沙巍

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《耐藥結核病化學治療指南(2015)》解讀

沙巍

中國是世界上耐藥結核病疫情最為嚴重的國家之一[1-2]?？刂颇退幗Y核病流行的重要手段之一是通過有效的化學治療治愈現癥耐藥結核病患者，以消除傳染源。而有效的化學治療方案必須遵照相應的指南或規(guī)范來執(zhí)行，以免方案制訂不合理所造成的醫(yī)源性獲得性耐藥，或者由單耐藥、多耐藥惡化成為耐多藥甚至廣泛耐藥。中國防癆協(xié)會在2010年編寫了《耐藥結核病化學治療指南(2009)》[簡稱“《指南(2009)》”][3],對中國耐藥結核病的控制發(fā)揮了重要作用。隨著結核病流行態(tài)勢的變化和近幾年耐藥結核病化學治療的進展，以及治療耐藥結核病經驗的積累,根據WHO《結核病定義和報告框架(2013版)》[4]和2014版《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[5]，中國防癆協(xié)會于2015年2月完成了《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[簡稱“《指南(2015)》”][6]的編撰。

一、定義的更新

《指南(2015)》中，對于單耐藥和多耐藥結核病的概念局限于一線抗結核藥物，也就是說只有對一線抗結核藥物出現耐藥時才定義為單耐藥(證實對1種一線抗結核藥物耐藥)或者多耐藥(證實對1種以上一線抗結核藥物耐藥，但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)。這是由于一線藥物是抗結核治療中最有效、最重要的藥物，結核分枝桿菌對一線抗結核藥物產生耐藥性的危害往往大于其對二線抗結核藥物的耐藥，而對一線藥物的耐藥性檢測的重要性亦大于二線藥物。

在《指南(2015)》中，正式推出了利福平耐藥結核病(rifampicin resistance-tuberculosis, RR-TB)的概念(雖然WHO早在2013就提出了RR-TB的概念并被國內各級醫(yī)生所熟悉)。RR-TB廣義上應同時包括利福平單耐藥結核病(rifampicin mono-resistant tuberculosis, RMR-TB)、利福平多耐藥結核病(rifampicin poly-drugresistant tuberculosis, RPR-TB)、MDR-TB，以及廣泛耐藥結核病(XDR-TB)。RR-TB的概念很大程度上源于經WHO批準的快速藥物敏感性檢測體系(WHO-approved rapid diagnostics，WRD)，尤其是Xpert Mtb/RIF體系[7]在全球范圍內的應用，既往的研究也發(fā)現單耐利福平或利福平耐藥異煙肼敏感結核病較少見[8-9]。一旦WRD檢測出結核分枝桿菌對利福平耐藥則該菌株很有可能同時對異煙肼耐藥，而且對利福平耐藥的結核病的療效和預后均較無利福平耐藥者差[10]。因此，無論是通過傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(DST)或者WRD檢測出存在對利福平耐藥，都需要按照RR-TB的處理原則進行治療。在《指南(2015)》中，對于RR-TB的治療方案制訂和轉歸都單獨進行了闡述。

二、《總論》是耐藥結核病化療方案制訂的科學依據

《指南(2015)》最大的亮點在于增加了《總論》，該章節(jié)是《指南(2015)》中最為高屋建瓴的部分。該章節(jié)根據既往循證醫(yī)學的證據，對結核分枝桿菌的耐藥特性、國內結核分枝桿菌耐藥分布、耐藥結核病化療方案的制訂原則和方法、實施路徑等進行了總結，是后文中耐藥結核病治療方案制訂的科學理論基礎?？梢哉f，本章節(jié)的內容是全篇《指南(2015)》的精華所在，對本章節(jié)內容的充分理解和掌握是制訂耐藥結核病治療方案的前提。

