石 偉，溫 凱，李 光，劉涉洋，張 先，郭飛虎，趙貴植，樊紅強(qiáng)

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

氧-18水批量回收純化處理工藝

石 偉，溫 凱，李 光，劉涉洋，張 先，郭飛虎，趙貴植，樊紅強(qiáng)

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

建立了一套18O-H2O回收水批量回收純化處理工藝。該工藝對18O-H2O回收水中的雜質(zhì)進(jìn)行了分析，通過紫外殺菌，無菌濾膜過濾除去了菌類和細(xì)菌內(nèi)毒素，通過三次低溫蒸餾或C-18柱-二次低溫蒸餾除去了可溶性無機(jī)和有機(jī)雜質(zhì)，同時(shí)保證了同位素豐度符合要求，使18O-H2O各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到了加速器藥物生產(chǎn)要求，并可達(dá)到較高的打靶和合成效率。該工藝的建立可以充分利用一次打靶后的18O-H2O回收水，大幅度降低了成本，資源利用更加合理，高效。

18O-H2O；氧-18水；回收；低溫蒸餾；紫外殺菌

近年來，作為當(dāng)代最先進(jìn)的核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)之一的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像技術(shù)(positron emission computed tomography,PET)得到了快速發(fā)展，PET/CT顯像和正電子藥物不斷應(yīng)用于臨床[1]，18F-FDG是PET顯像中最重要的顯像劑之一。作為生產(chǎn)18F-FDG放射性藥物原料的18O-H2O用量也隨之大量增加。由于18O-H2O生產(chǎn)制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)量有限，價(jià)格昂貴，從而使得生產(chǎn)氟-18放射性藥物的成本一直居高不下。

高豐度18O-H2O在醫(yī)用回旋加速器中作為核反應(yīng)18O(p,n)18F的靶材，制備短半衰期放射性核素18F。核反應(yīng)結(jié)束后，18O-H2O通過QMA柱被分離到回收瓶中，不進(jìn)入反應(yīng)體系，回收水中雜質(zhì)很少，18O-H2O豐度降低很小，但需要進(jìn)行純化除去雜質(zhì)，其質(zhì)量才可達(dá)到生產(chǎn)要求，并且核反應(yīng)中實(shí)際參加反應(yīng)的18O-H2O很少，如果生產(chǎn)過程中18O-H2O只使用一次，其利用率很低，浪費(fèi)資源，18O-H2O成本可占生產(chǎn)總成本的50%以上。因此，18O-H2O的回收利用勢在必行。

國內(nèi)外對18O-H2O回收水再利用的研究報(bào)道較少，有關(guān)于18O-H2O分離純化方法[2]的研究報(bào)道，但并未形成系統(tǒng)化的方法。目前，大批量使用18O-H2O的情況較少，但是隨著18F-FDG用量逐年增長，18O-H2O回收水的再利用也逐漸開始受到關(guān)注。

1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

1.1 主要儀器

Cyclotron-30加速器：比利時(shí)IBA公司；11 MeV加速器：德國西門子公司；FDG四次合成模塊：派特(北京)科技有限公司；MAT-252穩(wěn)定同位素氣體質(zhì)譜儀：美國Thermo公司；DDS-307電導(dǎo)率儀：上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司；DME-08蠕動(dòng)泵：雷弗流體科技有限公司；Edwards E2M1.5真空泵：英國Edwards公司； HH-Z1恒溫水浴鍋：鄭州長城科工貿(mào)有限公司；DT-613溫度測量儀：上海雙旭電子有限公司；DT-613冷卻水循環(huán)泵：上海喬躍電子有限公司；ZTP108E紫外消毒柜：廣東康寶電器有限公司；TPG-300真空度測量計(jì)：瑞士Balzers公司； CRC-15PET活度計(jì)：美國Capintec公司。

1.2 主要試劑

Sep Pak C18柱：Waters公司；氫氧化鈉、無水氯化鈣、變色硅膠、95%乙醇：國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，AR。

