王尚虎，程懷東，李煩繁，王小磊，王年飛，洪艷艷，陳振東

ER、PR的表達與乳腺癌患者化療相關認知障礙的相關性研究

王尚虎，程懷東，李煩繁，王小磊，王年飛，洪艷艷，陳振東

目的探討雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）與乳腺癌患者化療相關認知障礙（CICI）的相關性。方法 60例術后輔助化療后乳腺癌患者作為乳腺癌組，其中ER和PR雙陰性患者30例為A組、ER和PR雙陽性患者30例為B組；另以年齡及教育程度相匹配的60例健康女性志愿者為對照組。分別對其進行簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）和中文聽覺詞語學習測驗（AVLT）測查。結果乳腺癌組與對照組MMSE成績相比差異有統(tǒng)計學意義（t＝－12.824，P＜0.05）；A組和B組在MMSE、即刻記憶和延遲記憶成績方面差異均有統(tǒng)計學意義（t＝－3.311、－3.616、－2.264，P＜0.05）。結論化療后乳腺癌患者存在不同程度的認知功能障礙，且ER和PR雙陰性患者在總體認知功能及記憶方面損害較ER和PR雙陽性患者顯著（P＜0.05），提示ER、PR的不同表達可能與乳腺癌CICI的異質性有關。

雌激素受體；孕激素受體；乳腺癌；化療相關認知障礙；記憶

化療相關認知障礙（chemotherapy-induced cognitive impairment，CICI）是指在化療過程中或化療后所導致的記憶、注意、執(zhí)行功能等認知功能的損害［1］。首次提出CICI概念是在20世紀70年代，系統(tǒng)的研究始于20世紀90年代。乳腺癌患者CICI是影響其生活質量的重要方面，甚至超過了乳腺癌本身的復發(fā)及轉移。近年來，乳腺癌CICI成為腫瘤心理學熱門研究之一，有研究［2］報道乳腺癌CICI存在異質性，但其發(fā)生異質性的機制尚不明確。臨床實踐中不同激素受體表達的乳腺癌患者預后存在差異，乳腺癌CICI的發(fā)生是否與其激素受體表達有關，目前尚無報道。該研究以30例雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）雙陰性和30例ER、PR雙陽性乳腺癌患者為研究對象，擬探討激素受體的表達是否與乳腺癌CICI的發(fā)生有關。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤中心60例經(jīng)病理組織和免疫組化確診的、資料完整的女性乳腺癌患者（乳腺癌組），其中ER和PR雙陰性患者30例（A組），ER和PR雙陽性患者30例（B組）。另選取年齡、教育程度和體能狀況等與乳腺癌組相匹配的60例健康女性志愿者（對照組）。所有被試測查經(jīng)安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，并取得被試者的知情同意。

1.2 入組標準①有術后病理學證據(jù)和具體免疫組化結果，原發(fā)腫瘤最大?＞1 cm，接受過6個周期標準劑量輔助化療后的乳腺癌患者；②為右利手，美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）體力狀況評分0～1分；無聽覺、視覺、語言、智力等功能的障礙；③具備足夠的基線骨髓及臟器功能儲備，具體為中性粒細胞絕對值≥1.5 ×109／L，血小板計數(shù)≥100×109／L以及血紅蛋白濃度≥80 g／L，血清肌酐≤1.5倍正常上限、谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶≤2.5倍正常上限，血膽紅素≤1.5倍正常上限，左室射血分數(shù)≥50%。

1.3 排除標準①晚期惡病質或有遠處轉移的患者，手術前己經(jīng)接受過輔助治療，包括化療、放療、內(nèi)分泌治療或靶向治療；②伴有明顯的焦慮、抑郁、妄想、躁狂及其他精神癥狀者；③其他可以導致認知功能障礙的軀體和精神疾患；④有酒精／藥物依賴史；⑤服用相關改善認知功能的藥物；⑥無足夠的基線骨髓及臟器功能儲備或合并嚴重心、肝、腎、腦及造血系統(tǒng)疾病。

