沈文靜綜述，曾可斌審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶40016）

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療研究進展

沈文靜綜述，曾可斌審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶40016）

難治??； 癲癇持續(xù)狀態(tài)/藥物療法； 癲癇持續(xù)狀態(tài)/外科學； 電休克； 經(jīng)顱磁刺激； 綜述

癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）定義為持續(xù)發(fā)作30 min以上不能自行停止或連續(xù)出現(xiàn)2次以上癲癇發(fā)作而發(fā)作間期無意識完全恢復，是最嚴重的癲癇發(fā)作形式，是神經(jīng)科常見急重癥。持續(xù)的癇性發(fā)作不僅可引起細胞代謝紊亂、供能障礙導致腦神經(jīng)元死亡，還可由于繼發(fā)感染，內(nèi)環(huán)境平衡紊亂，呼吸、循環(huán)衰竭等導致患者死亡，幸存者也可能遺留嚴重的神經(jīng)功能障礙或出現(xiàn)耐藥性癲癇[1]。

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（refractory status epilepticus，RSE）指一線和二線抗癲癇藥物聯(lián)合應用、且在所用藥物中至少有一種經(jīng)靜脈給藥的情況下不能控制的SE[2]，其確切的定義還不清楚，因為不同研究定義RSE時使用了不同的持續(xù)時間，且缺乏用藥種類及數(shù)量的標準。本文對RSE相關(guān)研究進展進行了文獻復習，現(xiàn)綜述如下。

1 RSE概況

1.1 發(fā)病率、病因及預后 大量回顧性研究顯示，RSE約占SE的31.0～43.0%，但Novy等[3]進行的一項前瞻性研究表明，在應用一線及抗痙攣藥物后約23.0%SE患者發(fā)展為RSE。這可能因研究對象不同有較大的差異。病因作為影響預后的主要獨立因素之一[4]可分為急性和慢性，前者通常是由停用抗癲癇藥物所致，預后相對較好；而后者，如腦炎、大卒中和快速進展的原發(fā)性腦部腫瘤等預后差。RSE的預后還與患者臨床表現(xiàn)、年齡等有關(guān)，其短期死亡率為16.0%～39.0%，總死亡率是非難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的3倍多，嚴重神經(jīng)功能損害占39.1%，輕度神經(jīng)功能損害占13.0%[2]。

1.2 發(fā)病機制 伴隨持續(xù)性癲癇發(fā)作，抑制性γ-氨基丁酸受體減少；同時，興奮性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparate，NMDA）受體增加，也可能導致SE。癲癇發(fā)作持續(xù)幾小時后神經(jīng)肽的改變和其他基因表達的改變也可能有助于SE的發(fā)生。

1.3 RSE早期治療依據(jù) 有研究發(fā)現(xiàn)，隨SE發(fā)作持續(xù)時間延長，療效越差。第1種抗癲癇藥物對RSE的有效率為55.0%，而對第2或第3種藥物的有效率不到10.0%。在反復電刺激邊緣系統(tǒng)誘發(fā)SE的大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，苯二氮類及苯妥英鈉對癲癇發(fā)作初期有效，隨著時間推移，SE對這些藥物有抵抗性，但對NMDA受體拮抗劑有效。這種對不同藥物敏感性的轉(zhuǎn)化表明，在SE進展過程中失去了自我控制。在體外動物實驗中發(fā)現(xiàn)，γ-氨基丁酸受體內(nèi)化到細胞質(zhì)內(nèi)，表明成功的抗癲癇藥的藥理干預窗口期很短，如苯二氮類。

2 RSE治療

SE治療的第一步應該與診斷程序同時啟動。在改善心、肺功能以后首先應控制癲癇癥狀，緊接著才是靜脈內(nèi)的3種貫序給藥。苯二氮類用于癲癇癥狀的快速控制，經(jīng)典抗癲癇藥用于頑固癥狀的治療和靜脈維持，全身麻醉藥物用于RSE的治療（以上用藥方案為治療指南）。