2 實(shí)驗(yàn)條件

2.1 氣相色譜條件

色譜柱型號：PA-5MS 30 m×0.25 mm×0.5 μm；載氣類型：高純He；載氣流速：1.0 mL/min；分流比：100∶1；進(jìn)樣量：0.4 μL；進(jìn)樣口溫度：230 ℃； 傳輸線溫度：260 ℃； 離子源溫度：230℃；掃描方式：全掃描(14～100 m/z) 溶劑延遲：0.1 min；程序升溫：50 ℃，1 min 5 ℃/min至80 ℃，1 min 20 ℃/min至200 ℃,1 min。

2.2 液相色譜條件

色譜柱型號：STC-C18 4.6 mm×250 mm；色譜柱溫度：30 ℃；流動(dòng)相比例及流速：V(乙酸銨)∶V(乙腈)=1∶1，0.5 mL/min；紫外檢測器檢測波長：210 nm；進(jìn)樣體積：20 μL；檢測時(shí)長：14 min。

2.3 同位素質(zhì)譜條件

MAT-252穩(wěn)定同位素氣體質(zhì)譜儀進(jìn)行檢測。首先在進(jìn)樣前需對樣品進(jìn)行稀釋，然后放置一周，每天對靜置液體進(jìn)行搖勻2～3次，之后進(jìn)行質(zhì)譜儀檢測。水中氧同位素的測定采用二氧化碳-水平衡法及毫克級微量水平衡法完成。

3 實(shí)驗(yàn)方法

3.1 紫外殺菌

選用短波紫外線(UVC)的消毒柜，將18O-H2O回收水置于石英器皿中放置在消毒柜中，紫外消毒1 h。

3.2 無菌濾膜過濾

用膠管與蠕動(dòng)泵連接通過0.22 μm的無菌過濾膜過濾18O-H2O回收水，流量控制在500 g/h。過濾結(jié)束后對18O-H2O回收水進(jìn)行無菌和細(xì)菌內(nèi)毒素的檢驗(yàn)。內(nèi)毒素檢驗(yàn)限值為0.25 EU/mL。無菌檢驗(yàn)方法為中國藥典2010年版《無菌檢查法》中直接接種法。

3.3 減壓低溫蒸餾

建立一套減壓低溫蒸餾設(shè)備，實(shí)驗(yàn)裝置圖如圖1所示。采用恒溫水浴鍋加熱燒瓶中的物料，通過調(diào)節(jié)負(fù)壓泵對減壓低溫冷凝系統(tǒng)進(jìn)行減壓，從而達(dá)到在不同壓力下物料中的雜質(zhì)在不同溫度下沸騰，對其進(jìn)行分批次收集。采用低溫循環(huán)水泵連接冷卻槽，冷凝蒸發(fā)處理的料液，以此進(jìn)行了單次蒸餾 。

低溫蒸餾條件如下：每批蒸餾250～600 g左右；壓力為22～36 mbar；循環(huán)冷卻水采用低溫循環(huán)水泵，流動(dòng)相為乙醇與水的混合溶液；產(chǎn)品冷卻自行設(shè)計(jì)加工了冷卻槽，冷卻水采用冰鹽浴與低溫循環(huán)水混用方式，保持產(chǎn)品冷卻溫度-10 ℃左右收集；在高真空泵前加無水氯化鈣(或變色硅膠)與氫氧化鈉干燥塔。

根據(jù)一次蒸餾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，改變實(shí)驗(yàn)條件，進(jìn)行了分段收集餾分的低溫減壓蒸餾實(shí)驗(yàn)，二次低溫減壓蒸餾實(shí)驗(yàn)，三次低溫減壓蒸餾實(shí)驗(yàn)，以及通過C-18柱純化后的二次低溫減壓蒸餾實(shí)驗(yàn)。分段收集餾分的低溫減壓蒸餾實(shí)驗(yàn)中前30 min的餾分與最后30 min的餾分不進(jìn)入最終產(chǎn)品。對低溫蒸餾所得產(chǎn)品進(jìn)行了送樣檢測，檢測項(xiàng)目為：氧-18豐度、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、鐵離子、銅離子、銨離子、氟化物、氯化物、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、溴化物、碘化物、有機(jī)碳含量，共計(jì)16個(gè)檢測項(xiàng)目。

