王文博，閆文華綜述，母義明審校

（解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100853）

腎上腺皮質(zhì)癌研究進(jìn)展

王文博，閆文華綜述，母義明審校

（解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100853）

腎上腺皮質(zhì)癌； 胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ； 米托坦； 綜述

腎上腺皮質(zhì)癌是發(fā)生于腎上腺皮質(zhì)的惡性腫瘤[1-2]，發(fā)病率遠(yuǎn)低于腎上腺良性腫瘤，每年發(fā)病率為（0.7～2.0）/ 100萬(wàn)人[3]，但在巴西南部?jī)和邪l(fā)病率可達(dá)（3.4～4.2）/ 100萬(wàn)人，且最近15年來呈越來越低齡化趨勢(shì)，如此異常升高的發(fā)病率可能與當(dāng)?shù)厝朔N抑癌基因——TP53基因的高突變率有關(guān)[4]。腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生在年齡分布上有2個(gè)高發(fā)年齡段，即小于5歲的幼兒和40～60歲的成年人，女性發(fā)病率高于男性，約為1.5∶1[5]。多為單側(cè)腎臟受累，左側(cè)多于右側(cè)，約占55%[6]。腎上腺皮質(zhì)癌惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，患者生存時(shí)間為從確診之日起4～30個(gè)月，5年生存率為37%～47%。容易向肝臟、肺、后腹膜及淋巴轉(zhuǎn)移。目前，由于腎上腺皮質(zhì)癌臨床罕見且缺乏特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，其早期確診率仍較低?，F(xiàn)將腎上腺皮質(zhì)癌臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、基因變異、病理檢查、預(yù)后、診治等綜述如下。

1 臨床特點(diǎn)

腎上腺皮質(zhì)癌根據(jù)是否分泌過量腎上腺皮質(zhì)激素分為功能性與無功能性腎上腺皮質(zhì)癌。50%～60%患者為功能性腎上腺皮質(zhì)癌[7]。以皮質(zhì)醇增多癥（Cushing綜合征）的癥狀和體征最為常見，但由于疾病進(jìn)展迅速，一些患者可能并沒有明顯的體質(zhì)量增加和向心性肥胖等，而以肌肉萎縮、嚴(yán)重高血壓、糖尿病為主要臨床表現(xiàn)。過量分泌的糖皮質(zhì)激素可與11-β-羥基類固醇脫氫酶2結(jié)合使其達(dá)到飽和，進(jìn)而與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合而導(dǎo)致低血鉀[8]。一些女性患者除具有皮質(zhì)醇增多的臨床表現(xiàn)外，過量分泌的雄激素導(dǎo)致女性男性化也較為常見，如痤瘡、多毛、月經(jīng)稀少、男性樣脫發(fā)等。約7%男性腎上腺皮質(zhì)癌患者存在雌激素分泌過量而導(dǎo)致男性女性化，如男性乳腺發(fā)育、性欲低下、睪丸萎縮等。其機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞合成和過表達(dá)19羥化酶有關(guān)[9]。值得注意的是，目前報(bào)道的伴男性女性化的腎上腺皮質(zhì)癌患者均有男性乳房發(fā)育病史，時(shí)間為數(shù)月至5年，且很多時(shí)候無痛性男性乳腺發(fā)育可能是患者唯一的臨床體征，而無其他任何不適[9]。

分泌過量醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌相對(duì)少見，以高血壓和低血鉀為主要表現(xiàn)。在一些腎上腺皮質(zhì)癌患者的主訴中常有反復(fù)發(fā)作的低血糖，這主要與腫瘤細(xì)胞大量分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子-2（insulin like growth factor-2，IGF-2）使葡萄糖利用增加有關(guān)[10]。

無功能性腎上腺皮質(zhì)癌患者臨床表現(xiàn)多不典型，多以腫瘤引起的局部癥狀及全身癥狀為主，表現(xiàn)為腰脹、腰痛、腹脹、發(fā)熱、消瘦、乏力、疲勞及腹部腫物等。少數(shù)患者因腫瘤自發(fā)破裂而引起腹膜后出血為首發(fā)癥狀。

