歐陽勤，王 懿，李海波，劉天渝

（第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，重慶400038）

藥物大數(shù)據(jù)時(shí)代下的藥物化學(xué)教育創(chuàng)新

歐陽勤，王 懿，李海波，劉天渝

（第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，重慶400038）

隨著藥物大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，藥物化學(xué)學(xué)科除包含傳統(tǒng)的化學(xué)、生物學(xué)知識，涉及的范圍越來越廣，知識信息量也不斷延伸。結(jié)合當(dāng)前藥物大數(shù)據(jù)時(shí)代的特點(diǎn)，從教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方式和課程體系3個(gè)方面對藥物化學(xué)教育創(chuàng)新進(jìn)行探索和實(shí)踐。

藥物大數(shù)據(jù)； 化學(xué)，藥物； 教育，醫(yī)學(xué)； 教學(xué)方法

近年來，隨著大數(shù)據(jù)概念的提出，藥物信息大數(shù)據(jù)的相關(guān)研究得到了蓬勃發(fā)展[1-4]。挖掘藥物大數(shù)據(jù)中的有效信息，已成為藥物化學(xué)的重要組成部分和發(fā)展的必然趨勢[5]。藥物大數(shù)據(jù)使得藥物化學(xué)的知識信息量不斷延伸，方法手段也在不斷地創(chuàng)新，無疑對當(dāng)代藥物化學(xué)課程教學(xué)提出了更高的要求[6]。因此，改革藥物化學(xué)教學(xué)方式，將研究領(lǐng)域的新信息、新思想和新技術(shù)融入教學(xué)中，促使學(xué)生在掌握基礎(chǔ)知識下，開闊視野，了解藥物研發(fā)的前沿信息，是藥物化學(xué)教育工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)[7]。作者根據(jù)藥物化學(xué)大數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，從教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方式和課程體系3個(gè)方面對藥物化學(xué)創(chuàng)新教育進(jìn)行了理論和教學(xué)實(shí)踐的探索。

1 藥物化學(xué)教學(xué)內(nèi)容改革

綜合基礎(chǔ)知識講授，增強(qiáng)教學(xué)內(nèi)容的交互性。藥物大數(shù)據(jù)的概念的提出以及相關(guān)研究的開展，給現(xiàn)代藥物化學(xué)教學(xué)內(nèi)容改革提出了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。將創(chuàng)新意識、藥物大數(shù)據(jù)的概念融入基礎(chǔ)知識教學(xué)中，以加深學(xué)生對基礎(chǔ)知識的理解。每一類型藥物的講授，應(yīng)以重點(diǎn)藥物、經(jīng)典藥物為例，同時(shí)將該藥物在最新的數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行搜索，進(jìn)而引出目前該藥物的研究前沿。作者在講授藥物結(jié)構(gòu)、命名、合成方法、理化性質(zhì)、代謝形式等基礎(chǔ)知識的同時(shí)，著重引導(dǎo)學(xué)生思考研究者在藥物研發(fā)過程中的設(shè)計(jì)思路、考慮問題的出發(fā)點(diǎn)和歸屬，將該類型藥物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和衍生化，藥物的作用靶點(diǎn)信息，現(xiàn)階段臨床用藥、類似藥物的研究進(jìn)展、最新理論和技術(shù)等信息進(jìn)行有機(jī)整合，從而將藥物設(shè)計(jì)方法整合入知識點(diǎn)的介紹中。比如在講解循環(huán)系統(tǒng)藥物受體阻滯劑的時(shí)候，介紹從藥物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫PDB數(shù)據(jù)庫中下載和展示受體的三維結(jié)構(gòu)的方法；在講授抗癲癇藥物苯妥英鈉時(shí)，介紹藥物數(shù)據(jù)庫Drugbank中查找相關(guān)藥物性質(zhì)的方法，介紹磷苯妥英作為水溶性磷酸酯前藥的一個(gè)成功實(shí)例進(jìn)行講授。這樣使得前藥、藥物信息等內(nèi)容有機(jī)、生動(dòng)的展現(xiàn)出來，也將藥物綜合知識、藥物大數(shù)據(jù)概念和內(nèi)容落實(shí)到了具體的藥物教學(xué)中。

