關(guān) 琦,于 果,張海軍(內(nèi)蒙古自治區(qū)林業(yè)總醫(yī)院血液腫瘤科，內(nèi)蒙古牙克石 022150)

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·論 著·

地西他濱聯(lián)合CAG方案治療骨髓增生異常綜合征的療效觀察

關(guān) 琦,于 果,張海軍
(內(nèi)蒙古自治區(qū)林業(yè)總醫(yī)院血液腫瘤科，內(nèi)蒙古牙克石 022150)

目的 觀察地西他濱聯(lián)合CAG方案應(yīng)用于骨髓增生異常綜合征治療的臨床效果。方法 選取2007年2月至2012年1月診治的骨髓增生異常綜合征患者共73例，分為治療組(37例)和對(duì)照組(36例)，對(duì)照組實(shí)施CAG方案治療,治療組患者實(shí)施CAG方案與地西他濱聯(lián)合治療。比較兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子變化，治療有效率，生存時(shí)間及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后1、3、7、14d，兩組患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療組較對(duì)照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組和對(duì)照組的治療總有效率分別為75.6%和61.1%，治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組總體生存時(shí)間和無病生存時(shí)間對(duì)比，治療組均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率(67.2%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(77.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 地西他濱與CAG方案聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合征，患者生存時(shí)間長(zhǎng)，效果明顯，值得應(yīng)用。

骨髓增生異常綜合征； 地西他濱；CAG方案

骨髓增生異常綜合征是血液系統(tǒng)常見的難治性疾病，臨床表現(xiàn)以無效造血、骨髓細(xì)胞異常增生活躍、造血功能衰竭等為特點(diǎn)。相關(guān)臨床研究顯示，若病情控制不當(dāng)極易進(jìn)展為急性白血病，緩解率低，危及患者生命[1]。免疫抑制治療、造血干細(xì)胞移植、CAG方案等是目前臨床治療骨髓增生異常綜合征常規(guī)方式，多數(shù)效果較好，但對(duì)于高危患者，臨床預(yù)后差。地西他濱是脫氧胞苷類藥物，研究指出地西他濱是骨髓增生異常綜合征DNA甲基化的有效抑制劑[2]。為觀察地西他濱聯(lián)合CAG方案治療骨髓增生異常綜合征的臨床效果，現(xiàn)對(duì)本院診治的73例骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行研究，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院于2007年2月至2012年1月診治的骨髓增生異常綜合征患者共73例，均為中、高?；颊撸渑R床癥狀、免疫學(xué)、骨髓涂片等輔助檢查結(jié)果均與骨髓增生異常綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]相符，將所有患者分為治療組(37例)和對(duì)照組(36例)。治療組中男21例，女16例；年齡24～70歲，平均(54.3±4.5)歲；病程1.6～7.5年，平均(4.2±1.1)年；分型：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多Ⅰ型23例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多Ⅱ型14例；合并癥：冠心病10例，高血壓9例，糖尿病6例；骨髓增生活躍度：明顯活躍12例，活躍15例，非活躍10例。對(duì)照組中男19例，女17例；年齡24～69歲，平均(53.5±3.9)歲；病程1.5～7.2年，平均(4.0±1.5)年；分型：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多Ⅰ型21例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多Ⅱ型15例；合并癥：冠心病9例，高血壓11例，糖尿病5例；骨髓增生活躍度：明顯活躍13例，活躍15例，非活躍8例。所有患者均知情同意且無退出。兩組患者的性別、年齡、分型、合并癥等基線資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)生命體征、骨髓抑制情況，給予抗感染、止血、保護(hù)肝腎功能等支持治療。對(duì)照組實(shí)施CAG方案治療：第1～14天，皮下注射10 mg/m2阿糖胞苷(Ara-c)，1次/日；第1～8天，靜脈注射6 mg/m2阿克拉霉素(ACR)，1次/日；第1～14天，皮下注射200 μg/m2粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，1次/日，第1次和最后1次均于阿糖胞苷注射前12 h注射；若患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)>20×109/L，減半或停用粒細(xì)胞集落刺激因子。治療組患者實(shí)施CAG方案與地西他濱聯(lián)合治療：CAG方案與對(duì)照組方案相同；地西他濱：為荷蘭Pharmachemie BV制藥公司生產(chǎn)西安楊森公司提供，20 mg/d×4 d的方案，用藥2周后，停藥1周，4周為1個(gè)療效，治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 治療后隨訪，觀察并記錄所有患者的以下各項(xiàng)指標(biāo)。(1)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子：檢測(cè)并記錄治療前、治療后各時(shí)段的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平。(2)療效標(biāo)準(zhǔn)[4]如下，完全緩解：骨髓增生正常，血常規(guī)正常，原始細(xì)胞小于5%，各種臨床癥狀消失；部分緩解：血常規(guī)部分正常，原始細(xì)胞在5%～<20%，各種臨床癥狀緩解；無效：血常規(guī)未正常，原始細(xì)胞不低于20%，各種臨床癥狀未緩解甚至惡化。完全緩解率+部分緩解率=總有效率。(3)生存時(shí)間：包括總體生存時(shí)間和無病生存時(shí)間兩項(xiàng)。(4)肺部感染、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組各時(shí)段血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平對(duì)比 治療前，兩組患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1、3、7、14d，兩組患者的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且對(duì)兩組治療后各時(shí)點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比，治療組均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組各時(shí)段血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平對(duì)比±s，ng/L)

注：與組內(nèi)治療前對(duì)比，*P<0.05。

2.2 兩組治療效果對(duì)比 治療組與對(duì)照組在治療后的總有效率分別為75.6%和61.1%，兩者對(duì)比，治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.025，P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果對(duì)比[n(%)]