2 發(fā)病機(jī)制與基因改變

腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)病原因目前尚不十分清楚。大量研究表明，多種遺傳性腫瘤綜合征有關(guān)的致病基因與腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生密切相關(guān)。2/3腎上腺皮質(zhì)癌患者為散發(fā)病例，在這些患者中利用比較基因組學(xué)方法證明，1p、17p、22p、22q、2q和11q染色體存在完全或部分基因缺失，利用微衛(wèi)星方法發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者11q13、17p13和2p16染色體存在雜合性缺失或等位基因失衡[11-13]。致癌基因的過表達(dá)和抑癌基因的突變被認(rèn)為是腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)生的主要原因。與腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生密切相關(guān)的致癌基因主要包括IGF-2、β-連環(huán)蛋白、類固醇生長(zhǎng)因子-1（steroid growth factor-1，SF-1）、生長(zhǎng)因子等[6]。IGF信號(hào)通路與腎上腺發(fā)育及功能的維持密切相關(guān)。IGF-2基因?yàn)楦副颈磉_(dá)的等位基因，位于染色體11p15，當(dāng)丟失來自母本的等位基因，即發(fā)生父本單親二體型，而導(dǎo)致IGF-2成倍表達(dá)，大量自分泌或旁分泌的IGF-2與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（insulin like growth factor-1 receptor，IGF-1R）相互作用，促進(jìn)病理細(xì)胞大量增殖，最終導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生[13-15]。

另外，Wnt信號(hào)通路與多種腫瘤的發(fā)生相關(guān)，在缺少Wnt信號(hào)的情況下糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3beta，GSK3β）可通過軸抑制蛋白（axis inhibition protein，AXIN）與腺瘤病蛋白形成的復(fù)合物結(jié)合，使β-連環(huán)蛋白氨基末端磷酸化，促進(jìn)其被降解。Wnt可使GSK3β失活，從而增強(qiáng)β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性。β-連環(huán)蛋白進(jìn)入核內(nèi)，與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）結(jié)合，促進(jìn)下游基因的表達(dá)。而β-連環(huán)蛋白的突變亦可消除或減少GSK3β對(duì)其的磷酸化[16-17]；同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠中 β-連環(huán)蛋白的持續(xù)產(chǎn)生可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)的增生及腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生[18]。

SF-1在胚胎期開始便參與了腎上腺的發(fā)育[19]，SF-1缺陷會(huì)導(dǎo)致先天性腎上腺增生，眾多研究發(fā)現(xiàn)，在兒童腎上腺皮質(zhì)癌患者中存在SF-1過表達(dá)[20]。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SF-1還可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞增殖[21-22]。并且SF-1被認(rèn)為是區(qū)別腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞與非皮質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物[5]。除IFG外，成纖維生長(zhǎng)因子2、轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在腎上腺皮質(zhì)癌中的表達(dá)也有升高的趨勢(shì)[23]。Else等[6]發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體在腎上腺皮質(zhì)癌中表達(dá)，而在腎上腺皮質(zhì)腺瘤中幾乎不表達(dá)；同時(shí)，抑癌基因——TP53、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）受體基因突變也被認(rèn)為是腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)生的另一類原因。

3 病理檢查與預(yù)后

腎上腺皮質(zhì)癌和皮質(zhì)腺瘤在細(xì)胞形態(tài)上缺乏特征性改變，目前，國(guó)際上公認(rèn)的以Weiss評(píng)分作為區(qū)別腎上腺皮質(zhì)良、惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)：（1）核異型大小；（2）核分裂指數(shù)大于或等于5/50高倍視野；（3）不典型核分裂；（4）透明細(xì)胞占全部細(xì)胞小于或等于25%；（5）腫瘤細(xì)胞呈彌漫性分布；（6）腫瘤壞死；（7）靜脈侵犯；（8）竇狀樣結(jié)構(gòu)浸潤(rùn)；（9）包膜浸潤(rùn)[24]。以上9個(gè)組織學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)各賦值1分，＞3分則被分類為惡性。其中核分裂指數(shù)、不典型核分裂、靜脈或包膜侵犯及腫瘤壞死是典型的病理組織學(xué)檢查的惡性指標(biāo)。而疾病預(yù)后又與核分裂指數(shù)和浸潤(rùn)的關(guān)系最為密切。

在眾多與腎上腺皮質(zhì)癌預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志物中，Ki67指數(shù)不但可用于區(qū)分皮質(zhì)癌與皮質(zhì)腺瘤，還可用于判斷預(yù)后，Ki67指數(shù)越高，提示預(yù)后越差[25]；Snail與皮質(zhì)癌的轉(zhuǎn)移與預(yù)后密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，在臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期的皮質(zhì)癌患者中95%以上表達(dá)陽(yáng)性[26]；雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性的皮質(zhì)癌患者5年生存率較ER陰性者高，且不容易發(fā)生轉(zhuǎn)移[27]；BUB1B和PINK1均高表達(dá)則提示預(yù)后良好；基質(zhì)金屬蛋白酶-2陽(yáng)性與腎上腺皮質(zhì)癌復(fù)發(fā)相關(guān)；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1陽(yáng)性預(yù)示皮質(zhì)癌患者無病生存期較短；切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因陽(yáng)性的皮質(zhì)癌患者提示其生存期較短[28]；98%皮質(zhì)癌患者SF-1陽(yáng)性，且生存率明顯低于SF-1陰性者[29-30]。此外，影響腎上腺皮質(zhì)癌預(yù)后的主要因素還包括腫瘤臨床分期、患者年齡、出現(xiàn)癥狀后就診時(shí)間、腫瘤質(zhì)量等，而腫瘤直徑可能與預(yù)后無關(guān)[6]。

