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        左奧硝唑氯化鈉注射液治療口腔厭氧菌感染的臨床研究

        2015-03-22 05:38:08陳建鋼張漢東吳文蕾王志強(qiáng)
        安徽醫(yī)藥 2015年11期
        關(guān)鍵詞:厭氧菌硝唑體征

        尹 林,陳建鋼,張漢東,吳文蕾,王志強(qiáng),劉 敏

        (1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔科,江蘇南京 210029;2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院口腔科,湖北武漢 430071;

        3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院口腔科,湖北武漢 430022;4.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院牙周科,江蘇南京 210008;

        5.南京圣和藥業(yè)股份有限公司醫(yī)學(xué)部,江蘇南京 210018)

        牙周炎、冠周炎和根尖周炎是口腔常見的感染疾病,其厭氧菌感染率高達(dá)96.67% ~100%[1]。應(yīng)早發(fā)現(xiàn)早治療防止其發(fā)展成為牙周牙髓聯(lián)合病變[2]。甲硝唑、替硝唑及奧硝唑分別為第一、二、三代硝基咪唑類抗厭氧菌藥物,均具有良好的抗厭氧菌作用,但在臨床應(yīng)用中,其不良反應(yīng)尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率均較高[3]。左奧硝唑?yàn)閵W硝唑的拆分藥物,是采用定向合成技術(shù)得到的奧硝唑的單一對(duì)映體。I期臨床研究結(jié)果表明,左奧硝唑在健康人體內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率低于奧硝唑[4-5]。本研究擬通過多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照研究,評(píng)價(jià)左奧硝唑氯化鈉注射液治療口腔厭氧菌感染的安全性和臨床療效。

        1 資料和方法

        1.1 一般資料 多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥對(duì)照臨床研究方法開展。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院、武漢大學(xué)中南醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院4家醫(yī)院參與,共選取口腔科冠周炎、牙周炎和根尖周炎口腔厭氧菌感染患者共132例,試驗(yàn)組和對(duì)照組各66例。

        1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 18~65歲依從性良好的病人,性別不限;經(jīng)臨床或者病原學(xué)檢查確診,需給予抗厭氧菌藥物治療的冠周炎、根尖周炎、牙周炎等口腔感染患者;自愿參加并簽署知情同意;試驗(yàn)前48 h內(nèi)未用過其他抗厭氧菌藥物。

        1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)硝基咪唑類藥物過敏者,以及有心、肝、腎功能不全和血液系統(tǒng)疾病,以及研究者認(rèn)為不宜入選的其它原因。

        1.2 方法

        1.2.1 試驗(yàn)藥品及給藥方法 試驗(yàn)組給予左奧硝唑氯化鈉注射液(批號(hào)200609221),0.5 g,靜脈滴注,每天2次;對(duì)照組使用奧硝唑氯化鈉注射液(批號(hào):200612121),0.5 g,靜脈滴注,每天 2 次,兩組療程均為3~5 d。兩種藥品均由南京圣和藥業(yè)有限公司研制并提供,混合感染的患者在試驗(yàn)過程中可以合并用藥,但不能使用其它對(duì)厭氧菌有效的藥物。

        1.2.2 觀察指標(biāo) 病史詢問,進(jìn)行體格檢查,每日詳細(xì)觀察并記錄患者的體征和癥狀變化,包括溢膿、叩痛、咀嚼功能、腫脹、開口度、體溫等。治療開始前及治療結(jié)束次日各一次血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查,并采集所感染部位的膿液標(biāo)本作厭氧細(xì)菌培養(yǎng)和鑒定種屬。

        1.3 療效判斷

        1.3.1 臨床療效 根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(2007版),臨床療效按臨床無效和臨床治愈2級(jí)進(jìn)行評(píng)定。判斷標(biāo)準(zhǔn):臨床無效指患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的體征、癥狀不完全消失或持續(xù)或惡化,或者出現(xiàn)了這一疾病的新的體征或癥狀和/或使用了其他的針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施;臨床治愈指患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的體征、癥狀均已消失或完全恢復(fù)正常,且實(shí)驗(yàn)室等非微生物學(xué)指標(biāo)檢查也均已恢復(fù)到正常?;蛘卟糠之惓5珜儆谏頎顟B(tài)下存在或不是提示活動(dòng)的感染,也可認(rèn)為是臨床治愈。

        1.3.2 細(xì)菌學(xué)療效 細(xì)菌學(xué)療效按標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定分為再感染、替換、部分清除、假定未清除、未清除、假定清除、清除,并計(jì)算細(xì)菌清除率(假定清除和清除合并計(jì)算清除率)、轉(zhuǎn)陰率和陽(yáng)性率。

        1.3.3 綜合療效 僅評(píng)價(jià)細(xì)菌培養(yǎng)為陽(yáng)性的病例,分為無效和痊愈。無效指患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)臨床無效或細(xì)菌部分清除、假定未清除和未清除,或者兩者兼有;痊愈指患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)臨床治愈,且細(xì)菌假定清除或清除。

        1.4 安全性評(píng)價(jià) 記錄患者在臨床治療過程中發(fā)生的所有不良事件,包括實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、體格檢查和生命體征。并記錄不良事件開始時(shí)間及結(jié)束時(shí)間、嚴(yán)重程度、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。按5級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)判斷不良事件與研究藥物之間的關(guān)系(①肯定有關(guān)、②很可能有關(guān)、③可能有關(guān)、④可能無關(guān)、⑤肯定無關(guān))。前三項(xiàng)評(píng)定關(guān)系記為不良反應(yīng),以此計(jì)算藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 進(jìn)行全分析集(FAS)、符合方案分析集(PPS)和安全性分析集(SS)的相應(yīng)統(tǒng)計(jì)處理與分析,本文采用FAS分析結(jié)果。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn),等級(jí)資料采用Wilcoxon檢驗(yàn)、分類資料采用χ2檢驗(yàn)或精確概率法。所有假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)(two-side test)。P<0.05者,認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 病種分布及病例數(shù) 研究期間共入組病例數(shù)132例,試驗(yàn)組和對(duì)照組各66例,兩組病種分布見表1。治療前兩組患者的生命體征和一般資料比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P>0.05),具有可比性。

