孫效樂等

摘要：通過對近年來國內(nèi)外有害微生物風(fēng)險評估技術(shù)的研究，分析闡述了有害微生物風(fēng)險評估工作四個方面（危害識別、危害描述、暴露評估、風(fēng)險描述）的主要內(nèi)容與特點，有害微生物風(fēng)險評估工作中模型建立的主要方法與所使用的軟件，以及國內(nèi)外近年來有害微生物風(fēng)險評估研究的特點。

關(guān)鍵詞：風(fēng)險評估；有害微生物；蒙特卡洛模擬

中圖分類號：TS207.4文獻標識號：A文章編號：1001-4942（2014）01-0142-06

目前農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全突發(fā)事件時有發(fā)生，直接影響到人們的身體健康以及消費信心。農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全越來越受到人們的重視和關(guān)注。利用風(fēng)險評估手段，加強對農(nóng)產(chǎn)品的質(zhì)量監(jiān)管，在個別農(nóng)產(chǎn)品被有害微生物污染之前有效發(fā)現(xiàn)風(fēng)險，識別原因，描述劑量與危害之間關(guān)系，評估暴露程度，最終科學(xué)地描述整個風(fēng)險十分重要。來自世界衛(wèi)生組織的風(fēng)險評估定義是：對來自于化學(xué)的、生物的、物理的危害對人體健康造成的已知或者潛在的風(fēng)險危害進行科學(xué)估計與分析，其最終目的是預(yù)測尚未發(fā)生的公共風(fēng)險，這種風(fēng)險是由以一定概率出現(xiàn)的已知危害導(dǎo)致，從而使公共農(nóng)產(chǎn)品安全管理從亡羊補牢似的末端控制向防患于未然的風(fēng)險控制轉(zhuǎn)變?！吨腥A人民共和國產(chǎn)品質(zhì)量安全法》（2006）、《中華人民共和國食品安全法》（2009）從法律角度確立了農(nóng)產(chǎn)品安全風(fēng)險評估體系的重要性。

農(nóng)產(chǎn)品風(fēng)險評估就如同農(nóng)產(chǎn)品的天氣預(yù)報，目的不僅僅局限于研究具體的危害，而在于預(yù)測風(fēng)險。要成功預(yù)測某種風(fēng)險，必須通過大量確鑿實驗數(shù)據(jù)的積累，將生物學(xué)與統(tǒng)計學(xué)、數(shù)學(xué)、毒理學(xué)等相關(guān)學(xué)科有機地整合在一起。農(nóng)產(chǎn)品中有害微生物的風(fēng)險評估具有自身特點，主要體現(xiàn)在微生物在農(nóng)產(chǎn)品上的含量存在動態(tài)變化?？茖W(xué)模擬微生物的動態(tài)變化是一個難題，特別是模擬微生物在農(nóng)產(chǎn)品從生長到收獲，并通過貯藏、流通手段進入到消費環(huán)節(jié)，最終被人食用整個過程中的動態(tài)，因為微生物非常容易受到溫度、濕度、有氧無氧等因素的影響。本文綜述了風(fēng)險評估的主要內(nèi)容、模型特點以及國內(nèi)外研究進展，以期對我國有害微生物的風(fēng)險評估工作起到一定的促進作用。

1風(fēng)險評估的主要內(nèi)容

1.1危害識別

危害識別的主要任務(wù)是闡述造成危害的來源。有害微生物帶來的危害主要有兩種：一種是有害微生物侵染人體后可以對人體健康帶來危害，比如副溶血性弧菌感染人體后可以造成腹瀉、嘔吐等癥狀；另一種是有害微生物的代謝產(chǎn)物具有毒性，進入人體后對健康造成危害，比如黃曲霉產(chǎn)生的黃曲霉素是劇毒物、強致癌物，微量可以致死[1]。

目前充分利用微生物學(xué)、病理學(xué)、毒理學(xué)的相關(guān)成果，絕大多數(shù)有害微生物造成的農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全事件的危害識別工作都是清晰科學(xué)的。在我國，危害水產(chǎn)品安全的微生物主要是耐鹽的副溶血性弧菌[2]，該菌存活能力強，在抹布以及砧板上可存活一個月以上。對肉類、奶制品、禽制品造成危害的主要是單核增生李斯特菌，該菌可造成敗血癥、腦膜炎，并且該菌在4℃仍可繁殖，可以污染冷藏食品。沙門氏菌則容易侵染肉類、奶類等基質(zhì)[3]，并在肉類以及奶類上呈現(xiàn)不同的生長特點。