4 診 斷

腎上腺皮質(zhì)癌的術(shù)前診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查。歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)絡(luò)建議，對(duì)疑似腎上腺皮質(zhì)癌患者應(yīng)完善術(shù)前相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查（表1）。值得注意的是，對(duì)疑似腎上腺皮質(zhì)癌患者，即便無Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)，也應(yīng)于術(shù)前進(jìn)行午夜1 mg地塞米松抑制試驗(yàn)以排除皮質(zhì)醇增多，以避免術(shù)后腎上腺皮質(zhì)危象的發(fā)生[6]。

表1 疑似腎上腺皮質(zhì)癌患者需完善的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目

對(duì)腎上腺皮質(zhì)癌患者首選薄層CT掃描，核磁共振掃描對(duì)靜脈癌栓的顯示明顯優(yōu)于CT，另外，一些新的影像學(xué)檢查技術(shù)，如18F-脫氧葡萄糖PET在區(qū)分腎上腺良、惡性病變方面具有良好的效果；11C-美托咪酯正電子發(fā)射斷層掃描可清楚分辨復(fù)發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)癌。

5 治 療

腎上腺皮質(zhì)癌的治療仍首選手術(shù)治療，同時(shí)，輔以藥物治療及放療。米托坦（氯苯二氯乙烷）是一種殺蟲劑（滴滴涕）類似物，具有腎上腺皮質(zhì)毒性作用，是目前治療腎上腺皮質(zhì)癌最有效的藥物，主要作用于腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶細(xì)胞線粒體，誘導(dǎo)其變性、壞死。歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)絡(luò)推薦的腎上腺皮質(zhì)癌的臨床路徑：對(duì)于能夠行根治術(shù)的腎上腺皮質(zhì)癌患者首選手術(shù)切除，術(shù)后根據(jù)病理檢查結(jié)果輔以米托坦及依托泊苷、多柔比星、順鉑（EDP）或鏈脲霉素（鏈佐星）等化療及放療，每3個(gè)月復(fù)查影像學(xué)及腫瘤標(biāo)志物；不能進(jìn)行手術(shù)根治的腎上腺皮質(zhì)癌患者仍推薦首選減瘤手術(shù)，術(shù)后輔以米托坦化療及放療，每3個(gè)月進(jìn)行復(fù)查[31-32]。米托坦治療期間需監(jiān)測(cè)血藥濃度，米托坦的最佳血藥濃度為14～20 mg/L。Chortis等[33]和Daffara等[34]發(fā)現(xiàn)，米托坦可增強(qiáng)CYP3A4活性，可迅速滅活糖皮質(zhì)激素，故有別于一般情況下的糖皮質(zhì)激素替代治療，在米托坦治療期間應(yīng)輔以大劑量或個(gè)體化氫化可的松替代治療。Chortis等[33]還發(fā)現(xiàn)，米托坦可抑制5α-還原酶及雄激素活性，故可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行活性雄激素替代治療；米托坦還可提高血液中結(jié)合蛋白水平，應(yīng)根據(jù)游離甲狀腺素水平及患者臨床癥狀考慮給予甲狀腺激素替代治療。除米托坦外，一些新的治療策略，如IGF-1R抑制劑被認(rèn)為是未來治療腎上腺皮質(zhì)癌的新方法[35]。

綜上所述，腎上腺皮質(zhì)癌極為罕見，且臨床表現(xiàn)多種多樣，惡性程度高，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，但早期確診率較低，臨床醫(yī)生需提高對(duì)其的認(rèn)知。腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前研究表明，IGF-2過表達(dá)及β-連環(huán)蛋白的持續(xù)激活是腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)生的關(guān)鍵分子機(jī)制。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，基因突變及異常蛋白的表達(dá)與該病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。術(shù)前內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查對(duì)診斷至關(guān)重要，病理診斷中的分子標(biāo)志物對(duì)該病預(yù)后、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移具有重要的提示作用。由于腎上腺皮質(zhì)癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率非常高，因此，術(shù)后仍需給予輔助治療。米托坦是目前最有效的治療腎上腺皮質(zhì)癌的藥物，但在用藥過程中需監(jiān)測(cè)血藥濃度及藥物不良反應(yīng)。

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2015-03-23）

國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2012DAi09B13）。

王文博（1984-），女，山東臨沂人，博士研究生，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌與代謝病的研究；E-mail：392093209@qq.com。

母義明（E-mail：muyiming@301hospital.com.cn）。