挖掘藥物研發(fā)信息，使得教學(xué)內(nèi)容具體生動(dòng)。從藥物大數(shù)據(jù)中出發(fā)，挖掘以藥物發(fā)明史、藥學(xué)新前沿、藥物化學(xué)家創(chuàng)造的社會價(jià)值、藥物化學(xué)研究的趣事等相關(guān)信息，激發(fā)藥化學(xué)習(xí)興趣。比如在青霉素的教學(xué)過程中，通過穿插亞歷山大·弗萊明青霉素的發(fā)現(xiàn)過程，教育學(xué)生嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袘B(tài)度和細(xì)致的科研觀察的重要性；在講授抗腫瘤藥物時(shí)，也介紹最新的抗癌藥物臨床研究，介紹密西根大學(xué)王少萌教授基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)策略成功獲得強(qiáng)效的、口服的MDM2小分子抑制劑，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)讓約3.6億美金的成功案例；在糖尿病藥物教學(xué)中，列舉了最新批準(zhǔn)的藥物，最近一年的糖尿病暢銷藥物排行，各藥物相關(guān)的靶點(diǎn)信息，創(chuàng)造的社會價(jià)值，帶給學(xué)生藥學(xué)新近動(dòng)態(tài)信息。通過生動(dòng)的藥物發(fā)明故事，最新的藥學(xué)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)，讓藥物化學(xué)教學(xué)課堂更為生動(dòng)化、具體化、人性化，從而充分激發(fā)學(xué)生的興趣、更加深入掌握藥物化學(xué)知識。

結(jié)合科學(xué)前沿講解案例，賦予教學(xué)內(nèi)容創(chuàng)新理念。從大數(shù)據(jù)中尋找藥物研發(fā)的歷程，將藥物的科學(xué)研究過程以及最新的進(jìn)展融于教學(xué)中，不斷保持教學(xué)內(nèi)容的先進(jìn)性。在藥物化學(xué)課程安排中，作者采用了案例教學(xué)的方法，安裝主要疾病靶標(biāo)類型，選取藥物研發(fā)的成功實(shí)例，分析藥物研發(fā)過程，進(jìn)行案例教學(xué)，不僅包括目前臨床使用的經(jīng)典藥物，近年來研發(fā)的熱門藥物、靶點(diǎn)，也涉及老藥新用、多靶點(diǎn)藥物、系統(tǒng)生物學(xué)等方面的內(nèi)容，進(jìn)行一課一例的專題講解。以反應(yīng)停（沙利度胺）藥物的講解為例，一是講解孕婦使用反應(yīng)停后抑制了孕吐反應(yīng)的同時(shí)也產(chǎn)生了海豹胎兒的藥物歷史上的災(zāi)難的經(jīng)典案例，使學(xué)生認(rèn)識到了手性在藥物研發(fā)中的重要性；二是突出強(qiáng)調(diào)沙利度胺在1998年又被投放到市場，作為多發(fā)性骨髓瘤、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑等病癥的治療，以及2013年FDA還批準(zhǔn)了沙利度胺的類似物上市用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，是學(xué)生了解藥物是可以改造、可以優(yōu)化，甚至可以重新定義適應(yīng)證、重新回到市場的。三是介紹關(guān)于沙利度胺的最新研究成果，包括2014年Nauture上發(fā)表了確證沙利度胺的作用靶點(diǎn)為CRBN的研究論著，讓學(xué)生進(jìn)一步了解該藥物研究最新進(jìn)展。類似的案例教學(xué)是將科學(xué)實(shí)踐來驗(yàn)證課本中的理論，在教學(xué)中融入藥物化學(xué)領(lǐng)域的新信息、新思想和新技術(shù)，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新意識和創(chuàng)新能力。

