田笑笑 ，杜 浩，白艷麗，朱晶晶，張 瑜，張亞歷

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·膳食與營養(yǎng)·

埃索美拉唑聯(lián)合早期腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)對重癥急性胰腺炎患者腸黏膜屏障功能的影響

田笑笑 ，杜 浩，白艷麗，朱晶晶，張 瑜，張亞歷

目的 探討埃索美拉唑聯(lián)合早期腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)(EIN)治療對重癥急性胰腺炎(SAP)患者腸黏膜屏障功能的影響。方法 選擇河南科技大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科及ICU于2012年1月—2014年6月收治的68例SAP患者為研究對象，依據(jù)不同營養(yǎng)方法將患者分為全腸外營養(yǎng)組(TPN組，n=21)、EIN組(n=24)和埃索美拉唑聯(lián)合EIN組(E+EIN組，n=23)，檢測并對比分析3組治療前后腸黏膜屏障指標，包括血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)水平及尿乳果糖與甘露醇比值(L/M)的差異。結(jié)果 治療后第7、14天，3組患者各黏膜屏障指標均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，EIN組、E+EIN組患者治療后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO水平及尿L/M低于TPN組，E+EIN組低于EIN組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 埃索美拉唑聯(lián)合EIN可有效保護腸黏膜屏障，維護腸道黏膜屏障的完整性，療效優(yōu)于單純EIN和TPN。

胰腺炎；腸道營養(yǎng)；埃索美拉唑；腸黏膜

田笑笑 ，杜浩，白艷麗，等.埃索美拉唑聯(lián)合早期腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)對重癥急性胰腺炎患者腸黏膜屏障功能的影響[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(20)：2471-2474.[www.chinagp.net]

Tian XX,Du H,Bai YL,et al.Effects of esomeprazole combined with early enteral ecoimmunonutrition on intestinal mucosal barrier function in patients with severe acute pancreatitis[J].Chinese General Practice，2015，18(20)：2471-2474.

重癥急性胰腺炎(SAP)早期腸道通透性增加及腸黏膜萎縮，其引發(fā)的腸道黏膜屏障受損、細菌和內(nèi)毒素易位是胰腺炎繼發(fā)感染、全身炎癥反應綜合征的根源，嚴重時可導致多臟器功能衰竭，其病死率高達36%～50%[1-2]。目前，臨床強調(diào)以非手術(shù)為主的綜合治療，早期腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)(EIN)即在傳統(tǒng)腸內(nèi)營養(yǎng)基礎(chǔ)上添加谷氨酰胺(Gln)、益生菌等有免疫調(diào)節(jié)及改善腸道菌群失調(diào)作用的特殊營養(yǎng)素，利用腸道內(nèi)有益菌群的生物拮抗作用減少致病菌的過度生長，保護腸黏膜屏障，減輕全身炎癥反應，最終達到減少多臟器功能衰竭發(fā)生的目的。SAP的綜合治療中抑酸劑的應用非常重要，可以顯著減少胃酸對胰液分泌的刺激，同時能有效預防應激性潰瘍。本研究選用目前公認的抑酸作用較強的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)——埃索美拉唑聯(lián)合早期EIN治療SAP，并與單純EIN、全腸外營養(yǎng)(TPN)的效果進行對比，探討3種方式對SAP患者腸黏膜屏障功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇河南科技大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科、ICU于2012年1月—2014年6月收治的68例SAP患者為研究對象，其中男39例，女29例。納入標準：首次診治，臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學檢查符合中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組制定的《重癥急性胰腺炎診治指南》診斷標準[3]。排除標準：(1)既往有急性或慢性胰腺炎病史者；(2)發(fā)病至入院超過48 h者；(3)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)術(shù)后發(fā)生胰腺炎者；(4)惡性腫瘤患者；(5)因腸道功能障礙等無法行腸內(nèi)營養(yǎng)者；(6)妊娠期婦女。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準并取得患者知情同意。

1.2 分組 根據(jù)治療方法將患者分為TPN組、EIN組和埃索美拉唑聯(lián)合EIN組(E+EIN組)，3組患者的性別、年齡、發(fā)病時間和急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