1.2危害描述

危害描述的主要任務(wù)是給出有害微生物的劑量-危害關(guān)系。目前微生物學(xué)、毒理學(xué)、病理學(xué)提供了大量實驗數(shù)據(jù)以及研究成果，闡述了多數(shù)有害微生物對人體造成危害的途徑機理，但有害微生物的劑量-危害關(guān)系仍然需要深入研究。

危害描述可以分為定性描述與定量描述兩大類，中心任務(wù)是構(gòu)建有害微生物的劑量-危害關(guān)系。但在解決實際問題時，還需要將微生物的生長模型與劑量-危害模型結(jié)合起來，因為在某段時間內(nèi)，微生物在基質(zhì)中可生長繁殖，從而使得微生物的劑量呈現(xiàn)動態(tài)變化，在條件適宜時這種生長呈現(xiàn)爆發(fā)式的指數(shù)增長，對危害大小的影響巨大，必須加以考慮。

劑量-危害模型的構(gòu)建過程就是通過數(shù)學(xué)的方法來描述有害微生物的劑量與危害結(jié)果之間的關(guān)系，將劑量與危害通過一個或者多個函數(shù)方程式聯(lián)系起來。

此項工作的困難在于，多數(shù)情況下缺少有害微生物在臨床上造成危害的詳細數(shù)據(jù)。因為人體試驗被禁止。由動物模型得出的實驗數(shù)據(jù)推廣到人體身上存在一定誤差。

更加值得注意的是，在傳統(tǒng)的病理學(xué)試驗中，動物模型的規(guī)模有限，而有害微生物的風(fēng)險評估的研究對象是某個城市，甚至一個國家。不同地區(qū)、不同年齡人群的體質(zhì)不同，會使得相同劑量造成不同影響。

1.3暴露評估

暴露評估是進行有害微生物風(fēng)險評估定量分析的重要依據(jù)，主要內(nèi)容是通過統(tǒng)計學(xué)分析“定量”，確定人體受到有害微生物的侵襲（暴露）的暴露量的大小、暴露頻率高低、持續(xù)時間長短乃至通過哪些暴露途徑進行侵襲。應(yīng)當注意的是，想要獲得明確的暴露評估，需要獲知暴露在有害微生物下的特定人群的數(shù)量、年齡、分布等信息。

有害微生物的侵襲（暴露）過程復(fù)雜多樣，想要獲得一個較大群體內(nèi)具體每個人一生幾十年的時間跨度內(nèi)對應(yīng)某個特定有害微生物的暴露情況幾乎不可能，只能通過統(tǒng)計學(xué)的科學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)合合理的假設(shè)進行估計。當具體研究某種有害微生物的暴露評估時，多數(shù)情況下，人群接觸到此種暴露都是通過食用了被有害微生物侵染的農(nóng)產(chǎn)品。調(diào)查得出此人群食用各種農(nóng)產(chǎn)品的比例，與每個農(nóng)產(chǎn)品被此種有害微生物的侵染比例及此農(nóng)產(chǎn)品所含有的有害微生物的量相乘，最終將各個農(nóng)產(chǎn)品組相加求和就簡易地得到了暴露量。

此種方法依賴大量的調(diào)查分析，沒有建立復(fù)雜的暴露評估模型，最終也獲得了某個有害微生物的暴露量。優(yōu)點是通過具體抽樣得到的結(jié)論較為可信，缺點是較難應(yīng)用于預(yù)測式風(fēng)險管理。比如，某地區(qū)在春季通過抽樣調(diào)研的方式獲得了致病性李斯特菌的暴露量，但當需要預(yù)測夏季本地區(qū)李斯特菌的風(fēng)險時，需要重新抽樣調(diào)查，因為溫度對致病性李斯特菌的含量變化影響巨大。