        表1 兩組口腔感染患者疾病分布比較

        2.2 臨床療效觀察 132例口腔感染患者經(jīng)治療后臨床療效表明,對(duì)照組治愈率為93.94%(62/66);試驗(yàn)組治愈率95.45%(63/66),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),臨床療效相當(dāng),見表2。

        表2 兩組口腔感染患者用藥后臨床療效情況

        2.3 細(xì)菌學(xué)療效分析 對(duì)照組用藥前有25例口腔感染患者厭氧菌培養(yǎng)陽(yáng)性,陽(yáng)性率為37.88%(25/66),用藥后全部清除24例,1例未清除,0例替換,0例再感染,其清除率為96.00%(24/25);試驗(yàn)組用藥前有22例口腔感染患者厭氧菌培養(yǎng)陽(yáng)性,陽(yáng)性率為33.33%(22/66),用藥后全部清除21例,0例未清除,1例替換,0例再感染,其清除率為95.45%(21/22)。兩組陽(yáng)性率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。兩組清除率比較,對(duì)照組清除率略高于試驗(yàn)組,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表3、表4。

        表3 兩組口腔感染患者用藥前厭氧菌培養(yǎng)陽(yáng)性率的比較

        表4 兩組口腔感染厭氧菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者用藥后細(xì)菌學(xué)療效情況

        2.4 綜合療效 對(duì)照組25例口腔感染厭氧菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者中痊愈23例,無效2例(其中1例為細(xì)菌學(xué)療效清除而臨床療效為無效),痊愈率為92.00%(23/25);試驗(yàn)組22例口腔感染厭氧菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者中痊愈21例,無效1例,痊愈率為95.45%(21/22),兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),綜合療效相當(dāng),見表5。

        表5 兩組口腔感染厭氧菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者用藥后綜合療效情況

        2.5 臨床癥狀體征評(píng)分 兩組患者用藥前臨床癥狀體征平均總記分分別為對(duì)照組(10.30±3.16)分,試驗(yàn)組(10.11±3.07)分,兩組比較差異無顯著性(P>0.05),具有可比性。比較用藥前后的臨床癥狀體征總記分、總記分下降值、總記分下降率,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。組內(nèi)用藥前后比較的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明兩組治療均是有效的,見表6、表7、表8。

        表6 兩組口腔感染患者用藥前后臨床癥狀體征總記分的情況

        表7 兩組口腔感染患者用藥前后臨床癥狀體征總記分下降值的比較

        表8 兩組口腔感染患者用藥前后臨床癥狀體征總記分下降率的比較

        2.6 安全性評(píng)價(jià)結(jié)果 對(duì)照組66例患者中,有10例患者出現(xiàn)17次不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為15.15%(10/66),分別表現(xiàn)為頭暈15.15%、嗜睡9.09%、乏力1.52%。除其中有2例是中度的頭暈外,其余為輕度的不良反應(yīng),均未采取針對(duì)措施,治療結(jié)束后自行緩解恢復(fù)。試驗(yàn)組66例患者中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。比較兩組頭暈、嗜睡不良反應(yīng)發(fā)生情況,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表9。

        表9 兩組口腔感染患者用藥后發(fā)生不良反應(yīng)的分析

        3 討論

        奧硝唑是第三代硝基咪唑類衍生物,其分子中的硝基在無氧環(huán)境中被還原成氨基或形成自由基。它作用于滴蟲、鞭毛蟲、賈第蟲或厭氧菌的DNA,使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻斷轉(zhuǎn)錄、復(fù)制而導(dǎo)致死亡,臨床廣泛用于原蟲及厭氧菌等感染性疾病[6]。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸不適和頭暈,腦部器質(zhì)性損傷與神經(jīng)系統(tǒng)毒性尤其令人關(guān)注[7-9]。

        通過對(duì)左奧硝唑的前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),左奧硝唑的抗厭氧菌活性與奧硝唑相似[10],藥動(dòng)學(xué)特征一致,但中樞神經(jīng)毒副作用明顯弱于消旋或右旋奧硝唑[11],毒性的大小依次為右旋奧硝唑>奧硝唑>左旋奧硝唑[12]。右旋奧硝唑產(chǎn)生中樞神經(jīng)毒性可能與線粒體的琥珀酸脫氫酶(SDH)活性受到右旋奧硝唑的抑制有關(guān),使三磷酸腺苷(ATP)合成受阻,腦Ca2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶活性下降,造成線粒體腫脹,引起線粒體功能障礙,從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能[13],推測(cè)原因可能與激活γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體、開放氯離子通道有關(guān)[14]。而左奧硝唑無上述明顯作用。

        在本研究結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn),左奧硝唑組在細(xì)菌學(xué)療效、臨床療效及綜合療效與奧硝唑組相比均無明顯差異;但臨床不良反應(yīng)發(fā)生率尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于奧硝唑組,左奧硝唑組無中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生,與前期研究結(jié)果一致。這進(jìn)一步表明作為一種新型硝基咪唑類藥物,左奧硝唑氯化鈉注射液治療口腔厭氧菌感染的療效確切,安全性明顯優(yōu)于奧硝唑氯化鈉注射液,為臨床醫(yī)生和患者在預(yù)防及治療口腔厭氧菌感染性疾病提供了一種更安全有效的選擇。

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