1.3 方法

表1 3組患者入院一般資料比較

注：a為χ2值；APACHEⅡ=急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ;TPN=全腸外營養(yǎng)，EIN=腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)，E+EIN=埃索美拉唑聯(lián)合EIN

1.3.1 基礎(chǔ)治療 3組患者入院后均嚴格按照《重癥急性胰腺炎診治指南》[3]進行治療，包括胃腸減壓、抑制胰酶分泌、抗感染、早期液體復蘇補充容量、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、有手術(shù)指征者及時手術(shù)等，同時給予科學的護理，并嚴密觀察患者的生命體征、相關(guān)生化指標、營養(yǎng)指標、中心靜脈壓(CVP)等。

1.3.2 營養(yǎng)方法 在發(fā)病48 h內(nèi)，患者生命體征較為穩(wěn)定的情況下，按Harris-Benedict公式計算總熱量，分別給予等熱量、等氮量的營養(yǎng)液，熱量25～30 kcal·kg-1·d-1，氮量0.15～0.20 g·kg-1·d-1。

TPN組：通過中心靜脈置管采用腸外營養(yǎng)輸注泵22～24 h持續(xù)輸入營養(yǎng)液，其中脂肪制劑采用20%中長鏈脂肪乳劑，糖脂供能比為1∶1～2∶1，葡萄糖、胰島素比為4∶1～5∶1，注意保持氮平衡及檢測血糖，補足各種維生素及人體必需的微量元素。

EIN組：患者入院48 h內(nèi)采用經(jīng)鼻胃鏡放置腸內(nèi)營養(yǎng)管達Treitz韌帶以下30 cm，并行X線透視證實鼻空腸管位置正確，固定外端，床頭抬高至30°～45°。首日先給予等滲氯化鈉溶液500 ml緩慢滴入，次日經(jīng)腸內(nèi)營養(yǎng)輸注泵22～24 h持續(xù)輸注腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液百普力(Peptison，荷蘭紐迪希亞無錫有限公司)，添加谷氨酰胺顆粒(安凱舒，重慶藥友制藥有限責任公司)0.3 g·kg-1·d-1，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(金雙歧，內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司)6 g/d。百普力用量由少到多，輸注速度由20～50 ml/h開始，以后以每天25 ml/h的速度遞增，逐步過渡到氨基酸、水解蛋白制劑和整蛋白制劑，熱量供應逐漸達到目標劑量104.7～125.6 kJ·kg-1·d-1[25～30 kcal·kg-1·d-1]，每天用0.9%氯化鈉溶液沖洗管道防止堵塞，密切關(guān)注患者進食后的反應。

E+EIN組：在EIN營養(yǎng)治療基礎(chǔ)上加用質(zhì)子泵抑制劑埃索美拉唑(耐信，阿斯利康制藥無錫有限公司)40 mg+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，1次/12 h。

1.4 檢測指標 3組患者在營養(yǎng)支持治療前及治療后7、14 d抽取靜脈血離心后置于-20 ℃保存待檢。血漿內(nèi)毒素檢測采用鱟試劑比濁法(鱟試劑購自廈門市鱟試劑實驗廠有限公司)，D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)檢測采用酶學分光光度法。尿中乳果糖與甘露醇比值(L/M)采用高效液相色譜法(HPLC)檢測，檢測方法為禁食水10 h后營養(yǎng)管注入乳果糖、甘露醇混合液50 ml(含乳果糖10 g，甘露醇5 g)，6 h留取尿液20 ml防腐保存。均由本院中心實驗室專業(yè)人員嚴格按照說明書進行操作。

2 結(jié)果

3組患者營養(yǎng)支持治療前血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO水平及尿L/M比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后第7、14天，3組患者各黏膜屏障指標均低于治療前(P<0.05)，EIN組、E+EIN組患者治療后血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO水平及尿L/M低于TPN組，E+EIN組低于EIN組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

