朱際平 孫子凱 李 磊 吳 剛 周賢梅

（江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

·研究報告·

鼻飼大黃預(yù)防危重病患者胃腸功能衰竭研究的Meta分析*

朱際平 孫子凱 李 磊 吳 剛 周賢梅

（江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

目的評價大黃鼻飼對預(yù)防危重病患者胃腸功能衰竭的療效和研究可靠性。方法按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)檢索和篩查文獻(xiàn)。所納入文獻(xiàn)中干預(yù)措施對主要結(jié)局指標(biāo)如胃腸黏膜出血發(fā)病率、腸麻痹發(fā)病率、胃腸衰竭持續(xù)時間，和次要結(jié)局指標(biāo)如多器官功能衰竭（MODS）的發(fā)病率、MODS的病死率的結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入文獻(xiàn)8篇，全部為中文文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示：鼻飼大黃組胃腸黏膜出血的發(fā)生的相對風(fēng)險為0.42（95%CI 0.33~0.52），腸麻痹的發(fā)生風(fēng)險為0.45（95%CI 0.34~0.58），胃腸功能衰竭持續(xù)時間的合并效應(yīng)量加權(quán)均數(shù)差（WMD）-3.30（95%CI-3.81~-2.78）。MODS的發(fā)生相對風(fēng)險為0.46（95%CI 0.37~0.57）。MODS的死亡風(fēng)險0.59（95%CI 0.29~1.19）。結(jié)論鼻飼大黃可預(yù)防危重病患者胃腸黏膜疾病，減少出血風(fēng)險，并能降低發(fā)生腸麻痹風(fēng)險。鼻飼大黃預(yù)防組患者在發(fā)生胃腸功能衰竭后繼續(xù)給予大黃治療，比發(fā)生胃腸功能衰竭后給予相同治療的對照組胃腸功能衰竭持續(xù)時間縮短。給予大黃鼻飼可降低MODS的風(fēng)險，但不能降低MODS的死亡風(fēng)險。

ICU 胃腸功能衰竭 大黃 預(yù)防 Meta分析

危重病患者胃腸功能衰竭是關(guān)系其預(yù)后的重要因素［1］。近年來涌現(xiàn)了許多臨床應(yīng)用中藥大黃鼻飼預(yù)防危重病患者胃腸衰竭的研究。這些研究多是基于小樣本的臨床研究，筆者對這些研究進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步評價其臨床研究的療效和可靠性，并對后續(xù)研究提出改進(jìn)措施。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 以預(yù)防入住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的患者，胃腸功能衰竭為主要研究目的的隨機(jī)對照研究，語種限中文和英文。

1.1.2 研究對象 入住ICU的危重癥患者。并符合如下診斷標(biāo)準(zhǔn)。1）急性腸黏膜病變伴出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)文獻(xiàn)［5］制定。危重癥患者胃液潛血（+++）以上，并排除潰瘍病出血、消化道機(jī)械性擦傷、口咽部出血和咯血等。2）腸麻痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)文獻(xiàn)［2］制定。腸鳴音消失并伴有明顯腹脹，不能耐受胃腸營養(yǎng)。排除麻醉、低鉀、機(jī)械等因素所致的腸麻痹。3）胃腸功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)文獻(xiàn)［3］制定。腸梗阻不耐受腸內(nèi)營養(yǎng)大于5 d或出現(xiàn)需要輸血治療的應(yīng)激性潰瘍，以及非結(jié)石性膽囊炎。4）多器官功能衰竭（MODS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)文獻(xiàn)［4］制定。

1.1.3 干預(yù)措施 采用中藥大黃水煎劑或大黃中藥粉給患者鼻飼。其他的治療措施包括抗感染、機(jī)械通氣，及支持治療。實驗組和對照組除鼻飼大黃治療外沒有其他差異。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：胃腸黏膜出血及腸麻痹發(fā)病率；胃腸功能衰竭持續(xù)時間。次要結(jié)局指標(biāo)：MODS的發(fā)病率，病死率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

鼻飼大黃預(yù)防的同時給予抑酸劑包括質(zhì)子泵抑制劑、胃黏膜保護(hù)劑、酸中和藥物、胃腸動力藥、生長抑素。實驗組在治療中給予除大黃以外的其他中藥包括中藥復(fù)方湯劑和成藥。

1.3 文獻(xiàn)檢索

以“大黃”為主檢索詞聯(lián)合“胃腸功能障礙”“危重病”“ICU”進(jìn)行中文文獻(xiàn)檢索。以 “Chinese medicine herbal”“Rhubarb”、“critical patients”“critical illness”“ICU”“astrointestinal failure”為英文檢索詞檢索英文文獻(xiàn)。檢索數(shù)據(jù)庫為CNKI（1979年至2014年11月），萬方數(shù)據(jù)庫（1998年至2014年11月）。Pub Med（1996年至2014年），Cochrane liberary-Cochrane Central Register of Controlled Trials（Issue 12 of 12，December 2014）。