1.4 評估方法乳腺癌患者在完成標準劑量輔助化療6個周期后（1～2周內(nèi)）進行簡易精神狀態(tài)量表（mini mental state examination，MMSE）及中文聽覺詞語學習測驗（auditory verbal learning test，AVLT）測查。所有測查在安靜無干擾的環(huán)境下進行，調查員均經(jīng)過集中培訓，統(tǒng)一調查方法。本研究對總體認知功能評分采用MMSE量表進行評估，主要包括以下7個方面：時間、地點、即刻記憶、延遲記憶、注意力及計算力、語言、視空間能力。共30題，每項正確回答得1分，不知道或回答錯誤得0分，分數(shù)越高表示認知功能越好。AVLT量表評估：檢查者讀出12個雙字組成的名詞性詞語，受試者聽完后立即回憶，連續(xù)并回憶3次稱即刻記憶；予非言語詞匯測驗間隔約5 min后，回憶剛才的12個詞語稱延遲記憶。每項正確回答得1分，不知道或回答錯誤得0分。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 16.0軟件進行分析，計量資料以±s表示。統(tǒng)計分析使用t檢驗，計數(shù)資料統(tǒng)計分析使用χ2檢驗。

2 結果

2.1 乳腺癌組與對照組年齡、教育水平及MMSE成績比較兩組在年齡、教育水平上差異無統(tǒng)計學意義，MMSE成績差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 乳腺癌組與對照組年齡、教育水平及MMSE成績比較（n＝60，±s）

表1 乳腺癌組與對照組年齡、教育水平及MMSE成績比較（n＝60，±s）

項目乳腺癌組對照組t值P值年齡（歲）50.20±8.3348.92±8.18 0.8510.396教育水平（年）6.17±3.816.17±3.430.0001.000 MMSE（分）26.12±1.3928.92±0.96－12.8240.000

2.2 A組、B組臨床特征及MMSE、即刻記憶和延遲記憶成績比較A、B兩組在人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）狀態(tài)、病理類型、化療方案、年齡和教育水平上的差異均無統(tǒng)計學意義；兩組在MMSE、即刻記憶和延遲記憶成績上的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

3 討論

目前關于乳腺癌CICI的研究越來越多，提示CICI涉及到記憶、注意、執(zhí)行功能和處理速度等多個方面［3］，而乳腺癌CICI是否與激素受體表達有關目前尚不清楚。本研究顯示化療后的乳腺癌患者存在不同程度的認知功能障礙，與研究［4］結果一致，且不同激素受體的表達可能與乳腺癌CICI的異質性有關。

乳腺癌CICI的確切機制目前尚不清楚，但近年來，有研究［5］報道化療藥物多柔比星、環(huán)磷酰胺、紫杉醇及氟尿嘧啶等具有明確的認知功能損傷，此類藥可直接引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損傷和血液灌注改變、外周血淋巴細胞氧化損傷和氧化應激、氧化應激釋放的自由基促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損傷，使化療藥物更易透過血腦屏障。因此CICI的一個可能機制是化療藥物通過血腦屏障導致特定區(qū)域腦結構及功能的改變。海馬和前額葉與人類高級認知功能關系密切，其中海馬是負責學習、記憶以及空間定位能力；前額葉負責記憶、注意、情緒等高級認知功能。近年來腦功能成像的研究為探索CICI的發(fā)生機制提供了有益的證據(jù)，如Ferguson et al［6］對一對單卵雙胞胎（其中一位是接受化療的乳腺癌患者，另一位是沒有任何腫瘤疾病的健康者）研究，接受化療的雙胞胎雙額葉的功能活性表現(xiàn)出顯著的差異。通過功能磁共振成像研究［7］，表明化療后乳腺癌患者其前額葉、扣帶回、海馬旁回和楔前葉區(qū)的腦白質和灰質的體積均較化療前有所減小?；熀蠡颊咔邦~葉白質區(qū)及腦白質的整體性上存在改變［8］。乳腺癌CICI的發(fā)生與特定區(qū)域腦結構和功能的改變有關，上述功能影像學的研究為乳腺癌CICI的特定區(qū)域腦結構及功能的改變提供直接證據(jù)。

表2 A、B組臨床特征及MMSE、即刻記憶和延遲記憶成績比較（n＝30，±s）

表2 A、B組臨床特征及MMSE、即刻記憶和延遲記憶成績比較（n＝30，±s）

CAF＝環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；TEC＝紫杉醇，表阿霉素，環(huán)磷酰胺；TA＝紫杉醇，阿霉素；AC→T＝阿霉素，環(huán)磷酰胺→紫杉醇；GP＝吉西他濱，順鉑