2.3 兩組生存時(shí)間對(duì)比 治療后隨訪，治療組的總體生存時(shí)間和無病生存時(shí)間均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組生存時(shí)間對(duì)比±s，月)

2.4 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 治療組不良反應(yīng)共出現(xiàn)23例，發(fā)生率為67.2%，具體為1例皮膚黏膜出血、2例肺部感染、2例胃腸功能異常、18例骨髓抑制。對(duì)照組不良反應(yīng)共出現(xiàn)28例，發(fā)生率為77.8%，具體為2例肝腎功能障礙、3例肺部感染、3例胃腸功能異常、20例骨髓抑制。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.617，P<0.05)。

3 討 論

骨髓增生異常綜合征是克隆性造血干細(xì)胞疾病。有關(guān)調(diào)查顯示，約有55%～70%的患者為50歲以上的老年人，部分患者易因出血、感染等因素導(dǎo)致死亡[5]。邵秀茹等[6]在報(bào)道中指出，高危骨髓增生異常綜合征患者轉(zhuǎn)化為白血病的概率較高，病情不易控制，病死率高。目前，臨床中除抗感染、止血、保護(hù)肝腎功能等支持治療外，常對(duì)骨髓增生異常綜合征患者實(shí)施CAG方案治療。相關(guān)研究指出，CAG治療方案中的阿糖胞苷等藥物聯(lián)合作用于細(xì)胞增殖期，可誘導(dǎo)細(xì)胞DNA改變，有效干擾DNA復(fù)制，同時(shí)抑制核酸合成，抑制病變細(xì)胞惡性克隆性增生，并促進(jìn)病變細(xì)胞凋亡[7]。但有研究報(bào)道，患者單用CAG方案治療的總有效率較低，不能滿足臨床需要[8-9]。在本次研究中，對(duì)照組患者實(shí)施CAG方案治療后的總有效率僅有61.1%。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，骨髓增生異常綜合征的發(fā)展與患者DNA異常甲基化密不可分[10]?；颊逥NA高甲基化會(huì)引起多種重要基因失活，抑癌基因不表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)惡性細(xì)胞異常增生。地西他濱是一種抗癌藥物，對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶具有特異抑制作用，通過影響DNA復(fù)制、合成過程，從而逆轉(zhuǎn)其甲基化，促使細(xì)胞內(nèi)失活的抑癌基因表達(dá)出來，抑制惡性細(xì)胞異常增生，促進(jìn)惡性細(xì)胞凋亡[11]。王靜等[12]在報(bào)道中指出，地西他濱具有較強(qiáng)逆轉(zhuǎn)DNA甲基化的作用，可有效提高患者的緩解率，且并發(fā)癥較少。在本次研究中，治療組患者實(shí)施CAG方案與地西他濱聯(lián)合治療后，總有效率達(dá)到了75.6%，明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。同時(shí)，兩組患者治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組的生存時(shí)間指標(biāo)(總體生存時(shí)間和無病生存時(shí)間)均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與于奇寧等[13]的研究結(jié)果一致。提示CAG方案與地西他濱聯(lián)合治療能確切緩解患者病情，改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，較單用CAG方案治療更具優(yōu)越性。李麗娟等[14]的研究指出血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可促進(jìn)骨髓原始細(xì)胞自我更新，加重高危患者病情。此次研究中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后各時(shí)段兩組的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平均明顯低于治療前(P<0.05)，且對(duì)兩組治療后各時(shí)點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比，治療組均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。表明地西他濱還可減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的合成生成，抑制原始細(xì)胞更新，聯(lián)合用藥治療，抑癌作用更強(qiáng)。此外，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為67.2%，明顯低于對(duì)照組的77.8%(χ2=7.617，P<0.05)，治療安全性更高。

綜上所述，對(duì)于骨髓增生異常綜合征患者實(shí)施地西他濱與CAG方案聯(lián)合治療，患者不良反應(yīng)少，生存周期長(zhǎng)，生存質(zhì)量高，安全可靠，效果顯著，值得在目前臨床工作中推廣使用。

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Observation on curative effect of decitabine combined with CAG scheme in treatment of myelodysplastic syndrome

GUANQi,YUGuo,ZHANGHai-jun
(DepartmentofHematologyandOncology,NeimengguForestryGeneralHospital,Yakeshi,Neimenggu022150,China)

Objective To observe the clinical effect of decitabine combined with CAG scheme in the treatment of myelodysplastic syndrome.Methods 73 cases of myelodysplastic syndrome in our hospital from February 2007 to January 2012 were chosen and randomly divided into the control group(36 cases) and the treatment group(37 cases).The control group was treated with the CAG regimen,while the treatment group was given the CAG scheme combined with decitabine treatment.The changes of vascular endothelial growth factor(VEGF) before treatment and after treatment,total effective rate,survival time and adverse reactions were compared between the two groups.Results The VEGF levels on 1,3,7,14 d after treatment in the two group were all significantly lower than those before therapy(P<0.05),moreover the decrease in the treatment group was more significant than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05);the total effective rates of the treatment group and the control group were 75.6% and 61.1% respectively,the treatment group was higher than the control group with statistical difference(P<0.05);the overall survival time and disease-free survival time in the treatment group were significantly better than those in the control group,the differences were statistically significant(P<0.05);the incidence rate of adverse reactions in the treatment group was 67.2%,which was significantly lower than 77.8% in the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion Decitabine combined with CAG scheme in treating myelodysplastic syndrome has long survival time,obvious effect and is worthy of promotion.

decitabine; CAG scheme; myelodysplastic syndrome

關(guān)琦，女，主任醫(yī)師，本科學(xué)歷，研究方向是血液腫瘤疾病的診治。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.22.018

A

1672-9455(2015)22-3339-03

2015-04-15

2015-09-09)