1.4 研究篩選

2位評價員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、全文、篩選文獻(xiàn)。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)決定是否納入研究。如有分歧協(xié)商決定。

1.5 研究質(zhì)量評價

參考Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3.5的方法對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，2名評價員獨(dú)立評價并選擇試驗，如遇意見不一致可由第三者或雙方討論協(xié)調(diào)商決，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料用相對危險度（RR），連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差 （WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為療效分析統(tǒng)計量，兩者均以95%CI表示。各療效判定指標(biāo)的分析均遵循意向性分析的原則，若原始研究未提供意向性分析的統(tǒng)計資料，則系統(tǒng)評價仍以符合方案的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。以stata12（Begg法）行發(fā)表偏倚檢驗。對胃腸黏膜出血發(fā)生相對風(fēng)險，腸麻痹，多臟器功能衰竭發(fā)生相對風(fēng)險行敏感度分析。檢驗RR與總合并效應(yīng)量的一致性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入研究基本特征

最終納入研究為8個隨機(jī)對照研究［5-12］，全部為中文文獻(xiàn)，共1175名患者。檢索流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險和方法學(xué)質(zhì)量評價

見表2。納入研究偏倚風(fēng)險分析和方法學(xué)質(zhì)量評價為發(fā)表偏倚檢測：以胃腸黏膜出血、腸麻痹、MODS發(fā)生風(fēng)險相對危險度RR為檢測發(fā)表偏倚的效應(yīng)量，Begg法檢測結(jié)果，P值分別是0.536、0.548和0.133。沒有發(fā)表偏倚。其余的方法學(xué)均有發(fā)生偏倚的高風(fēng)險。

2.3 臨床療效

2.3.1 胃腸黏膜出血RR 見圖2。8項研究［5-12］納入分析，合并后的總效應(yīng)RR為0.42（95%CI 0.33~0.52）。大黃鼻飼可降低危重病患者發(fā)生胃腸黏膜出血的風(fēng)險。

2.3.2 腸麻痹發(fā)生RR 見圖3。7項研究［5-6，8-12］觀察了大黃鼻飼預(yù)防腸麻痹的發(fā)生率，合并后的總效應(yīng)量RR為0.45（95%CI 0.34~0.58），大黃鼻飼可降低危重病患者發(fā)生腸麻痹的風(fēng)險。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)偏倚風(fēng)險和質(zhì)量評價

圖2 胃腸黏膜出血相對危險度

2.3.3 胃腸功能衰竭持續(xù)時間 見圖4。2項研究［9，12］觀察了胃腸功能衰竭的持續(xù)時間，合并后的總效應(yīng)量為-3.30（95%CI-3.81~-2.78），鼻飼大黃可減少危重病患者胃腸功能衰竭持續(xù)時間。

2.3.4 MODS的發(fā)病風(fēng)險和死亡風(fēng)險 7項研究［5-11］觀察了MODS的發(fā)病率，合并總效應(yīng)量RR為0.46（95%CI 0.37~0.57），鼻飼大黃可降低危重病患者發(fā)生MODS的發(fā)生風(fēng)險。2項研究［9-10］觀察了預(yù)防組和對照組MODS的病死率，合并總效應(yīng)量死亡RR為0.59（95%CI 0.29~1.19）鼻飼大黃預(yù)防不能降低MODS的死亡風(fēng)險。

圖3 腸麻痹的相對危險度

圖4 胃腸功能衰竭持續(xù)時間

2.3.5 敏感性分析 見表3。按Meta分析中所屬權(quán)重從小到大排列，分別剔除最大權(quán)重研究，敏感性分析結(jié)果顯示3個結(jié)局指標(biāo)的合并效應(yīng)量RR穩(wěn)健，與總合并效應(yīng)量一致性好。

3 討 論

3.1 結(jié)果分析

研究顯示，鼻飼大黃可預(yù)防危重病患者胃腸黏膜疾病，減少出血風(fēng)險，并能降低發(fā)生腸麻痹風(fēng)險。鼻飼大黃預(yù)防組患者在發(fā)生胃腸功能衰竭后繼續(xù)給予大黃治療，比發(fā)生胃腸功能衰竭后給予相同治療的對照組胃腸功能衰竭持續(xù)時間縮短。給予大黃鼻飼可降低發(fā)生MODS的風(fēng)險，但不能降低MODS的死亡風(fēng)險。