項目A組B組χ2／t值P值HER-2狀態(tài)（n）0.6350.426 HER-2陽性2017 HER-2陰性1013病理類型（n）3.2660.325浸潤性導管癌2925浸潤性小葉癌12浸潤性梭形癌01導管內(nèi)原位癌02化療方案（n）1.1641.000 CAF×6周期1718 TEC×6周期44 TA×6周期55（AC→T）×6周期33 GP×6周期10年齡（歲）48.47±9.16 51.93±7.13 －1.6350.107教育水平（年）5.97±3.766.37±3.91－0.4040.688 MMSE（分）25.57±1.2226.67±1.35－3.3110.002即刻記憶（分）2.72±0.953.78±1.30－3.6160.001延遲記憶（分）0.87±0.771.37±0.93－2.2640.027

本研究顯示激素受體的表達與乳腺癌CICI異質性有關，可能是激素受體在認知功能過程中發(fā)揮著重要保護作用。雌激素和孕激素在腦內(nèi)除具有神經(jīng)營養(yǎng)和保護作用外，而且還能增強和維持言語、記憶能力［9－10］，臨床實踐中雌激素和孕激素可用于治療記憶力減退和注意力下降等癥狀。Silverman et al［11］發(fā)現(xiàn)應用雌激素或雌孕激素聯(lián)合治療的患者額顳葉代謝水平顯著改變。Orr et al［12］通過給小鼠海馬注射黃體酮后，發(fā)現(xiàn)小鼠認知能力有所改善。激素的治療可通過改變相應的腦結構和功能使特定的腦功能區(qū)代謝發(fā)生變化，進而改善認知功能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是雌激素和孕激素的主要靶器官之一，在前額葉和海馬相關記憶區(qū)域存在大量ER和PR。雌激素和孕激素影響認知功能是通過與腦內(nèi)相應的受體結合，迅速激活信號級聯(lián)，調節(jié)突觸可塑性過程，這一過程在認知過程中起關鍵作用。然而也有動物實驗證據(jù)直接支持激素受體與認知功能的密切關系，如Foster et al［13］通過對剔除ER表達基因的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)其記憶力下降，Liu et al［14］通過動物實驗證明PR具有神經(jīng)保護作用。綜上所述，ER和PR在認知功能過程中發(fā)揮著重要保護作用，不同激素受體表達的乳腺癌患者CICI可能存在著一定差異。

本研究分別對ER、PR雙陰性和ER、PR雙陽性乳腺癌患者的神經(jīng)心理學測試表明，ER、PR雙陰性化療后乳腺癌患者的總體認知功能及記憶方面損害較ER、PR雙陽性患者顯著，提示不同激素受體的表達可能與乳腺癌CICI的異質性有關。本研究首次報道不同激素受體表達的乳腺癌患者CICI可能存在著一定差異，這一結論為進一步探索乳腺癌CICI的發(fā)生機制及其早期干預提供了一定的理論依據(jù)。研究的不足在于：①樣本量較??；②在實驗過程中未能全面考慮到影響結果的混雜因素，有待進一步研究ER、PR在乳腺癌CICI中的發(fā)生機制。

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Correlative study of the expression of ER，PR and breast cancer patients chemotherapy-induced cognitive impairment

Wang Shanghu，Cheng Huaidong，Li Fanfan，et al（Dept of Oncology，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601）

ObjectiveTo investigate the correlation between estrogen receptor（ER），progesterone receptor（PR）and chemotherapy-induced cognitive impairment（CICI）of patients with breast cancer.MethodsTake 60 breast cancer patients who had received adjuvant chemotherapy after operation as breast cancer group，in which group A included 30 patients with ER and PR double negative，group B included 30 patients with ER and PR double positive.In addition，we also selected 60 cases of healthy women volunteers with age and education level matched as control group.All participants were administered with mini mental state examination（MMSE）and auditory verbal learning test（AVLT）tasks.ResultsDifferences of MMSE score between breast cancer group and control group were statistically significant（t＝－12.824，P＜0.05；diifferences between group A and group B in MMSE socre，immediate memory and delay memory score were statistically significant（t＝－3.311，－3.616，－2.264，P＜0.05）.ConclusionPatients with breast cancer after chemotherapy exist in different extent of cognitive impairment，and the general cognitive function and memory damage of patients with ER and PR double negative are obvious while comparing to patients with ER and PR double positive（P＜0.05），implying that different ER and PR expression may be related to the heterogeneity of CICI in breast cancer.

estrogen receptor；progesterone receptor；breast cancer；chemotherapy-induced cognitive impairment；memory

R 737.9

1000－1492（2015）02－0206－04

2014－09－30接收

國家自然科學基金（編號：81372487、81141103）

安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤中心，合肥 230601

王尚虎，男，碩士研究生；

陳振東，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，責任作者，E-mail：chenzhendong＠csco.org.cn