3.4 氧-18水純化驗(yàn)證

3.4.118O-H2O回收水驗(yàn)證生產(chǎn)

用純化后的氧-18水進(jìn)行18F-FDG同位素產(chǎn)品生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)條件如下：C-30加速器裝氧-18水3.5 g，束流42 MeV，打靶時(shí)間60～120 min；西門子加速器裝水2.7 g，束流50 MeV，打靶時(shí)間60～120 min；用北京派特多次合成儀FDGN進(jìn)行18F-FDG的合成。合成后對產(chǎn)品的核純度，放化純度，產(chǎn)率進(jìn)行計(jì)算，與新采購的18O-H2O水，打靶生產(chǎn)的18F-FDG產(chǎn)品進(jìn)行對比分析。

3.4.2 核純的測定

采用高純鍺多道γ譜儀系統(tǒng)進(jìn)行測定，取氟[18F]脫氧葡糖注射液約10 μL于聚乙烯瓶中，在距探頭20 cm處測量γ譜，待主γ峰統(tǒng)計(jì)誤差小于0.5%后停止測量并存譜。用解譜軟件進(jìn)行分析。

3.4.3 放化純度的測定

采用紙色譜法(ITLC)進(jìn)行測定。展開劑為V(乙腈)∶(水)=19∶1。用玻璃毛細(xì)管將氟[18F]脫氧葡糖注射液點(diǎn)在色層紙一端2 cm處。將紙條放入盛有展開劑的層析缸中，上行展開，用吹風(fēng)機(jī)吹干。將色層紙放在放射性薄層掃描儀上測量放射性計(jì)數(shù)。

4 結(jié)果與討論

4.1 紫外氧化與無菌濾膜過濾

根據(jù)已有的18O-H2O回收水，進(jìn)行了紫外氧化、無菌過濾膜過濾、蒸餾實(shí)驗(yàn)，對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的樣品進(jìn)行了細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌的檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果列于表1和表2。

由表1和表2可見，經(jīng)過紫外氧化實(shí)驗(yàn)和無菌濾膜過濾實(shí)驗(yàn)后，達(dá)到了無菌和內(nèi)毒素的標(biāo)準(zhǔn)。該方法可以作為除細(xì)菌和內(nèi)毒素的方法。

4.2 減壓低溫蒸餾

4.2.1 一次蒸餾

針對三批18O-H2O回收水，連續(xù)進(jìn)行了三批18O-H2O回收水蒸餾實(shí)驗(yàn)，18O-H2O回收水蒸餾前后的重量結(jié)果列于表3。

表1 內(nèi)毒素檢驗(yàn)結(jié)果Table 1 Results of endotoxin tests

表2 無菌檢驗(yàn)結(jié)果Table 2 Results of sterility tests

表3 一次蒸餾實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 3 Results of single-distillation

從表3結(jié)果可以看出，18O-H2O回收水的回收范圍從300～550 g，回收率均可達(dá)到97.0%以上，回收效果較好。將回收水進(jìn)行了送樣分析，分別進(jìn)行了原樣、紫外消毒過濾、減壓低溫蒸餾后的取樣測試，結(jié)果如表4所示。其中鈣離子，鐵離子，銅，銨離子，硝酸鹽，磷酸鹽，溴化物，碘化物幾個(gè)項(xiàng)目的檢測均為合格，不再列出。

表4 雜質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果Table 4 Results of impurities tests