2 教學(xué)方法和手段的改革

充分使用各種藥物大數(shù)據(jù)資源，將藥物化學(xué)研究的相關(guān)數(shù)據(jù)庫應(yīng)用到藥物化學(xué)的教學(xué)中，其中包括scifinder、chembl、drugbank等。SciFinder數(shù)據(jù)庫可以透過網(wǎng)絡(luò)直接查看《化學(xué)文摘》自1907年以來的所有期刊文獻(xiàn)和專利摘要，以及八千多萬的化學(xué)物質(zhì)記錄和CAS注冊號。Chembl數(shù)據(jù)庫是歐洲生物信息研究所（EBI）開發(fā)的免費(fèi)在線數(shù)據(jù)庫，從大量文獻(xiàn)中收集各種靶點(diǎn)及化合物的生物活性數(shù)據(jù)，為研究者提供了一個(gè)非常便利的查詢靶點(diǎn)或化合物的生物活性數(shù)據(jù)的平臺。Drugbank數(shù)據(jù)庫中包含了現(xiàn)在上市的或者正在做臨床研究的藥物的藥代、藥效、靶點(diǎn)等相關(guān)信息。通過該數(shù)據(jù)庫，學(xué)生可以快速了解藥物的合成方法、適應(yīng)證、作用靶點(diǎn)等信息，同時(shí)學(xué)生也可以通過查閱相關(guān)數(shù)據(jù)庫了解類似結(jié)構(gòu)骨架的化合物在藥物研發(fā)中的研究發(fā)展歷史和最新的研究前沿。在具體的教學(xué)實(shí)踐中，作者安排了1次討論糖尿病藥物的課程，將學(xué)生分成兩組，分別在數(shù)據(jù)庫中查找葡萄糖苷酶抑制劑和DPP IV抑制劑的臨床應(yīng)用情況、化合物的合成方法、目前的研究前沿。以項(xiàng)目討論的方式，分別介紹了這2類藥物的情況，充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，取得了良好的效果。

充分利用各種教學(xué)科研軟件，將現(xiàn)代化教學(xué)方法手段應(yīng)用到藥物化學(xué)教學(xué)中。從2009年開始，筆者所在的教研室編制標(biāo)準(zhǔn)化幻燈片（PPT）課件，并根據(jù)每年的科學(xué)前沿，更新PPT的內(nèi)容。此外，作者也在嘗試使用其他軟件來表現(xiàn)藥物化學(xué)教學(xué)中設(shè)計(jì)的藥物、蛋白結(jié)構(gòu)，包括Chem3D、PyMol等軟件。其中，Chemoffice中的Chem3D是一款三維立體分子結(jié)構(gòu)的演示軟件。Chemdraw可以從二維的角度觀察藥物逐步的優(yōu)化過程，展示藥物合成的方法，而Chem3D能夠更加直觀地從立體上來考察和展示藥物功能團(tuán)變化給立體構(gòu)型上帶來的改變。PyMol是一款顯示和分析分子三維結(jié)構(gòu)的軟件，應(yīng)用PyMol軟件可以圖形化地表達(dá)分子動(dòng)態(tài)過程，不僅可以用球棍、飄帶等多種方式顯示分子三維結(jié)構(gòu)，也可以對蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行編輯、修改、顯示，更為重要的是還能夠清晰的展示顯示藥物與受體的結(jié)合原理，并能夠以三維圖形的方式展示分子相互作用的動(dòng)態(tài)過程，使得原本抽象的教學(xué)內(nèi)容直觀而又形象地呈現(xiàn)出來。在課程的各個(gè)章節(jié)的PPT課件中均使用PyMol軟件制作蛋白、小分子的三維結(jié)構(gòu)圖。通過各種軟件的輔助，負(fù)責(zé)的藥物結(jié)構(gòu)、特殊的構(gòu)效關(guān)系，許多語言難以描述的內(nèi)容，變得形象生動(dòng)，降低學(xué)習(xí)難度，突破教學(xué)難點(diǎn)，使學(xué)生對藥物結(jié)構(gòu)有更直觀形象立體的了解，加深學(xué)生對知識點(diǎn)的理解和掌握。