(一)結核分枝桿菌耐藥的特點

在《總論》中，從結核分枝桿菌耐藥的產生原理，根據耐藥產生的分類、交叉耐藥和耐藥穩(wěn)定性等方面系統(tǒng)闡述了結核分枝桿菌的耐藥特點，尤其是交叉耐藥性，從體外耐藥檢測的研究結果和耐藥的分子機制進行分析，包括：(1)所有利福霉素類藥物都具有高度的交叉耐藥性。(2) 如果有inhA基因突變，異煙肼和乙硫異煙胺存在交叉耐藥。(3)阿米卡星(卡那霉素)和卷曲霉素有交叉耐藥性，與rrs基因突變相關鏈霉素與阿米卡星(卡那霉素)和卷曲霉素呈低度交叉耐藥性。(4)氟喹諾酮類藥物之間有不同的交叉耐藥性，如左氧氟沙星耐藥時第四代氟喹諾酮類藥物是否有效尚不能肯定，第四代氟喹諾酮類藥物(加替沙星、莫西沙星)的體外研究表明具有完全交叉耐藥性。(5)丙硫異煙胺和乙硫異煙胺有完全性交叉耐藥。結核分枝桿菌的交叉耐藥特性是選擇同類藥物或者結構相近藥物時必須掌握的知識。

(二)耐藥結核病實施化學治療的方式

化療實施方式有3種：標準化、經驗性和個體化治療?！吨改?2015)》不再推薦對耐藥結核病采用經驗性治療，因為經驗性治療方案極易由于缺乏足夠敏感的藥物導致耐藥性的進一步擴大，抑或過度治療增加藥物的不良反應，并且使得患者產生不必要的花費。對于耐藥結核病治療的最高境界是個體化治療，是根據結核病患者臨床分離菌株的DST結果、既往用藥史、耐藥結核病接觸史和患者的依從性進行綜合考慮后實施的治療方法。但《指南(2015)》同時指出，在具備藥敏試驗結果時，只有異煙肼、利福平、氟喹諾酮類和二線注射劑的DST結果準確性、重復性好，因此其他藥物的DST檢測結果可以作為參考，但不能作為惟一的參考依據。

(三)耐藥結核病化學治療方案的設計

《總論》中最重要的更新是對于藥物“有效性”的判定依據，有效的方案是由有效的藥物組合而成，但是既往對于藥物的“有效性”的標準從未明確界定。在《指南(2015)》中指出，對于藥物是否有效的參考標準為：(1)被選藥物未在患者既往治療失敗的方案中被使用過；(2)DST結果提示被選藥物為敏感藥物(異煙肼、利福平、第2組和第3組藥物的DST結果往往可靠，其他藥物的DST結果的可靠性較低)；(3)被選藥物與已知耐藥藥物間沒有較高的交叉耐藥性。有DST結果者符合上述所有條件或“(2)+(3)”為有效，暫無DST結果者符合上述條件中的“(1)+(3)”為有效。不符合有效條件的藥物最多只能視作可能有效的藥物，也就是說在方案中至多只能作為半個藥物計算。

(四)耐藥結核病化學治療藥物的選擇

《總論》著重于藥物選擇的方法和原則，是《指南(2015)》中最重要的部分，也是精髓所在。首先介紹了5步選藥法，對氟喹諾酮、二線注射類藥物、二線口服藥物的選藥順序有了明確的規(guī)定，包括：(1)氟喹諾酮首選左氧氟沙星；如果對此藥耐藥，可選擇高代藥物，如莫西沙星和加替沙星。(2)注射類藥物首選卷曲霉素。(3)二線口服藥物的選擇順序為丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸。

此外，吡嗪酰胺作為一線抗結核藥物，推薦全程使用。吡嗪酰胺在炎癥產生的酸性環(huán)境中通過破壞結核分枝桿菌的細胞膜或者通過抑制持留菌細胞膜的通透性來發(fā)揮殺菌作用。既往的報道顯示，吡嗪酰胺可以增加耐藥結核病的治療效果[11-12]；雖然結核分枝桿菌對吡嗪酰胺的耐藥性在增加，但也有報道無論DST檢測的結果顯示是否對吡嗪酰胺耐藥，含有吡嗪酰胺的方案治療初治肺結核的療效差異無統(tǒng)計學意義[13]。