3 討論

3.1 近年研究顯示，腸道是SAP急性應激反應的中心器官及多臟器功能衰竭的始動器官[4-5]，腸道是體內(nèi)最大的細菌、內(nèi)毒素庫，腸黏膜屏障的完整性對抵抗腸源性細菌易位具有重要作用。SAP早期即出現(xiàn)腸黏膜屏障破壞，導致腸道通透性增加，目前公認的評價腸黏膜屏障功能的主要指標有：(1)血漿內(nèi)毒素：腸黏膜屏障破壞時導致嚴重革蘭陰性菌感染，大量內(nèi)毒素釋放入血并超過機體自身的清除能力；(2)血D-乳酸：腸道細菌產(chǎn)生大量的D-乳酸，通過通透性增加的腸黏膜進入血循環(huán)；(3)血DAO水平：腸黏膜脫落時，僅存在于哺乳動物小腸黏膜和纖毛上皮細胞中的DAO進入腸細胞間隙淋巴管和血液，使血DAO水平升高；(4)尿L/M：腸道黏膜屏障損傷導致上皮細胞間緊密連接部分分離、通透性增加，腸道吸收乳果糖增加，而經(jīng)細胞膜吸收的甘露醇無明顯變化，L/M升高。本研究選擇這4個較為常用的指標來觀察不同治療方法對SAP患者腸黏膜屏障功能的影響。

3.2 目前SAP的營養(yǎng)模式正在發(fā)生變化，國內(nèi)外學者均推薦對SAP患者在腸道條件許可的情況下盡早行腸內(nèi)營養(yǎng)(發(fā)病48h內(nèi))[6-7]，即在血流動力學和內(nèi)環(huán)境稍穩(wěn)定后，立即建立空腸通道開始營養(yǎng)治療。同TPN比較，早期腸內(nèi)營養(yǎng)能夠防止腸道黏膜萎縮，增加腸道血流，減少腸道細菌易位，保護腸道黏膜的代謝、免疫功能。本研究采用短肽為主的百普力為主要EIN制劑，其氮源為短肽鏈的蛋白水解產(chǎn)物，可直接通過腸上皮細胞低聚肽運輸系統(tǒng)被吸收，吸收完全，腸道耐受性較好。EIN中添加的Gln既是蛋白質(zhì)合成的前體物質(zhì)、腸上皮的主要能量來源，又是還原型谷胱甘肽(GSH)的前體，而GSH是細胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)的重要組成部分。Gln能促進腸黏膜細胞的更新和再生，保持其超微結(jié)構(gòu)的完整性，防止細菌易位和腸道毒素入血[8]，同時增強腸黏膜的抗氧化能力。EIN中添加的雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌是長型雙歧桿菌、乳桿菌和嗜熱鏈球菌合成的活菌制劑，可直接降低腸道內(nèi)的pH值，產(chǎn)生細菌素和抗菌物質(zhì)抑制致病菌的定植和生長，還可減少腸上皮細胞凋亡，降低腸黏膜的通透性、預防氧化應激[9]；另外益生菌還可通過增加自然殺傷細胞(NK)數(shù)量和細胞毒性發(fā)揮非特異性免疫調(diào)節(jié)作用，從而減輕SAP的損傷。本研究也發(fā)現(xiàn)，應用含有Gln和雙歧桿菌三聯(lián)活菌的EIN組，血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO水平及尿L/M均較TPN組顯著降低，提示早期腸內(nèi)生態(tài)免疫營養(yǎng)能改善重癥急性胰腺炎患者的腸黏膜屏障功能，恢復腸內(nèi)正常菌群，刺激免疫系統(tǒng)提高腸道免疫力，通過維持腸道黏膜的完整性和減少腸道的通透性等多種不同機制[10]來減輕SAP全身炎性反應，降低SAP繼發(fā)感染率。

表2 3組患者治療前后腸黏膜屏障指標變化±s)

