王劍鋒

（淳安縣中醫(yī)院 內(nèi)科，浙江 杭州 311700）

瑞舒伐他汀對冠心病患者血清CTRP9及ghrelin水平的影響

王劍鋒

（淳安縣中醫(yī)院 內(nèi)科，浙江 杭州 311700）

目的探討冠心病患者血清脂肪細(xì)胞因子C1 q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（C1 q/TNF-related protein, CTRP 9）及生長素釋放肽（glrelin）水平與疾病的關(guān)系，并觀察使用瑞舒伐他汀治療后兩者水平的變化。方法選擇120例冠心病患者和80名正常對照者，檢測2組血清CTRP9及ghrelin水平。120例冠心病患者進(jìn)一步隨機(jī)分為常規(guī)治療組和瑞舒服他汀組，后者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加服瑞舒伐他汀10 mg/d，治療4周后觀察2患者血清CTRP9及glrelin水平。結(jié)果與正常對照組相比，冠心病患者血清CTRP9及glrelin水平顯著降低（P＜0.05），Logistic回歸分析表明，血清CTRP9及glrelin是冠心病的獨(dú)立保護(hù)因子。治療4周后，瑞舒伐他汀組血清CTRP9及glrelin水平較治療前顯著升高（P＜0.05），而常規(guī)治療組其血清水平無明顯變化。結(jié)論冠心病患者血清 CTRP9及glrelin水平明顯降低，二者是冠心病獨(dú)立的保護(hù)因素，瑞舒伐他汀可升高冠心病血清CTRP9及glrelin水平。

冠心??；瑞舒伐他汀；生長素釋放肽；脂肪細(xì)胞因子C1 q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9

脂肪細(xì)胞因子C1 q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（C1 q/ TNF-related protein， CTRP 9） 是一種新發(fā)現(xiàn)的與脂聯(lián)素高度同源的脂肪細(xì)胞因子，多由脂肪組織合成分泌，也可部分來源于心血管組織，在調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、保護(hù)心肌、舒張血管和改善內(nèi)皮功能等發(fā)面發(fā)揮重要作用[1-2]。生長素釋放肽（ghrelin）是生長激素促分泌素受體（GHS-R）的內(nèi)源性配體，與GHS-R結(jié)合后發(fā)揮促生長激素分泌及調(diào)節(jié)能量代謝作用[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin具有保護(hù)心血管系統(tǒng)、對抗動脈粥樣硬化的作用[4]。本研究旨在探討CTRP9與 glrelin水平與冠心病的關(guān)系，并觀察瑞舒伐他汀對冠心病患者血清CTRP9與 glrelin水平的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，入選2010年1月～2013年1月來淳安縣中醫(yī)院就診的冠心病患者120例，男性66例，女性54例，平均年齡（57.5±11.3）歲。其中穩(wěn)定性心絞痛（stable angina pectoris，SAP）52例，ST段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction， STEMI）25例，非ST段抬高急性冠脈綜合征（non ST segment acute coronary syndrome， NSTE-ACS）43例。選擇80名健康人為正常對照組，排除冠心病等其他心血管疾病，無高血壓及糖尿病，各項生化指標(biāo)均在正常范圍。其中男性45例，女性35例，平均年齡（56.1±12.6）歲，2組年齡、性別構(gòu)成等無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定性心絞痛診斷參照2002年ACC/AHA慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)；ST段抬高性心肌梗死診斷參照ACC/AHA 1996年及1999年急性心肌梗死治療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)；非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷參照ACC/AHA 2000年UA/NSTVEMI治療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均經(jīng)冠狀動脈造影證實至少一支冠狀動脈狹窄≥50%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病；急、慢性炎癥性疾??；惡性腫瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；自身免疫性疾病或結(jié)締組織??；嚴(yán)重肝、腎疾??；近3個月有外傷或手術(shù)史；近3個月服用非甾體類抗炎藥、激素等藥物。

1.3 血樣本收集 所有入選研究對象于清晨空腹抽取靜脈血4～5 ml（EDTA抗凝），以3000 r/min離心15 min，微量移液器取上清，－80℃保存待測，所有入選研究對象均簽署知情同意書。

1.4 治療方法 入選冠心病患者均實行低鹽低脂飲食及適量運(yùn)動。常規(guī)治療組（60例）給予阿司匹林、β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等藥物治療，瑞舒伐他汀組（60例）在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他?。啥ǎ?0 mg/d，治療4周后再次于清晨抽取空腹靜脈血。

1.5 血清CTRP9和ghrelin水平測定采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）分別檢測血清CTRP9和ghrelin水平。CTRP9測定試劑盒購自Adipobioscience公司，組間變異度＜4%，組內(nèi)變異度＜8%；ghrelin測定試劑盒購自北京康肽公司，組間變異度＜14%，組內(nèi)變異度＜5%。