從表4結(jié)果可以看出，回收水原樣品中鉀離子超標(biāo)，有機(jī)碳總量(TOC)超標(biāo)，需要對這兩種雜質(zhì)進(jìn)行處理；通過紫外殺菌，無菌濾膜過濾實(shí)驗(yàn)，不會(huì)對水中無機(jī)和有機(jī)雜質(zhì)產(chǎn)生影響，基本保持原水中水平；經(jīng)過一次蒸餾處理后，鉀離子已經(jīng)完全除去，符合指標(biāo)要求，TOC大幅度降低，除去了70%左右有機(jī)碳雜質(zhì)，但仍然未達(dá)到指標(biāo)要求。因此，需要對一次蒸餾的18O-H2O進(jìn)一步處理，以除去超標(biāo)的TOC。對18O-H2O回收水樣雜質(zhì)進(jìn)行了氣相色譜分析，分析出有機(jī)雜質(zhì)的成分主要是乙醇、乙腈、氨基聚醚(K2.2.2)，結(jié)果示于圖2。

圖2 樣品中氨基聚醚與標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC圖Fig.2 HPLC chromatography of K2.2.2 in samples and standards

由圖2可見，7 min 附近峰為氨基聚醚峰；18—50是指樣品18稀釋50倍所得譜圖?？梢姌悠分械碾s質(zhì)與氨基聚醚的保留時(shí)間相符，均含有氨基聚醚雜質(zhì)。含有氨基聚醚雜質(zhì)是由于淋洗液在管道中殘留所致。

根據(jù)圖3、圖4、圖5結(jié)果分析可見，樣品有機(jī)雜質(zhì)中含有乙醇和乙腈。其中，乙腈和氨基聚醚(K2.2.2)是由于FDG合成儀中淋洗管道，以及六通閥在淋洗QMA柱時(shí)可能會(huì)殘留的淋洗液，乙醇可能是由于在清洗靶腔過程中靶腔殘留所帶來的。針對以上情況進(jìn)行分析，乙醇沸點(diǎn)為78.4 ℃，乙腈沸點(diǎn)為76 ℃，氨基聚醚沸點(diǎn)為513.1 ℃，遠(yuǎn)高于水的沸點(diǎn)，基本不會(huì)被蒸發(fā)。因此，進(jìn)行了分段蒸餾實(shí)驗(yàn)，以確認(rèn)雜質(zhì)中TOC的蒸出時(shí)間。

圖3 雜質(zhì)分析GC圖Fig.3 GC chromatography of impurities analysis

圖4 保留時(shí)間1.418 min的質(zhì)譜分析圖Fig.4 Mass spectrogram of 1.418 retention time sample

圖5 保留時(shí)間1.508 min的質(zhì)譜分析圖Fig.5 Mass spectrogram of 1.508 retention time sample

表5 相似物分析結(jié)果Table 5 Results of analogue analysis

蒸餾前30 min的餾分TOC含量可達(dá)到6 000 mg/L以上，最后殘留的18O-H2O水中TOC也可達(dá)1 000 mg/L以上，中間餾分的TOC含量僅為15～200 mg/L，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于前后餾分的TOC含量；這是由于有機(jī)碳中主要成分乙腈和乙醇沸點(diǎn)低于水的沸點(diǎn)，會(huì)隨著初始30 min餾分蒸出；有機(jī)碳中另一個(gè)成分K2.2.2則由于沸點(diǎn)遠(yuǎn)高于水，滯留在回收水中，因此需要進(jìn)行分段收集餾分，將前30 min餾分去除，樣品最后剩余5%左右時(shí)停止蒸餾，以最大限度的除去水中的有機(jī)雜質(zhì)。單次分段蒸餾的中間餾分TOC仍大于5 mg/L，因此需要對中間餾分進(jìn)行二次蒸餾，甚至三次蒸餾，以使TOC值達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求。分段收集餾分因去除前后餾分，所以該方法的回收率在70%～85%左右，回收水損失略高。

4.2.2 二次蒸餾和三次蒸餾

實(shí)驗(yàn)1～3為同一批次18O-H2O回收水，在進(jìn)行了一次蒸餾之后，經(jīng)過C-18柱處理，然后再進(jìn)行了二次蒸餾實(shí)驗(yàn)；4～6分別是同一批氧-18水進(jìn)行了一、二、三次蒸餾實(shí)驗(yàn)的結(jié)果；7～9分別是同一批18O-H2O回收水進(jìn)行了一、二、三次蒸餾實(shí)驗(yàn)的結(jié)果(表6)。