表3 3個結(jié)局指標(biāo)Meta分析的敏感度分析

3.2 文獻(xiàn)研究質(zhì)量評價和改進(jìn)措施

3.2.1 研究對象的選擇 納入研究選取的研究對象是危重病患者，對于危重病并無嚴(yán)格定義，基本是入住ICU的患者，均為危重病病患，但8項納入研究的原發(fā)病是多樣的。不同的原發(fā)病發(fā)生胃腸功能衰竭的風(fēng)險存在差異。在研究報告中明確說明危重病原發(fā)病的有4項研究，其中包括COPD、呼吸衰竭、重癥胰腺炎、重癥肺炎以及腹部手術(shù)后等。這樣不加區(qū)分地將所有患者納入研究，可能造成實驗組和對照組的可比性降低。雖然在研究中注意到APACHE Ⅱ評分的均衡，但在隨機(jī)分組中無法保證兩組原發(fā)疾病的分布的均衡可比，特別在樣本量較小的研究中這種誤差可能更大。在筆者的分析中可以發(fā)現(xiàn)這一問題，所有的小樣本研究腸麻痹的發(fā)生風(fēng)險RR均無統(tǒng)計學(xué)意義，只有3項較大樣本的研究RR出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義，就在這3項研究中樣本量最小的許靖等［9］的研究的RR的上限為0.97，也非常接近無效值，但在敏感性分析中剔除較大樣本研究，合并效應(yīng)量表現(xiàn)穩(wěn)健。筆者認(rèn)為小樣本研究由于原發(fā)病分布的不均衡導(dǎo)致偏倚，合并分析彌補(bǔ)了這種不均衡，而大樣本研究，由于樣本量增大，隨機(jī)分組時內(nèi)部均衡性會比小樣本研究好，產(chǎn)生錯誤結(jié)果的可能小。所以在今后的RCT研究中一方面要注意原發(fā)疾病的選擇，以單一的原發(fā)疾病誘發(fā)的危重病為研究對象更為合理；其次要注意樣本量，小于200例的研究均難以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確。

3.2.2 研究的實施 所有納入分析研究的研究報告的質(zhì)量較差。主要的問題表現(xiàn)在以下方面。1）研究的隨機(jī)分組的方法的描述不詳細(xì)，大部分研究只簡單提到隨機(jī)分組，具體采用何種隨機(jī)方法沒有描述。建議今后的研究可采用計算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)分組的方法進(jìn)行隨機(jī)化。如條件限制，可采用隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行隨機(jī)分組。2）所有的納入分析的研究均沒有說明是否存在退出大黃預(yù)防組研究的病例，是否行ITT人群分析，因此導(dǎo)致選擇性偏倚增大。3）對照組的設(shè)置不統(tǒng)一，在納入分析的8項研究中有3項研究給對照組鼻飼0.9%氯化鈉注射液，其余5項沒有給予相應(yīng)的治療方法。合理的對照措施的設(shè)置關(guān)系到組間的可比性，也影響盲法的實施。過于簡單的比對措施會導(dǎo)致評價偏倚的增大。另外大黃屬于導(dǎo)瀉劑，給予大黃鼻飼出現(xiàn)腹瀉，8項研究都在研究中調(diào)整患者大便次數(shù)在每日3～5次，輕度腹瀉是否是鼻飼大黃發(fā)揮預(yù)防作用的主要原因？經(jīng)給予對照組0.9%氯化鈉注射液鼻飼或空白對照不足以回答上述問題。4）鼻飼大黃的給藥劑量存在差異。4項研究按照體質(zhì)量給藥，2項研究按照安全劑量范圍給藥，2項研究給予固定劑量。由于沒有量效關(guān)系作參考，因此這樣的劑量的設(shè)置是合理的。這樣可以保證臨床試驗不違反倫理原則，也保證了患者的安全性。Meta分析沒有發(fā)現(xiàn)較高劑量大黃鼻飼給藥預(yù)防，在主要結(jié)局指標(biāo)上更易出現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。因此建議在今后的研究中，在藥典規(guī)定的安全劑量范圍內(nèi)，按照體質(zhì)量給藥是比較合理的方法，這樣可以減少組內(nèi)差異，提高實驗結(jié)果的可靠性。5）8項研究均沒有描述預(yù)防給藥觀察的時長。胃腸功能衰竭的發(fā)生與原發(fā)疾病的病情進(jìn)展和治療相關(guān)的。應(yīng)該觀察預(yù)防治療不同時間長度后的胃腸功能衰竭的發(fā)生率的情況，有助于評價大黃的預(yù)防作用是短期還是長期作用。

3.2.3 安全性評價 8項研究均沒有進(jìn)行安全性評價。大黃是具有導(dǎo)瀉作用的中藥。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的用藥原則，限于實證和體質(zhì)較為健壯的患者。8項研究病患年齡跨度大（最小年齡5歲，最大83歲），原發(fā)疾病多樣，可以肯定不是所有患者均符合中醫(yī)理論中描述的適用人群。給予大黃鼻飼后是否出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是否出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的情況，是否出現(xiàn)其他毒性反應(yīng)，需要嚴(yán)格地觀察。

［1］ Reintam Blaser A，Malbrain ML，Starkopf J，et al.Gastrointestinal function in intensive care patients：terminology，definitions and management.Recommendations of the ESICM Working Group on Abdominal Problems［J］.Intensive Care Med，2012，38（3）：384-394.

