gòu)差異較大，三者之間無明顯交叉耐藥點[10]。長期單獨應(yīng)用ADV和LAM均可引起HBV反轉(zhuǎn)錄酶活性區(qū)發(fā)生酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸（YMDD）變異，但二者具有不同靶點，分別作用于HBV反轉(zhuǎn)錄酶的不同位點，聯(lián)合應(yīng)用可抑制病毒不同亞群，對HBV野生株和YMDD變異株均敏感，從而提高耐藥基因屏障[11]，成為ADV和LAM初始聯(lián)合治療和治療失敗后聯(lián)合治療的理論依據(jù)。ETV是一種碳環(huán)2′-脫氧鳥苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)通過磷酸化過程迅速變成具有活性的5′-三磷酸鹽，在HBV復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)和DNA正鏈合成3個階段與三磷酸脫氧鳥苷（dGTP）競爭整合入DNA，從而抑制HBV復(fù)制。體外研究發(fā)現(xiàn)，ETV較ADV和LAM抗HBV復(fù)制能力強300倍以上[12]。其有很強的抑制HBV作用，而且ETV初治患者5年耐藥率僅1.2%[13]，遠(yuǎn)低于ADV和LAM耐藥率，ADV 5年耐藥率為29%，LAM 5年耐藥率為70%[7]，ETV被各指南推薦為HBV感染初治患者的一線藥物[1-2]。所以，對經(jīng)ADV治療后各種原因停藥復(fù)發(fā)患者使用ADV聯(lián)合LAM和ETV單藥治療均具有合理性。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組治療48周ALT復(fù)常率達到100.00%，DNA轉(zhuǎn)陰率達到94.87%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率達到88.24%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為13.73%，與國內(nèi)報道基本一致[14]。單藥治療組治療48周ALT復(fù)常率達到100.00%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率達到97.62%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率達到90.38%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率17.31%，稍好于國內(nèi)報道[15]。兩組均取得很好療效，ALT復(fù)常率、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率在各觀察時間點基本一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未發(fā)現(xiàn)與抗HBV藥物相關(guān)的安全問題。

綜上所述，對ADV經(jīng)治停藥復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者ADV與LAM聯(lián)合和ETV單藥治療在ALT復(fù)常、HBVDNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg轉(zhuǎn)陰方面均可取得很好療效，部分患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，兩組療效基本一致。對復(fù)發(fā)再治療慢性乙肝患者療程會更長，隨著治療時間的延長，兩組患者的長期療效、耐藥性、安全性還需繼續(xù)觀察。

[1]Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B[J].Hepatology，2007，45（2）：507-539.

[2]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57（1）：167-185.

[3]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華臨床感染病雜志，2011，4（1）：1-13.

[4]慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性[J].臨床肝膽病雜志，2014，30（11）：1099-1105.

[5]陳立，李孝樓，甘巧蓉，等.核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎停藥復(fù)發(fā)患者的臨床特點及其影響因素[J].中華肝臟病雜志，2013，21（11）：825-828.

[6]竇曉光.抗病毒經(jīng)治慢性乙型肝炎患者的再治療[J].中華肝臟病雜志，2011，19（6）：405-407.

[7]莊輝，翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J].肝臟，2013，18（1）：1-10.

[8]慢性乙型肝炎核苷（酸）類藥物經(jīng)治患者抗病毒治療專家委員會.慢性乙型肝炎核苷（酸）類藥物經(jīng)治患者抗病毒治療專家共識[J].中華實驗和臨床感染病雜志，2013，7（1）：145-149.

[9]于桂紅.阿德福韋酯抗病毒研究進展[J].中國實用醫(yī)藥，2013，8（12）：241-242.

[10]范振平，吉英杰，秦立，等.阿德福韋酯耐藥分析[J].傳染病信息，2013，26（2）：119-122.

[11]鄧孝林，郭進軍.拉米夫定初始聯(lián)合阿德福韋酯在慢性乙型肝炎治療中的進展[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10（11）：1460-1462.

[12]王春娟.恩替卡韋抗病毒研究進展[J].中國實用醫(yī)藥，2013，8（12）：239-240.

[13]Tenney DJ，Rose RE，Baldick CJ，et al.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entercavir in nucleoside-na?ve patients is rare through 5 years of therapy[J].Hepatology，2009，49（5）：1503-1514.

[14]劉潔，漆俊.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療阿德福韋酯停藥后出現(xiàn)的病毒學(xué)反彈[J].華西醫(yī)學(xué)，2012，27（8）：1143-1145.

[15]劉貴章，李聲方，趙登蘊，等.恩替卡韋治療阿德福韋酯應(yīng)答不佳HBeAg陽性慢性乙肝患者療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2013，8（14）：159-160.

Analysis on clinical effects of different methods for treating recurrent chronic hepatitis B treated ADV after withdrawal

Rao Wen，He Lvfu，Miao Yuyong
（Department of Gastroenterology，903 Hospital，Jiangyou，Sichuan 621700，China）

ObjectiveTo observe the effects of adefovir dipivoxil（ADV）combined with lamivudine（LAM）and entecavir（ETV）monotherapy in the treatment of ADV-treated chronic hepatitis B（CHB）.Methods162 outpatients and inpatients with recurrent ADV-treated CHB after ADV withdrawal in our hospital from January 2011 to January 2014 were selected and divided into the ADV combined with LAM group （combination treatment group，78 cases）and the ETV monotherapy group（monotherapy group，84 cases）according to the random and voluntary principles.The combination treatment group adopted ADV10mg and LAM 100mg as the anti-CHV therapy，once daily；the monotherapy group adopted ETV 0.5mg，once daily.All of patients were detected alanine aminotransferase（ALT），blood urea nitrogen，creatinine，blood phosphorus，creatine kinase and blood routine before treatment and at 12，24，36，48 weeks after treatment.Hepatitis B surface antigen（HBsAg），hepatitis B surface antibody（HBsAb），hepatitis B e antigen（HBeAg），hepatitis B eantibody（HBeAb）and hepatitis B core antibody（HBcAb）were detected by chemiluminecence.HBV-DNA was detected by the fluorogenic quantitative PCR.The ALT normalization rates，negative conversion ratio of HBV-DNA，negative conversion ratio of HBeAg and HBeAg conversion rate were compared between the two groups.ResultsThe ALT normalization rate，negative conversion ratio of HBV-DNA，negative conversion ratio of HBeAg and HBeAg serological conversion rate after 12-，24-，36-，48-week treatment had no statistically significant differences between the two groups（P＞0.05）.No antiviral drug-related safety problems were found in the two groups.ConclusionFor the patients with CHB relapse after ADV treatment and withdrawal，ADV combined with LAM，and ETV monotherapy all can obtain the good curative effects in the aspects of ALT normalization rate，negative conversion ratio of HBV-DNA，negative conversion ratio of HBeAg and HBeAg serological conversion rate，partial patients could appear the HBeAg serological conversion，the curative effects by adopting the two methods are basically consistent.

Hepatitis B，chronic； Adefovir dipivoxil； Lamivudine； Entecavir； Retreatment

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.006

:A

:1009-5519（2015）12-1777-03

2015-02-18）

饒文（1979-），男，四川資陽人，主治醫(yī)師，主要從事臨床消化、肝病診治工作；E-mail：23896633@qq.com。

何呂富（E-mail：helvfuys@163.com）。