(五)耐藥結核病方案實施的路徑

由于體外DST檢測的局限性和不穩(wěn)定性，會導致DST檢測結果和臨床表現、治療結果不一致的情況[14]。因此，臨床醫(yī)生在實施耐藥結核病診斷和制訂治療方案時要根據患者的既往史、臨床資料和治療反應進行綜合分析?！吨改?2015)》對于初、復治及是否有可靠DST結果等不同情況下耐藥結核病患者診治的路徑提出了具體建議，其中最重要的是對于初治耐多藥結核病的診斷采用了非常審慎的態(tài)度，尤其是經過一線抗結核藥物治療后病灶吸收和痰菌陰轉的患者，建議處理步驟如下：(1)未滿療程者，繼續(xù)使用原初治方案至滿療程；療程結束后予以密切觀察，觀察期間每3個月復查痰涂片和痰培養(yǎng)。(2)已滿療程并治愈者，予以密切觀察12～24個月。(3)治療過程中或觀察期間發(fā)現痰菌再度陽性、經菌種鑒定為結核分枝桿菌和DST結果提示耐藥時，啟動耐藥結核病化學治療流程。

由于DST的局限性，可能存在表型耐藥和臨床表現不符的現象，尤其是初治的患者。上海市的數據表明，自2011—2014年中，共發(fā)現DST結果顯示為至少對H和R耐藥的患者363例，其中初治患者168例，這些患者中有58例初治患者在確診MDR-TB前使用初治標準方案(2HRZE/4HR)臨床治療有效，仍使用原方案進行治療，療程延長至1年，并密切觀察痰涂片、痰培養(yǎng)及病變吸收情況。其中15例(25.9%)因后續(xù)痰培養(yǎng)陽性且DST檢測結果再次為MDR-TB，而轉入耐多藥肺結核治療；其余43例患者中，40例(69.0%，40/58)治愈[15]。根據我國2007年結核病耐藥基線調查和2010年全國結核病流行病學抽樣調查的結果，初治患者耐多藥率在5%左右[2,16]，遠低于27個耐藥結核病高負擔國家中的中亞國家和俄羅斯聯(lián)邦[1]，因此遵照初治耐藥結核病化療方案實施路徑，可以避免相當比例的患者使用二線抗結核藥物及長達2年的療程。

三、5組抗結核藥物的微調

與《指南(2009)》對比，在氟喹諾酮類藥物中，氧氟沙星已不再推薦用于治療耐藥結核??；增加了加替沙星，但必須注意其對血糖的影響，在糖尿病患者中不能使用。必須認識到，由于氟喹諾酮類藥物廣泛用于社區(qū)獲得性肺炎，以及在初治結核病患者中的不規(guī)范使用，使得結核分枝桿菌對此類藥物的耐藥性持續(xù)增高[17]；甚至國內有研究發(fā)現在MDR-TB中，對氧氟沙星的耐藥率達63.33%(19/30)，對莫西沙星的耐藥率達43.33%(13/30)[18]，建議有條件的實驗室應開展氟喹諾酮類藥物的DST。有研究認為，若MDR-TB菌株對氧氟沙星耐藥的話，建議只有在莫西沙星的最低抑菌濃度(MIC)值低于2 μg/ml時方可應用莫西沙星[19]。

在第五組抗結核藥物中，增加了貝達喹啉和德拉馬尼2個新的抗結核藥物，這兩種藥物與現有抗結核藥物的作用機制完全不同，因此不存在交叉耐藥性，無論在體外還是在體內都顯示出非常好的殺菌活性，在耐多藥結核病臨床試驗中獲得了較對照組更高的陰轉率[20-21]。這兩種藥物已分別在美國和歐盟上市，在我國尚未上市。其Ⅱ期臨床試驗均已在國內進行[22]?！吨改?2015)》在第5組藥物中增加了這兩種藥物，以便國內的醫(yī)生盡早了解這兩種藥物。

此外，第5組藥物增加了美羅培南，其與亞胺培南-西司他丁一樣同屬于碳青霉烯類抗生素，它們的抗結核作用的數據非常有限，但是較為肯定的是對于耐藥結核性腦膜炎患者有一定的療效，尤其是美羅培南，引起驚厥反應較少見；在加用了克拉維酸鉀之后，美羅培南的抗結核作用可能進一步增強。一項美羅培南-克拉維酸鉀聯(lián)合利奈唑胺治療MDR-TB和XDR-TB的研究表明，痰培養(yǎng)陰轉率可大于80%[23]。如果沒有克拉維酸，在實踐中可以聯(lián)合使用阿莫西林克拉維酸鉀與美羅培南。但是由于美羅培南與亞胺培南-西司他丁只能通過靜脈點滴用藥，而且給藥成本高，在資源有限的情況下一般不推薦使用。