從表6可以看出，經(jīng)過了C-18柱與二次蒸餾或三次蒸餾后，18O-H2O的豐度，有機(jī)碳含量達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)要求C-18柱-二次蒸餾實(shí)驗(yàn)的18O-H2O回收水總回收率大約為62.0%，三次蒸餾后18O-H2O回收水總回收率分別為57.3%和45.5%，回收率偏低，由于一次蒸餾和二次蒸餾時(shí)分段時(shí)間較長，損失較大。若按最終工藝條件收集，C-18柱-二次蒸餾總回收率預(yù)計(jì)可以達(dá)到72.3%，三次蒸餾預(yù)計(jì)可以達(dá)到65%。

表6 C-18柱與二次蒸餾或三次蒸餾實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 6 Results of C18 column and twice-distilled or triple-distilled experiments

4.3 生產(chǎn)驗(yàn)證

根據(jù)上述的檢測結(jié)果可以看出，經(jīng)過三次蒸餾或C-18柱-二次蒸餾的氧-18水已經(jīng)符合要求，可以進(jìn)行打靶實(shí)驗(yàn)。分別使用兩個(gè)批次的18O-H2O回收水進(jìn)行了打靶實(shí)驗(yàn)，其中1-3為C-18柱-二次蒸餾處理，4-6為三次蒸餾處理，7為購買的18O-H2O產(chǎn)品，作為對比。并對實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行了檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表7。

從表7可見，打靶效率較高，最終合成效率達(dá)到63%～67%，效果較好；經(jīng)檢驗(yàn)，各批次生產(chǎn)所得18F-FDG中的檢測項(xiàng)目：細(xì)菌內(nèi)毒素，無菌，pH，性狀，放化純度，核純度均符合藥典要求，達(dá)到所需指標(biāo)。與18O-H2O的新水產(chǎn)品生產(chǎn)FDG情況相比，在技術(shù)參數(shù)上基本無差別，合成效率甚至高于新18O-H2O，可以用于正常生產(chǎn)。

5 結(jié)論

建立了完整的18O-H2O回收水純化工藝，紫外殺菌-無菌濾膜過濾方法，充分除去了18O-H2O回收水的菌類和內(nèi)毒素，C-18柱-二次低溫蒸餾或三次低溫蒸餾除去了18O-H2O回收水中的金屬離子和可溶性有機(jī)物，通過該工藝得到符合生產(chǎn)要求的18O-H2O回收水。該工藝充分利用一次打靶后的18O-H2O回收水，大量節(jié)約了生產(chǎn)成本，節(jié)省了寶貴同位素資源。純化后的18O-H2O回收水經(jīng)驗(yàn)證后可以直接應(yīng)用于生產(chǎn)中，可有效節(jié)約18F-FDG的生產(chǎn)成本。

表7 回收水驗(yàn)證結(jié)果Table 7 Results of verification experiments

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Batch Recycle Purification Technological Process of18O-H2O Water

SHI Wei, WEN Kai, LI Guang, LIU She-yang, ZHANG Xian, GUO Fei-hu, ZHAO Gui-zhi, FAN Hong-qiang

(HighTechAtomCO.LTD.Beijing102413,China)

A batch purification technological process for18O-H2O recycled water is established. The impurities was analyzed firstly. The bacteria and endotoxin in18O-H2O recycled water could be removed by ultraviolet sterilize rand sterile membrane, and soluble impurities removed by multiple cryogenic distillation. This process makes indicators meet the accelerator pharmaceutical production requirements, together with high target and synthesis efficiency. This process, which takes advantages of18O-H2O recycled water produced by accelerator, reduces the cost significantly and utilizes the resources reasonably and efficiently.

18O-H2O; oxygen-18 water; recycle; cryogenic distillation; ultraviolet sterilizer

10.7538/tws.2015.28.03.0160

2015-03-19;

2015-05-26

石 偉(1977—)，男，北京人，實(shí)驗(yàn)師，主要從事放射性藥物合成與標(biāo)記

TL92+3

A

1000-7512(2015)03-0160-07