考慮全身驚厥性難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)發(fā)作帶來的全身或系統(tǒng)性損傷，目前仍然主張更加積極的治療方式；相反，沒有明顯意識受損或非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療應該更加保守，對局灶性復雜癲癇的治療誘導的昏迷時機仍然存在爭論。

2.1 藥物治療

2.1.1 咪唑安定（咪達唑侖，midazolam） 咪唑安定是短效苯二氮類藥物，能迅速穿透血腦屏障，起效時間為0.3～1.1 h。通過對γ-氨基丁酸A型受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)，抑制神經(jīng)元興奮性。對兒童RSE的治療研究表明，咪唑安定與地西泮有效率相似[5]，但咪唑安定有更高的復發(fā)率（咪唑安定和地西泮分別為57.0%、16.0%）及更高的病死率（咪唑安定和地西泮分別為38.0%、10.5%）。一項多中心、回顧性研究提示，咪唑安定一次負荷量注射及持續(xù)輸注有效且不良反應少，但可能突然再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。高劑量咪唑安定[0.4 mg/（kg·h）]與傳統(tǒng)劑量[0.2 mg/（kg·h）]比較，可縮短癲癇發(fā)作時間，降低病死率，撤藥后再發(fā)癲癇者也減少[6-7]。

2.1.2 丙泊酚（propofol） 丙泊酚是一種靜脈內(nèi)羥基-苯酚麻醉劑，起效迅速，容易靜脈滴注，作用于γ-氨基丁酸受體。其主要在肝臟代謝，半衰期很短，藥物中斷后可迅速蘇醒且不會因延長使用時間而增加體內(nèi)藥物積聚。長期應用丙泊酚可能出現(xiàn)丙泊酚輸注綜合征（propo-fol infusion syndrome，PRIS）。在一項31例使用丙泊酚的RSE患者[7]的回顧性研究中，出現(xiàn)無法解釋的呼吸、心搏驟停3例，出現(xiàn)沒有生命威脅的PRIS 11例，該綜合征發(fā)生率為7.0%（致命性）和38.0%（非致命性）。然而另一項回顧性和前瞻性研究顯示，發(fā)生率為0.0%～7.0%，這種結(jié)果可能是由于選擇性偏倚導致[8]。用藥過程中仔細監(jiān)測血清乳酸水平；同時，使用苯二氮類藥物以降低丙泊酚用量[9]，聯(lián)合用藥可降低PRIS發(fā)生風險。

2.1.3 丙戊酸（valproic acid） 丙戊酸是廣譜抗驚厥藥物，主要通過調(diào)節(jié)鈉、鈣通道及抑制γ-氨基丁酸的傳遞起作用。據(jù)文獻報道，丙戊酸對78.0%～100.0%兒童RSE有很好療效[8]，用25 mg/kg丙戊酸的負荷劑量治療RSE患兒18例，30 min后100.0%的癲癇發(fā)作終止，并且沒有不良反應。不具備氣管插管條件時丙戊酸顯得非常有用，因為與其他藥物比較，丙戊酸引起呼吸衰竭的風險更低，特別是在中國等發(fā)展中國家更適用[10]。丙戊酸靜脈滴注治療RSE時會引起低血壓、腦病及血氨水平升高，若藥物治療過程中出現(xiàn)腦病必須考慮這一不良反應。治療初始劑量為20～30 mg/kg，如果有效，繼續(xù)維持；如果仍發(fā)作，繼續(xù)靜脈注射5 mg/（kg·h）可能有效。

2.1.4 戊巴比妥（pentobarbital） 戊巴比妥在治療RSE方面歷史悠久，是一種靜脈內(nèi)麻醉的巴比妥鹽，通過增強γ-氨基丁酸受體偶聯(lián)反應抑制神經(jīng)元興奮性。戊巴比妥是硫噴妥鈉的第1個代謝產(chǎn)物。但由于脂質(zhì)溶解度，隨著用藥時間延長可造成蓄積。戊巴比妥與呼吸抑制、心力衰竭、低血壓和低心輸出量等有關(guān)。