對于預(yù)測式的暴露評估，需要構(gòu)建暴露評估模型。較為先進的暴露評估模型可以模擬某個農(nóng)產(chǎn)品“生產(chǎn)環(huán)節(jié)—加工環(huán)節(jié)—儲藏環(huán)節(jié)—運輸環(huán)節(jié)—食用環(huán)節(jié)”整條產(chǎn)業(yè)鏈上某特定有害微生物含量的動態(tài)變化，將整條產(chǎn)業(yè)鏈中溫度、濕度、微生物種群變化甚至工藝流程如殺菌過程都考慮在內(nèi)。雖然在最終的暴露評估當中并不會使用到產(chǎn)業(yè)鏈中間環(huán)節(jié)的有害微生物含量，但這樣的模型一旦建立，它的預(yù)測能力將非常顯著，可以很好的進行預(yù)測式風(fēng)險管理，并且可以指出哪些是有害微生物暴露量增高的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為降低風(fēng)險提供重要參考。endprint

1.4風(fēng)險描述

有害微生物風(fēng)險評估的最終目的體現(xiàn)在對風(fēng)險的科學(xué)估計與描述上。通過對危害的識別，認清風(fēng)險因子，即造成風(fēng)險的原因，進而獲取此種風(fēng)險因子，也即劑量與危害的關(guān)系。并調(diào)查獲知大眾暴露在此種危害的暴露量、頻率、持續(xù)時間等信息，通過模型運算，計算得出大眾最終的暴露劑量，結(jié)合之前獲得的劑量-危害關(guān)系，最終評估出此風(fēng)險因子對大眾的可以危害程度即風(fēng)險大小。

2有害微生物風(fēng)險評估模型的特點

由于在風(fēng)險評估的四個環(huán)節(jié)中研究者面對的數(shù)據(jù)不再是某個特定試驗中的少量數(shù)據(jù)，而是小到一個區(qū)域大到一個國家的大量數(shù)據(jù)，處理大量的數(shù)據(jù)需要運用統(tǒng)計學(xué)原理，特別是大量的分布函數(shù)被應(yīng)用到有害微生物的風(fēng)險評估當中[4]。

比如要構(gòu)建某地牛奶中沙門氏菌的風(fēng)險評估模型，其中一個重要的參數(shù)為此地牛奶中沙門氏菌的含量。即便通過大量抽樣檢驗，獲得了500份樣品的沙門氏菌含量，仍然不能將此變量定為某個特定的確定數(shù)值。將此500份結(jié)果取平均值的方法不科學(xué)，一旦采用取平均值的方法，少量高劑量組將被掩蓋從而不能正確反映低概率的風(fēng)險，應(yīng)當通過數(shù)學(xué)計算，將樣品的沙門氏菌含量擬合出相應(yīng)的分布函數(shù)。

最早的定量風(fēng)險評估模型是概率模型。它基于傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)概率算法，其缺點一是不能高效處理大量數(shù)據(jù)，二是求解困難。求解多元高階函數(shù)一直是數(shù)學(xué)難題，在有害微生物風(fēng)險評估中，初始有害微生物含量、時間、溫度、濕度、人群總數(shù)、兒童以及老人所占比例、人均日常食物攝入量等都將成為概率模型中的自變量?？梢姡L(fēng)險模型越完善，涉及的因素越多，函數(shù)的自變量個數(shù)越多，函數(shù)就越難求解。