隨著大數(shù)據(jù)產(chǎn)生，云計(jì)算的概念和運(yùn)用越來越廣泛，將云計(jì)算的教學(xué)平臺用于現(xiàn)代化的教學(xué)中，能夠有效的整合利用計(jì)算資源，降低了基礎(chǔ)資源建設(shè)中巨大的軟、硬件成本。同時(shí)，云計(jì)算教學(xué)平臺能夠加速藥物設(shè)計(jì)相關(guān)知識更新速度，追蹤科學(xué)前沿，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化教學(xué)的實(shí)際需求，將理論知識和科研實(shí)踐有機(jī)地結(jié)合起來，能極大地提高學(xué)習(xí)效率。作者所在的教研室，搭建了藥物化學(xué)云計(jì)算網(wǎng)絡(luò)課程，學(xué)生在登陸云計(jì)算服務(wù)器后，不僅能夠通過網(wǎng)絡(luò)復(fù)習(xí)上課課件，也能夠通過網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行課后練習(xí)并進(jìn)行在線作業(yè)提交、提問。教師能夠通過云計(jì)算網(wǎng)絡(luò)回答學(xué)生問題、了解學(xué)生學(xué)習(xí)情況。除了云計(jì)算平臺之外，云服務(wù)輔助教學(xué)平臺對于信息化教學(xué)尤為重要。云服務(wù)輔助教學(xué)的理念使得課后輔導(dǎo)工具變得多樣化，通過時(shí)下流行的交流工具如QQ、微信，不但可以保證教師和學(xué)生之間的暢通交流，也可以促使學(xué)生間的交流。教師可以通過截圖、群發(fā)輔助學(xué)習(xí)資料等方式，共享學(xué)習(xí)材料和經(jīng)驗(yàn)，提高學(xué)生學(xué)習(xí)效率。同時(shí)，教師也可以通過學(xué)員的QQ、微信發(fā)言提問情況全方位的掌握學(xué)生的學(xué)習(xí)狀況。此外，作者也將藥物設(shè)計(jì)相關(guān)的最新文獻(xiàn)通過群共享的方式分享給學(xué)生，同時(shí)也加上自己的對文章的創(chuàng)新點(diǎn)的點(diǎn)評意見，培養(yǎng)學(xué)生的追蹤科學(xué)前沿的習(xí)慣和科研創(chuàng)新的能力。

3 合理的課程體系

藥物化學(xué)是連接化學(xué)和藥學(xué)的橋梁，主要涉及設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)、開發(fā)創(chuàng)新藥物。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，藥物化學(xué)承擔(dān)了從基因組學(xué)、蛋白組學(xué)出發(fā)發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的特殊任務(wù)，已經(jīng)越來越多地融合了系統(tǒng)生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、生物信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等內(nèi)容。除了必需的基礎(chǔ)課以外，還需提供合理的課程體系才能達(dá)到藥物化學(xué)教育目的。因此，在藥物大數(shù)據(jù)的時(shí)代背景下培養(yǎng)創(chuàng)新型藥學(xué)人才，除了藥物化學(xué)課程外，還需要以相關(guān)課程群為依托，從宏觀角度對教學(xué)內(nèi)容進(jìn)行調(diào)整，使得基礎(chǔ)知識得到鞏固、知識面也得到拓展。以藥物化學(xué)為主干課程，以藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)、藥物設(shè)計(jì)學(xué)、高等有機(jī)化學(xué)等為專業(yè)輔助課程，主題性更強(qiáng)的課程（如臨床用藥案例、生物信息學(xué)、G蛋白偶聯(lián)受體藥物化學(xué)等）可作為為選修課程。目前，作者所在教研室也在這方面進(jìn)行了探索，一方面進(jìn)行藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程改革創(chuàng)新[8]，另外一方面開設(shè)G蛋白偶聯(lián)受體藥物化學(xué)本科生暑假課程、生物信息學(xué)選修課程、臨床用藥案例作第二課堂，取得了較好的成效。

總之，藥物大數(shù)據(jù)背景下的藥物化學(xué)教育改革，要從藥物大數(shù)據(jù)的綜合性出發(fā)，改革單純的教學(xué)方式，拓展教學(xué)思路和教學(xué)內(nèi)容，以培養(yǎng)創(chuàng)新意識創(chuàng)新能力為導(dǎo)向，訓(xùn)練學(xué)生的學(xué)習(xí)思維方式為動(dòng)力，確實(shí)提高學(xué)生自主學(xué)習(xí)的能力和挖掘有效藥物數(shù)據(jù)能力。在鞏固基礎(chǔ)知識的教學(xué)的同時(shí)，與時(shí)俱進(jìn)，培養(yǎng)出能適應(yīng)國家和社會需要的創(chuàng)新型藥學(xué)人才，為建設(shè)創(chuàng)新型國家服務(wù)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.065

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:1009-5519（2015）12-1905-03

2015-02-07）

2014年第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（sydxk201402）。

歐陽勤（1983-），男，湖南郴州人，博士研究生，講師，主要從事藥物化學(xué)教學(xué)和科研工作；E-mail：qin_ouyang@foxmail.com。