在治療RSE方面，靜脈給予咪唑安定、丙泊酚及戊巴比妥均無明顯差別。但一項隨機研究顯示，巴比妥類需要更長久的機械輔助通氣時間[8]，且需長期血壓維持。應用戊巴比妥治療兒童RSE，其中33.0%完全控制，且沒有復發(fā)，66.7%有復發(fā)，但大多數(shù)達到完全控制，66.0%并發(fā)感染，10.0%出現(xiàn)代謝性酸中毒，10.0%發(fā)生胰腺炎，33.0%死亡或并發(fā)腦病而預后差[10]。

2.1.5 大劑量苯巴比妥（high-dose phenobarbital） 苯巴比妥是治療SE的一線藥物之一，也是治療兒童部分發(fā)作RSE的替代或添加方法之一[11]。苯巴比妥是一種巴比妥鹽，通過增強γ-氨基丁酸受體藕聯(lián)反應抑制神經(jīng)元興奮性，其半衰期比戊巴比妥更長。有研究采用經(jīng)肛門給藥或口服治療部分發(fā)作RSE，首次使用大劑量苯巴比妥20～30 mg/（kg·d），然后逐漸減量口服維持5～10 mg/（kg·d），13例患者中發(fā)作減少6例（46.2%），無發(fā)作2例，13例患者均無呼吸抑制和低血壓[11]。

2.1.6 氯胺酮（ketamine） 氯胺酮治療RSE的報道較少。其是非競爭性NMDA受體拮抗劑，動物模型研究證實，氯胺酮在SE 1 h后有效，提示受體改變發(fā)生以前氯胺酮無效，其可能在RSE的后期有效[12]。有文獻報道了對咪唑安定、丙泊酚等藥物相繼治療失敗的RSE患者靜脈給予氯胺酮治療后好轉(zhuǎn)[13]，且其中1例通過口服氯胺酮維持治療控制了復發(fā)。

2.1.7 其他抗癲癇藥 拉科酰胺（lacosamide）是一種NMDA受體甘氨酸位點結(jié)合拮抗劑，是具有雙重機制的抗驚厥藥。據(jù)文獻報道，在地西泮、依托咪酯、咪唑安定、勞拉西泮、左乙拉西坦（levetiracetam）治療RSE失敗后經(jīng)胃皮瘺口給予300 mg拉科酰胺有效[14]。左乙拉西坦對癲癇的抑制和興奮神經(jīng)系統(tǒng)均有效，詳細作用機制尚有待于進一步闡明。部分復雜性發(fā)作患者，在應用苯二氮類藥物失敗后可應用左乙拉西坦，但其成為輔助用藥需要更多的臨床研究支持。多項來自德國的研究表明，靜脈給予左乙拉西坦對44.0%～88.0%RSE有效[15]。普瑞巴林（pregabalin）是一種神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸結(jié)構(gòu)類似物。在一項對23例由腦腫瘤發(fā)展而來的RSE的研究中，靜脈給予第3種抗癲癇藥物——普瑞巴林，即聯(lián)合應用苯妥英鈉、左乙拉西坦后，70.0%患者癲癇得到控制[15]。

2.1.8 吸入性麻醉劑（inhalation anesthetics） 對靜脈麻醉藥無效的SE患者應用吸入性麻醉劑，如異氟醚和地氟醚以1.2%～5.0%在幾分鐘內(nèi)得到腦電圖上的爆發(fā)抑制。一些研究發(fā)現(xiàn)，RSE使用異氟醚有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，這些患者在使用異氟醚治療一段時間后隨訪磁共振成像在丘腦和小腦區(qū)域可見T2相高信號影。吸入性麻醉劑主要的局限在于應用后有高復發(fā)率，且患者常需入住重癥監(jiān)護病房。

