葉琳 張齊龍 黎星

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·病例報告·

誤診為結(jié)核性腦膜炎的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎一例

葉琳 張齊龍 黎星

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDA)腦炎是一種抗NMDA受體相關(guān)性自身免疫性腦炎，屬于副腫瘤性邊緣葉腦炎，常常發(fā)生在伴有畸胎瘤的年輕女性患者中，也有報道見于睪丸畸胎瘤、成神經(jīng)細胞瘤、霍奇金淋巴瘤及小細胞肺癌患者。血液及腦脊液中可以檢測到抗NMDAR受體抗體而診斷?，F(xiàn)就我院1例誤診為結(jié)核性腦膜炎的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者進行報道，以引起臨床醫(yī)生的重視。

患者資料

患者，男，38歲。因“反復抽搐11個月，加重1個月”于2014年3月7日入我院診治?；颊咴?013年4月10日因“發(fā)熱、頭痛，四肢抽搐”在某醫(yī)院就診，既往無結(jié)核病病史；胸部CT檢查顯示兩肺紋理增多；腰穿測顱壓為300 mm H2O；腦脊液生化檢驗：白細胞560×106/L，單核細胞70%，葡萄糖2.81 mmol/L，氯離子122.6 mmol/L，蛋白定量410 mg/L；血、腦脊液結(jié)核抗體陰性，血、腦脊液病毒全套陰性；腦脊液細菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)陰性，墨汁染色陰性；血紅細胞沉降率59 mm/1 h。腦電圖提示基本節(jié)律差，慢波為主，以右側(cè)明顯，散見正負相尖波?？紤]病毒性腦膜炎，先后給予阿昔洛韋、阿糖腺苷抗病毒治療?？共《局委? d癥狀無改善；血結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢測陽性，考慮可能為“結(jié)核性腦膜腦炎、癥狀性癲癇”，繼續(xù)阿昔洛韋抗病毒治療基礎(chǔ)上給予HRZE(異煙肼0.6 g/次, 1次/d 口服，利福平0.45 g/次 1次/d 口服，吡嗪酰胺0.5 g/次 3次/d 口服，乙胺丁醇0.75 g/次 1次/d 口服)進行抗結(jié)核化療，同時給予丙戊酸鈉(0.4 g/次 3次/d 口服)進行抗癲癇治療，抗結(jié)核治療2周癥狀明顯改善，停用抗病毒藥(抗病毒>2周)，5月 2日復查腰穿顱壓為170 mm H2O，腦脊液生化檢驗：白細胞30×106/L，葡萄糖3.35 mmol/L，氯離子117.1 mmol/L，蛋白定量660 mg/L，較前明顯好轉(zhuǎn)，予出院，出院繼續(xù)按原方案抗結(jié)核治療及抗癲癇治療，但患者出院后仍反復四肢抽搐。2014年1月患者抽搐發(fā)生頻繁，改用“左乙拉西坦+丙戊酸鎂”治療2月余(左乙拉西坦0.75 g/次 2次/d 口服，丙戊酸鎂0.25 g/次 2次/d 口服)，癥狀無改善，故來我院就診。

入院時生命體征正常，神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征；頭顱MR平掃+增強提示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)內(nèi)見多發(fā)片狀稍長T1稍長T2信號；磁共振擴散加權(quán)成像(DWI)呈低信號，大部分位于雙側(cè)腦室旁，增強掃描提示腦膜未見強化，腦實質(zhì)見輕度點狀強化，未見環(huán)形強化及結(jié)節(jié)狀強化，較2013年4月雙側(cè)大腦半球白質(zhì)病灶明顯增多。血肝腎功能、血紅細胞沉降率、C反應蛋白均正常，結(jié)核抗體、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)、抗核抗體、腫瘤標志物(血CEA、CA199、CA125、CA153、AFP)均陰性，HIV、梅毒陰性；彩色超聲腹部掃描未見異常；行腰穿測腦脊液壓力正常；腦脊液細胞數(shù)常規(guī)、生化檢驗正常，墨汁染色、乳膠凝集實驗、改良抗酸染色、腦脊液細菌培養(yǎng)、PCR檢測結(jié)核分枝桿菌均陰性；送武漢康圣環(huán)球醫(yī)學檢驗所檢測(試劑盒來自德國呂貝克，醫(yī)學實驗診斷股份有限公司)：血液抗NMDAR抗體滴度陰性，但腦脊液抗NMDAR抗體滴度陽性(1∶1)，修正診斷為1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎2.結(jié)核性腦膜炎，加用甲潑尼龍治療(0.032 g/次 2次/d 口服)改用奧卡西平+左乙拉西坦抗癲癇治療(奧卡西平0.3 g/次，2次/d 口服，左乙拉西坦0.75 g/次 2次/d 口服)，1個月后進行MR頭顱掃描復查，顯示顱內(nèi)病灶有吸收；患者臨床癲癇發(fā)作次數(shù)減少。激素逐步減量，患者仍有癲癇發(fā)作，發(fā)作次數(shù)顯著減少，僅表現(xiàn)左側(cè)肢體輕微抽搐，無意識障礙，每2～3個月隨訪一次。2015年5月復查MR提示腦實質(zhì)、軟腦膜無明顯強化，雙側(cè)大腦半球內(nèi)見少許片狀稍長T1稍長T2信號，停激素。