《指南(2015)》中強調了要根據具體的患者體質量調整藥物，其中氯法齊明的劑量推薦為：最初2個月需用大劑量200～300 mg/d，以后100 mg/d。

四、詳盡的藥物不良反應及處理細則

《指南(2015)》強調了對藥物不良反應的監(jiān)測，包括：(1)需要密切監(jiān)測的項目和監(jiān)測的頻率；(2)可能發(fā)生的不良反應及引起該不良反應的藥物；(3)不良反應的處理及常用于治療不良反應的輔助藥物。這些內容都有利于臨床醫(yī)生及時發(fā)現和早期處理藥物導致的各種不良反應，最大限度地保證耐藥結核病化學治療的連續(xù)性，增加治愈率。

五、化學治療方案的更新和方案調整

對于化學治療方案的制訂更注重細節(jié)，每種耐藥情況在推薦方案時均包括：(1)方案制訂和選藥原則；(2)使用注射類藥物(強化期)的療程和總療程；(3)選用第5組藥物的指征；(4)方案的個體化，根據患者的初、復治情況和病灶的嚴重程度推薦不同的方案。在化學治療方案中，RR-TB的方案被單獨列出，與其他非利福平耐藥結核病相比，其用藥強度大，療程較長。

由于治療過程中的方案調整必然存在，因此《指南(2015)》對于調整的原則，包括不同人群(兒童、老人和孕婦)的方案調整、發(fā)生不良反應時的調整及治療失敗時的調整等均給出了指導性意見。

六、治療轉歸判斷標準的更新

治療轉歸中亦將RR-TB的轉歸單獨列出，RR-TB的治愈標準要求更高，需要在療程結束前連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d，第3次陰性結果在療程結束時的最后1個月末，而非RR-TB只需2次培養(yǎng)陰性。

此外，《指南(2015)》對一些轉歸術語的定義進行了解釋，便于臨床醫(yī)生判定療效。例如：細菌學復發(fā)必須是連續(xù)2次、至少間隔30 d痰培養(yǎng)結核分枝桿菌陽性。對于所使用方案需要中止并調整的條件在《指南(2015)》中也有較詳細的建議。(1)治療啟動后痰培養(yǎng)持續(xù)陽性，經菌種鑒定為結核分枝桿菌者：①對利福平敏感的單耐藥和多耐藥結核病患者持續(xù)5個月痰培養(yǎng)陽性；②耐利福平的單耐藥和多耐藥結核病患者持續(xù)8個月痰培養(yǎng)陽性；③耐多藥結核病患者持續(xù)12個月痰培養(yǎng)陽性；④廣泛耐藥結核病患者持續(xù)16個月痰培養(yǎng)陽性。(2)治療過程中出現嚴重的藥物不良反應，經積極對癥處理后無效。(3)治療過程中出現新的耐藥，尤其是發(fā)現對氟喹諾酮類、二線注射類藥物耐藥的證據，需要更換治療方案中2種及2種以上藥物。這些建議可以避免臨床醫(yī)生在治療中過早、過頻繁地更改藥物和方案；而且同時建議在更改方案時需要專家組集體討論決定新方案。

總而言之，《指南(2015)》清晰、系統(tǒng)地闡述了耐藥結核病的化學治療規(guī)范，對診療過程中明細款項進行了更新和修訂，融入了最新的研究結果和理念，較《指南(2009)》有較多的內容更新，而且相對于WHO的2014版《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》，《指南(2015)》根據國內耐藥結核病治療的實踐經驗和臨床研究結果，制定了一些符合我國結核病防治規(guī)劃特有的治療措施和實施途徑。因此，必將成為結核病預防和診治工作者科學和實用的參考手冊，為耐藥結核病患者提供更規(guī)范的化學治療。

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(本文編輯：范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.018

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結核病臨床研究中心 上海市結核病(肺)重點實驗室

沙巍，Email：shfksw@126.com

2015-07-20)