2.1.9 類固醇/免疫療法（immunization therapy） 在排除感染性因素后可單獨或聯(lián)合應用免疫調(diào)節(jié)治療，包括皮質(zhì)類固醇、促腎上腺皮質(zhì)激素和血漿交換[16]，這些治療可能對Rasmussen腦炎、脈管炎、抗NMDA受體腦炎引起的RSE有較好的療效。一項近期研究回顧性分析了類固醇及免疫療法在RSE患者中的應用，作者認為，這一治療方案逐漸被更多應用是因為對RSE的病因，包括NMDA及越來越多的證據(jù)表明免疫因素在癲癇中作用的認識。

2.2 非藥物療法 非藥物治療可強化藥物治療，是治療極度難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的最后一種方法，常見方法有生酮飲食（ketogenic diet）、亞低溫療法（hypothermia therapy）、電休克、重復經(jīng)顱磁刺激、手術(shù)治療、迷走神經(jīng)刺激等。

2.2.1 生酮飲食 生酮飲食通過丙酮代謝進而影響K+通道。其大多數(shù)并發(fā)癥均溫和且可逆。一項近期生酮飲食對RSE的作用的回顧性分析（大多數(shù)患者為小兒）證明，其對治療RSE有一定希望[17]。

2.2.2 亞低溫療法 SE的動物研究發(fā)現(xiàn)，低溫降低了發(fā)作強度和癲癇放電，減緩腦部水腫和細胞凋亡；但在臨床研究中受到限制。有研究發(fā)現(xiàn)，咪唑安定、氯胺酮、硫噴妥鈉應用一至數(shù)天后引起的輕度低溫（31～36℃）可控制RSE[18]，但復溫后會復發(fā)。盡管心臟停搏后應用低溫治療患者易出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，但發(fā)生電解質(zhì)紊亂、凝血功能障礙、感染和心律失常等不良反應則罕見。

2.2.3 電休克及重復經(jīng)顱磁刺激 高度難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)可給予電休克治療。在持續(xù)數(shù)天的每天1～4次電休克暴露中，一些RSE患者得到了永久控制[19]。在簡單部分性難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者中，低頻經(jīng)顱磁刺激在開始刺激后有效性降低，但短期內(nèi)是成功的，需重復應用。電休克及重復經(jīng)顱磁刺激的作用機制暫不清楚。

2.2.4 手術(shù)及迷走神經(jīng)刺激治療 眾所周知，手術(shù)能改善部分頑固性癲癇患者的癲癇發(fā)作，但其手術(shù)方式因為病因不同而不盡相同，常見可手術(shù)的情況包括局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、下丘腦錯構(gòu)瘤、腦海綿狀血管畸形、Rasmussen腦炎等。手術(shù)方式包括局灶切除術(shù)、腦葉切除術(shù)、多軟膜下切斷術(shù)、大腦半球和胼胝體節(jié)切除術(shù)。刺激迷走神經(jīng)[20]也已用于RSE的治療。近期也有關(guān)于刺激雙側(cè)大腦深部丘腦核心著絲粒治療RSE的報道[21]。有研究表明，使用古典音樂治療可改變一些RSE患者腦電波及臨床參數(shù)，尤其在最初幾個小時很明顯[22]。但其機制不清楚。

3 小結(jié)及展望

無論何種類型RSE，早期有效的治療以降低患病率和病死率已成為一種強烈的共識，延遲治療可導致RSE對藥物治療反應性降低。一般選藥原則：（1）起效快，且易透過血腦屏障的藥物，以迅速控制發(fā)作；（2）盡量選擇對呼吸、循環(huán)影響小的藥物，特別是不需要氣管插管支持的藥物；（3）根據(jù)不同時機選擇不同作用機制的藥物聯(lián)合應用。

由于RSE臨床研究十分困難及經(jīng)費問題，除一線選擇的苯二氮類藥物外，目前治療RSE的方法證據(jù)不足。因此，大樣本、多中心聯(lián)合的前瞻性研究對認識RSE、積極有效地治療、改善患者預后具有積極意義。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.023

：A

：1009-5519（2015）11-1664-03

2015-01-09）

沈文靜（1989-），女，浙江湖州人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)電生理的研究；E-mail：shenwenjingcxzc@163.com。

曾可斌（E-mail：zkebin@aliyun.com）。