現(xiàn)如今，模擬算法給多元函數(shù)求解提供了新思路，并被應(yīng)用于有害微生物的風(fēng)險評估當中。其思路是不求函數(shù)的真實解，而是求函數(shù)的近似解，模擬的次數(shù)越多，近似解就越接近于真實解。其中應(yīng)用最廣泛的是蒙特卡洛模擬。蒙特卡洛（MonteCarlo）模擬最早是由美國物理學(xué)家Metropolis在參與著名的曼哈頓計劃時創(chuàng)建的。如今，蒙特卡洛模擬技術(shù)是概率評估的主要手段之一[5]，被廣泛應(yīng)用于經(jīng)濟學(xué)、物理學(xué)等多個領(lǐng)域。蒙特卡洛模擬被越來越多地應(yīng)用于農(nóng)產(chǎn)品的風(fēng)險評估當中，并得到各國權(quán)威部門的肯定。美國環(huán)?？偩郑‥PA）將蒙特卡洛模擬定為風(fēng)險分析基本方法。蒙特卡洛方法是依據(jù)事物現(xiàn)象體現(xiàn)本質(zhì)的統(tǒng)計規(guī)律，或者是人為構(gòu)建的合理的依賴隨機變量的概率模型，將某些隨機變量的統(tǒng)計量作為待解決函數(shù)（問題）的解，進行大量統(tǒng)計計算的統(tǒng)計實驗方法或者計算機隨機模擬方法。它依據(jù)的是均勻分布的算術(shù)平均收斂于真值（大數(shù)法則），以及置信水平下的統(tǒng)計誤差（中心極限）[6]。具體地說，在解決有害微生物風(fēng)險評估這一復(fù)雜問題時，因為涉及到的變量過多，精確的數(shù)學(xué)模擬過于復(fù)雜而無法求解，然而通過蒙特卡洛方法，利用隨機模擬法近似的計算出有害微生物所造成的風(fēng)險值，隨著模擬次數(shù)的增加，其預(yù)計精度也會不斷增加。最終，通過計算機的高速運算，完成上萬次的模擬運算，就可以得到有害微生物的風(fēng)險概率，隨著模擬次數(shù)的增加，風(fēng)險概率的置信率也不斷提高[7]。

蒙特卡洛模型從根本上說仍然屬于概率模型，只不過使用蒙特卡洛算法代替了微分算法。依據(jù)蒙特卡洛方法，已經(jīng)開發(fā)出多種軟件輔助處理數(shù)據(jù)，并完成上萬次的計算模擬。其中，美國Palisade公司的@RISK工具被廣泛引用。@RISK通過加載到人們熟知的數(shù)據(jù)庫軟件Excel中，使得Excel具有了構(gòu)建高級統(tǒng)計分布函數(shù)以及風(fēng)險分析功能?？梢酝瓿纱罅繑?shù)據(jù)與高級統(tǒng)計分布函數(shù)擬合，以及蒙特卡洛模擬[8]。@RISK可以完成的工作最主要的是兩個：概率分布擬合以及模擬計算。比如，在暴露評估研究中，需要統(tǒng)計出某地區(qū)人口的年齡分布，作為終生暴露總時間，然后將大量年齡數(shù)據(jù)輸入Excel，利用@RISK的分布函數(shù)擬合功能，就可以得到一條最佳的分布函數(shù)。當?shù)玫阶罱K的風(fēng)險函數(shù)后，因為這個風(fēng)險函數(shù)中必然包含著不止一個概率分布子函數(shù)，使得這個風(fēng)險函數(shù)異常復(fù)雜難以求解。利用@RISK的模擬計算功能，選擇恰當?shù)碾S機數(shù)抽樣方法，例如，在馬爾科夫鏈蒙特卡洛法（MCMC）中通常選用Gibbs抽樣和Metropolis-Hastings抽樣，計算機即依照指定的抽樣方法，模擬抽取出符合風(fēng)險函數(shù)子函數(shù)（某個概率分布函數(shù)）的數(shù)值，從而模擬計算風(fēng)險的近似值。

另外一個應(yīng)用廣泛的解決蒙特卡洛模擬的軟件是美國MathWorks公司出品的MATLAB。作為應(yīng)用最廣泛的數(shù)學(xué)軟件，MATLAB功能異常強大，通過可擴展的工具箱，幾乎涵蓋了統(tǒng)計學(xué)中主要函數(shù)。編程語言簡單、編程容易、效率極高是它的優(yōu)點，通過它來應(yīng)用蒙特卡洛方法解決風(fēng)險評估工作時，僅僅使用了MATLAB很小的一部分功能[9]。也因為MATLAB并非專門的蒙特卡洛處理軟件，所以較@RISK需要更多的時間學(xué)習(xí)才能掌握。