注：與治療前比較，aP<0.05；與TPN組比較，bP<0.05；與EIN組比較，cP<0.05;DAO=二胺氧化酶，L/M=乳果糖與甘露醇比值

埃索美拉唑作為全世界第一個S-異構(gòu)體的PPI，因其獨特的代謝途徑、高效持久的抑酸效果、不良反應少等優(yōu)勢在相關(guān)疾病中受到普遍公認，近年來其在炎癥相關(guān)性疾病中的作用及療效也正受到越來越多的關(guān)注。SAP病程中重要臟器組織(包括腸黏膜組織)可產(chǎn)生大量的氧自由基，直接造成脂質(zhì)過氧化反應導致腸黏膜損傷，相繼被多種因素激活的中性粒細胞通過呼吸爆發(fā)釋放大量的氧自由基及其他炎性遞質(zhì)，進一步造成各臟器組織的嚴重損傷。有研究發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑不僅可以抑制中性粒細胞的趨化、削弱中性粒細胞與內(nèi)皮細胞黏附反應、抑制細胞內(nèi)外活性氧化物的產(chǎn)生和清除羥自由基從而提高腸黏膜的抗氧化能力[11]，還可以通過誘導產(chǎn)生的HO-1發(fā)揮抗感染、抗凋亡、抗氧化和舒血管活性[12]，從而可拮抗各種因素導致的腸黏膜損傷。本研究也發(fā)現(xiàn)，應用埃索美拉唑聯(lián)合EIN較單獨應用EIN時，血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO水平降低得更快，尿L/M更低，說明埃索美拉唑可能通過抗氧化作用和抑制炎性細胞因子活性改善SAP引起的腸黏膜損傷。另外，黏膜細胞凋亡幾乎存在于所有SAP患者的腸黏膜損傷中，DNA損傷和斷裂是黏膜細胞凋亡的征象，而埃索美拉唑可顯著減少應激性DNA斷裂以及羥自由基介導的氧化性DNA損傷，更進一步發(fā)揮了改善腸黏膜損傷的作用。

綜上所述，3組不同治療方法患者的血漿內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO水平及尿L/M比較，埃索美拉唑聯(lián)合EIN較TPN、單獨EIN能明顯改善SAP患者的腸黏膜屏障功能，二者聯(lián)用有協(xié)同治療作用，具有較高的推廣應用價值。

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(本文編輯：趙躍翠)

Effects of Esomeprazole Combined With Early Enteral Ecoimmunonutrition on Intestinal Mucosal Barrier Function in Patients With Severe Acute Pancreatitis

TIANXiao-xiao,DUHao,BAIYan-li,etal.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofHenanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471003,China

Objective To analyze the effects of esomeprazole combined with early enteral ecoimmunonutrition on intestinal mucosal barrier function in patients with severe acute pancreatitis (SAP).Methods We enrolled 68 SAP patients who were admitted into the Department of Gastroenterology and the ICU of the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology from January 2012 to June 2014.According to different nutrition methods,the subjects were divided into three groups:TPN group (n=21),EIN group (n=24) and E+EIN group (n=23).The indicators of intestinal mucosal barrier function after intervention were examined and analysed,including the levels of plasma endotoxin,D-lactate,diamine oxidase(DAO) and lactulose/mannitol(L/M) in urine.Results On Day 7 and 14,the three groups were higher (P<0.05) in the indicators than before intervention.The EIN group and E+EIN group were lower than TPN group in the levels of plasma endotoxin,D-lactate,DAO and L/M in urine (P<0.05),and the E+EIN group was lower (P<0.05) than the EIN group in the indicators.Conclusion Esomeprazole combined with early enteral ecoimmunonutrition could effectively protect intestinal mucosal barrier and maintain its integrity.The effect is better than simply using EIN or TPN.

Pancreatitis；Enteral nutrition；Esomeprazole；Intestinal mucosa

471003 河南省洛陽市，河南科技大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(田笑笑，白艷麗，朱晶晶，張瑜)，骨外科(杜浩)；南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院消化內(nèi)科(張亞歷)

田笑笑，471003河南省洛陽市，河南科技大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科；E-mail：xxtian1011@163.com

R 576

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.20.027

2014-12-10；

2015-04-15)