［2］ Deitch EA Multiple organ failure.Pathophysiology and potential future therapy［J］.Ann Surg，1992，216（2）：117-134.

［3］ Borde R，John R.Multiple systems organ failure［J］.Ann Surg，1992，216（2）：111-116.

［4］ American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference：Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis［J］.Crit Care Med，1992，20（6）：864-874.

［5］ 陳德昌，景炳文，楊興易，等.大黃對危重癥患者胃腸道的保護(hù)作用［J］.中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2000，12（2）：87-90.

［6］ 顧茵，宋志芳，潘祝平，等.大黃對危重病患者胃腸道保護(hù)及腎功能不全的治療作用［J］.醫(yī)師進(jìn)修雜志，2001.

［7］ 段寶民，李夏昀，逯錦濤，等.大黃對危重病機(jī)械通氣患者胃腸道并發(fā)癥救治作用的研究［J］.臨床薈萃，2004，19（16）：948-949.

［8］ 袁正強(qiáng)，陳微微，張歷，等.大黃對危重癥患者胃腸功能衰竭的防治作用［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，15（1）：8-9.

［9］ 許婧，佘紅.大黃對危重病患者胃腸功能衰竭治療的臨床觀察［J］.吉林中醫(yī)藥，2007，27（4）：29-31.

［10］李書清，沈宇清.大黃防治危重癥急性腸功能衰竭的臨床研究［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17（13）：1972-1973.

［11］周巖，趙永辰，白杰.大黃對危重癥患者胃腸功能衰竭的預(yù)防作用和腹內(nèi)壓的影響［J］.河北醫(yī)藥，2011，33（16）：2441-2442.

［12］王光明，李勝鋒，聶芳，等.大黃防治危重病機(jī)械通氣患者胃腸功能衰竭的臨床觀察［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14（8）：1137-1138.

Meta-analysis of Studies on the Prevention of Gastrointestinal Failure of Critical Diseases by Rhubarb Feeding

ZHU Jiping，SUN Zikai，LI Lei，et al. Jiangsu Hospital of TCM，Jiangsu，Nanjing 210029，China

Objective：To evaluate the effect and the reliability of the prevention of gastrointestinal failure of critically ill patients by rhubarb feeding.Methods：The literature was retrieved and screened according to the inclusion and exclusion criteria.Then，as to the preventions mentioned in the inclusive literature，a Meta-analysis was performed on their major outcomes，including the incidence of hemorrhage of gastrointestinal mucosa，the incidence of intestinal paralysis，and the duration of gastrointestinal failure of the critically ill patients，and their minor outcomes，as well as the incidence and the mortality rate of MODS.Results：A total of eight documents，which were all Chinese documents，were included.The findings of Meta-analysis showed that，in the group of rhubarb feeding，the relative occurrence risk of hemorrhage of gastrointestinal mucosa was 0.42（95%CI 0.33~ 0.52），and the risk of intestinal paralysis was 0.45（95%CI 0.34~0.58）.The weighted mean difference（WMD）of combined effect size of the duration of gastrointestinal failure was-3.30（95%CI-3.81~-2.78）.The relative occurrence risk of MODS was 0.46（95%CI 0.37~0.57），and the mortality risk of MODS was 0.59（95%CI 0.29~ 1.19）.Conclusion：Gastrointestinal mucosal diseases of critically ill patients can be prevented and their risks of hemorrhage and intestinal paralysis can be reduced by rhubarb feeding before their gastrointestinal failure.The critically ill patients are fed with rhubarb as a preventive measure before the gastrointestinal failure，and they are still treated with rhubarb after the gastrointestinal failure.The duration of gastrointestinal failure of the rhubarb feeding group is shorter than that of the normal control group with the same treatment after the gastrointestinal failure.Rhubarb feeding can reduce the risk of multiple organ dysfunction syndrome （MODS），but fail to reduce the mortality risks of MODS.

ICU；Gastrointestinal failure；Rhubarb；Prevention；Meta-analysis

R278

A

1004-745X（2015）06-0953-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.06.006

2015-02-15）

江蘇省“十二五”中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項目（JS1302）