貝氏網(wǎng)格是一種描述變量間隨機關(guān)系的圖解模型，近年來也被應(yīng)用于有害微生物的風(fēng)險評估[17]。貝氏網(wǎng)格應(yīng)用了貝葉斯法則，該法則認為：事件A在事件B（發(fā)生）的條件下的概率與事件B在事件A的條件下的概率是不一樣的，然而，這兩者是有確定的關(guān)系，貝葉斯法則就是這種關(guān)系的陳述，或者表述為：后驗概率=標準似然度×先驗概率。貝葉斯概率與傳統(tǒng)頻率概率的區(qū)別在于概率如何被賦值。貝氏網(wǎng)格模型近期才被應(yīng)用到有害微生物的風(fēng)險評估當中，給蒙特卡洛模型起到了補充作用。

3國內(nèi)外有害微生物風(fēng)險評估研究的進展

3.1國內(nèi)研究進展

我國的農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險評估工作還處于發(fā)展階段，有害微生物的風(fēng)險評估工作有一定開展，但仍然不夠完善。

首先是對象不全面。國內(nèi)風(fēng)險評估工作的研究對象，即風(fēng)險因子，主要集中在單增李斯特菌、沙門氏菌、肉毒桿菌、金黃色葡萄球菌、黃曲霉等有限的幾種。田靜等[10]報道研究了熟肉中單增李斯特菌的風(fēng)險評估與風(fēng)險管理應(yīng)對方法，對單增李斯特菌開展了危害識別、危害特征描述、暴露評估和風(fēng)險特征描述。董慶利等[11]同樣也研究了單增李斯特菌的風(fēng)險評估，獲得了通過劑量-危害關(guān)系，利用半定量的研究方法，推測出易感人群和非易感人群由于攝入即食農(nóng)產(chǎn)品導(dǎo)致單增李斯特菌病的每年發(fā)病概率。朱玲等[12]報道了沙門氏菌的劑量-危害關(guān)系。林強等[13]報道了牡蠣養(yǎng)殖中副溶血弧菌與水質(zhì)因子間的關(guān)系。研究對象的單一嚴重制約了我國有害微生物風(fēng)險評估工作的開展。endprint

國內(nèi)有害微生物風(fēng)險評估研究所使用的模型多數(shù)為國外建立的成熟模型。國內(nèi)學(xué)者在使用這些模型的過程中，往往將模型參數(shù)一并引用，而此類參數(shù)多以統(tǒng)計學(xué)獲得。中外飲食結(jié)構(gòu)、人群構(gòu)成存在較大差異，引用國外參數(shù)往往造成評估不準確。郭耀東等[14]將概率分析原理應(yīng)用到風(fēng)險評估當中，對風(fēng)險評估模型做了初步探索，研究了玉米農(nóng)產(chǎn)品中黃曲霉毒素B-1膳食暴露及風(fēng)險評估。

國內(nèi)有害微生物風(fēng)險評估工作往往研究的是風(fēng)險評估四個主要步驟中的某一個或者某幾個，沒有系統(tǒng)研究。系統(tǒng)不完善使得問題被分開闡述，不能從整體大局上給出描述。董慶利等[15]開展了某市冷卻豬肉中氣單胞菌風(fēng)險評估中最主要的暴露評估，包含冷卻豬肉原料的銷售、運輸以及貯藏3個環(huán)節(jié)，沒有涉及氣單胞菌的危害識別、危害特征描述和風(fēng)險特征描述。王偉等[16]研究了我國居民膳食暴露脫氧雪腐鐮刀菌烯醇、雪腐鐮刀菌烯醇和玉米赤霉烯酮的暴露水平，也缺少其余三方面的研究。

3.2國外研究進展

國外對有害微生物風(fēng)險評估的研究較為深入，主要體現(xiàn)在對農(nóng)產(chǎn)品風(fēng)險評估模型的深入研究上。Greinera等[17]對農(nóng)產(chǎn)品風(fēng)險評估的研究沒有停留在僅僅關(guān)注蒙特卡洛-風(fēng)險模型，而是進一步研究了依據(jù)蒙特卡洛算法建立模型的可靠性，試圖發(fā)現(xiàn)蒙特卡洛模型的不足并使用新的模型來彌補。他們將貝葉斯推論（Bayesianinference，BI）模型與蒙特卡洛模型做了對比，發(fā)現(xiàn)蒙特卡洛模型的一個不足之處是不能處理模型參數(shù)的反饋，然而將貝葉斯推論模型融合進蒙特卡洛模型中就可以彌補這一缺陷，方法是在蒙特卡洛模型中引入貝葉斯域。同時證明僅依靠貝氏網(wǎng)格（一種描述變量間隨機關(guān)系的圖解模型）就可以構(gòu)建完整的定量風(fēng)險評估模型。