討 論

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎是一類自身免疫性腦炎，Dalmau等[1]首次明確了這類腦炎的異常靶點在NMDA受體的NRl亞基上，將臨床上表現(xiàn)出的精神癥狀、癲癇發(fā)作、記憶障礙、意識水平下降，以及低通氣狀態(tài)等一系列特征稱為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎。過去一直認為此類疾病臨床少見，但近年來發(fā)現(xiàn)該類患者越來越多。Granerod等[2]報道在英國該病占所有腦炎患者的4%，在自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于急性播散性腦脊髓炎；高于皰疹病毒性腦炎。在美國一項研究中顯示，對于≤30歲的青年腦炎患者，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎發(fā)病率明顯超過某種病毒導致的腦炎[3]。目前抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎國內(nèi)尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎臨床早期表現(xiàn)為精神改變或驚厥發(fā)作，繼之表現(xiàn)為語言、睡眠、運動障礙及頻繁的自主神經(jīng)功能紊亂、通氣障礙等。因該病神經(jīng)病理改變與病毒性腦炎類似，腦實質(zhì)內(nèi)可見以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，并在血管周圍形成套袖樣結(jié)構(gòu)，基于臨床或病理表現(xiàn)，幾乎毫無例外地被診為“病毒性腦炎”[4]。而該例患者“以發(fā)熱、頭痛、癲癇發(fā)作”起病，而后一直表現(xiàn)為難控制性癲癇，在結(jié)核性腦膜炎基礎(chǔ)上患抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎尚少見?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎早期曾被認為好發(fā)于伴有畸胎瘤的女性，其他惡性腫瘤及紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中亦有發(fā)現(xiàn)。新近發(fā)表的文獻顯示接近1/2的患者與畸胎瘤無關(guān)。而部分流行性甲型腦炎患者血清及腦脊液中可檢測NMDAR抗體[5]，個別H1N1感染患者血清中可檢測到NMDAR抗體[6]。實驗室檢查：常規(guī)血清學檢查通常無特異性。腫瘤標記物大多正常，少數(shù)病例可出現(xiàn)CA一125(糖鏈多肽抗原125)、癌胚抗原(cEA)增高[7]。腦脊液檢查一般無特異性，可有炎性改變，多為淋巴細胞增多，部分蛋白增高，糖及氯化物正常，偶可見寡克隆區(qū)帶。血清和腦脊液相關(guān)病原學、風濕免疫性疾病、甲狀腺自身抗體，以及副腫瘤綜合征的相關(guān)檢查均陰性。頭顱MR掃描無特異性，腹部CT或超聲檢查用于查找腫瘤，以女性卵巢畸胎瘤最常見。本病特異性檢查為血清和腦脊液抗NMDA 受體檢測[8]。伴有腫瘤的患者抗體滴度較無腫瘤者高，且與癥狀嚴重程度相關(guān)，癥狀改善后抗體滴度平行降低，而未改善者抗體滴度持續(xù)增高[9]。本例患者血液抗NMDAR抗體滴度陰性，但腦脊液抗NMDAR抗體滴度1∶1。有文獻報道在一些長病程或者癥狀持續(xù)患者，可出現(xiàn)血清抗體陰性而腦脊液抗體滴度升高直至癥狀好轉(zhuǎn)；同時部分病情恢復的患者，可伴有血清抗體陽性但腦脊液抗體陰性，提示腦脊液中的抗體檢出可能更具臨床意義[10]?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎主要治療措施為免疫治療和腫瘤切除。其中一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換；二線免疫治療包括利妥昔單抗和(或)環(huán)磷酰胺。特別應該強調(diào)的是，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤即使良性也應盡早切除，早期切除腫瘤與臨床癥狀的改善、是否留有后遺癥是明顯相關(guān)的。盧強等[11]發(fā)現(xiàn)不合并腫瘤的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者病程比合并腫瘤者遷延，對一線免疫治療反應差，建議早期給予二線治療。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的復發(fā)率為20%～24%，龔帆和俞曉飛[12]認為復發(fā)率的降低可能源于對該病的認識提高，患者得以盡早治療，以及與二線免疫治療藥物的使用有關(guān)，未篩查到腫瘤的患者復發(fā)率更高。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎作為一種被認識不久的自身免疫相關(guān)性腦炎，其發(fā)病機制尚未完全明確，在臨床診斷也常常易被誤診，對于臨床治療效果不好的腦炎患者，在考慮病毒、結(jié)核分枝桿菌感染等的同時，做血及腦脊液抗NMDAR抗體檢測往往可以避免誤診、漏診。而治療中一線、二線藥物的選擇尚需不斷累積臨床經(jīng)驗。對于未發(fā)現(xiàn)腫瘤，癥狀遷延或復發(fā)的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎，可考慮早期使用二線藥，同時需注意腫瘤再次篩查，一旦發(fā)現(xiàn)，盡早切除。

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(本文編輯：王然 薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.09.020

330006 南昌，江西省胸科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

葉琳，Email：luola7410@sina.com

2015-06-09)