西班牙學(xué)者Pérez-Rodríguez等[18]利用傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)與二階蒙特卡洛模型研究了美國老年人群由于食用熟食肉而感染單增李斯特菌的情況，提出了一個假說：每年的食源性疾病數(shù)量的變異系數(shù)（CV）隨著暴露量的增加而減少。他們通過中值極限定理從數(shù)學(xué)角度證明了這一推論，并且，來自不同國家的沙門氏菌以及李斯特菌感染的流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持這一假說。他們希望這一假說提供給農(nóng)產(chǎn)品安全專家一個新的視角，從長時間跨度以及大地區(qū)范圍來認識微生物感染農(nóng)產(chǎn)品的復(fù)雜情況。

國外學(xué)者在進行致病微生物的危害識別時，更加注重研究在某些流通、生產(chǎn)階段內(nèi)農(nóng)產(chǎn)品所感染的有害微生物的動態(tài)變化，而不是單純研究有害微生物在實驗室條件下的生長曲線，由此所獲得的數(shù)據(jù)對現(xiàn)實有更大的指導(dǎo)意義。Posada-Izquierdo等[19]建立了大腸桿菌（O157∶H7）在生鮮萵苣葉上的生長模型，模擬了生鮮萵苣葉在商業(yè)工藝條件，主要是含氯水洗滌以及空調(diào)保鮮包裝下大腸桿菌的生長情況。生長模型的置信帶（confidencebands）等信息由蒙特卡洛模擬計算得到。在8、13℃以及16℃下，評估出的最大生長率（logcfu/day）分別為0.14（95%CI：0.06～0.31）、0.55（95%CI：0.17～1.20）以及1.43（95%CI：0.82～2.15）。

Sampedro等[20]則關(guān)注了新型物理殺菌法——脈沖電場法的殺菌效果，研究了在某果汁飲料中pH、果膠濃度對脈沖電場法殺滅沙門氏菌效果的不同影響。他們利用蒙特卡洛模擬，基于威布爾分布函數(shù)，確認了各個因素對殺菌效果的影響大小，提出利用蒙特卡洛模擬可以有效預(yù)測工藝參數(shù)以及產(chǎn)品配方對農(nóng)產(chǎn)品安全的影響。

Puerta-Gomez等[21]利用場景分析以及預(yù)測微生物學(xué)，建立了一個風(fēng)險模型來研究嬰兒食用即食菠菜過程中感染沙門氏菌的風(fēng)險情況，菠菜收獲季節(jié)的溫度控制、洗滌、照射等因素被納入到模型當中。研究發(fā)現(xiàn)，當在20℃收獲、儲藏至少5h、使用含氯（220mg/L）水洗滌、輻照條件為1kGy時，菠菜所攜帶沙門氏菌的含量最低。

利用蒙特卡洛模擬，Belda-Galbis等[22]評估了不同濃度下香芹酚以及檸檬醛對大腸桿菌、李斯特菌的抑制作用。在這個隨機模型中，最大生長速率以及延遲時間都被作為參數(shù)考慮在內(nèi)。Coulliette等[23]研究了氯氣水溶液對沙門氏菌、弧菌感染風(fēng)險的降低作用。

4展望

農(nóng)產(chǎn)品的微生物安全關(guān)系到每個人的切身利益，國家高度重視并不斷加強對農(nóng)產(chǎn)品的微生物安全管理工作。農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全工作者應(yīng)當積極與數(shù)學(xué)、毒理學(xué)等專業(yè)學(xué)者交流學(xué)習(xí)，推動我國農(nóng)產(chǎn)品中有害微生物風(fēng)險評估工作向著風(fēng)險模型的深入優(yōu)化以及農(nóng)產(chǎn)品加工生產(chǎn)到消費全過程監(jiān)控的方向發(fā)展，充分利用現(xiàn)有資源，少做不做低端重復(fù)工作，多做學(xué)做系統(tǒng)性深入性研究。

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