1.6 血生化指標(biāo)檢測 采用全自動生化儀檢測冠心病患者空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA 1）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白T（cTnT）、乳酸脫氫酶（LDH）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等臨床指標(biāo)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理，計量資料采用“x±s”表示，2組間比較采用t檢驗，采用Logistic回歸分析血清CTRP9和ghrelin水平降低與冠心病之間的關(guān)系。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠心病組和正常對照組基線臨床資料比較 冠心病組與對照組相比，F(xiàn)BG、TC、LDL-C、HDL-C、ApoA、CK、CKMB、cTnT、LDH及CRP水平差異有明顯統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 2組基線臨床資料比較Tab.1 Comparison in two groups of baseline clinical data

2.2 冠心病組與正常對照組血清CTRP9和ghrelin比較 冠心病組血清CTRP9和ghrelin水平明顯低于正常對照組（P＜0.05，見表2）。

表2 冠心病組與正常對照組血清CTRP9和ghrelin比較Tab.2 Comarison of serum CTRP9 and ghrelin in CHD group and normal group

2.2 Logistic 回歸分析冠心病獨(dú)立因素 將年齡、性別、血糖、血脂、血肌酐、CTRP9及ghrelin 等各因素為自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、性別、FBG、TC、LDL-C是冠心病的獨(dú)立危險因素，而HDL-C、CTRP9及ghrelin是冠心病的獨(dú)立保護(hù)因素（見表3）。

表3 Logistic回歸分析冠心病獨(dú)立因素Tab.3 Logistic regression analysis of coronary heart disease (CHD) independent factors

2.3 冠心病患者治療前后血清CTRP9和ghrelin水平比較 治療4周后，瑞舒伐他汀組患者血清CTRP9和ghrelin水平較治療前均明顯升高（P＜0.05），而常規(guī)治療組2者水平均無明顯變化（見表4）。

表4 冠心病患者治療前后血清CTRP9和ghrelin水平Tab.4 CTRP9 and ghrelin levels in sevum of CHD patients before and affer treatment

3 討論

CTRP9和ghrelin具有調(diào)節(jié)能量代謝和血脂血糖代謝等作用，與肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病密切相關(guān)，在糖尿病和心血管系統(tǒng)疾病中起保護(hù)作用[5-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清CTRP9和ghrelin水平明顯低于正常對照組，與先前研究結(jié)果一致[8-9]。Logistic回歸分析結(jié)果表明血清CTRP9和ghrelin是冠心病獨(dú)立保護(hù)因子，其水平的降低可能是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險因素，這表明CTRP9和ghrelin可作為預(yù)測冠心病發(fā)病的血清學(xué)標(biāo)志物。另外，本研究進(jìn)一步觀察瑞舒伐他汀治療后，患者血清CTRP9和ghrelin水平變化。結(jié)果表明瑞舒伐他汀可明顯升高冠心病患者血清CTRP9和ghrelin水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示瑞舒伐他汀可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝影響兩者水平。

近年來，隨著對CTRP9和ghrelin功能及作用機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)CTRP9可能通過以下作用機(jī)制起到保護(hù)心血管作用：（1）CTRP9通過激活A(yù)MPK通路減少小鼠心肌缺血再灌注后心肌梗死范圍和心肌細(xì)胞凋亡[10]；（2）CTRP9通過AdipoR 1/ AMPK/eNOS/NO介導(dǎo)信號通路促進(jìn)血管舒張[11]；（3）CTRP9通過激活A(yù)MPK、Akt和p 42/44 MAPK通路，增加肌肉對糖的攝取，降低血糖水平[12]。而ghrelin可能通過以下幾種抑制動脈粥樣硬化進(jìn)展、保護(hù)心血管系統(tǒng)[13]：（1）抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)；（2）調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；（3）抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌細(xì)胞再生，抑制心室重構(gòu)；（4）對缺血再灌注引起的心肌損傷具有保護(hù)作用。因此，提高血清CTRP9和ghrelin水平可能預(yù)防及延緩冠心病的發(fā)生與發(fā)展。

綜上所述，低水平的CTRP9和ghrelin通過損傷內(nèi)皮功能、激活細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)及紊亂糖脂代謝等作用參與冠心病的發(fā)病機(jī)制，本研究首次發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可改善冠心病患者血清CTRP9和ghrelin水平，這為他汀類藥物在冠心病治療中的作用提供新的理論基礎(chǔ)[14-15]。

[1] Wong GW,Wang J,Hug C,et al.A family of Acrp 30/adiponectin structural and functional paralogs[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(28):10302-10307.

[2] Schaffler A,Buechler C.CTRP family:linking immunity to metabolism[J].Trends Endocrinol Metab,2012,23(4):194-204.

[3] Chanoine JP,De Waele K,Walia P.Ghrelin and the growth hormone secretagogue receptor in growth and development[J].Int J Obes (Lond),2009,(33):48-52.

[4] Wang F,Jiang T,Tang C,et al.Ghrelin reduces rat myocardial calcification induced by nicotine and vitamin D 3 in vivo[J].Int J Mol Med,2011,28(4):513-519.

[5] Scerif M,Goldstone AP,Korbonits M.Ghrelin in obesity and endocrine disease[J]. Mol Cell Endocrinol,2011，340(1):15-25.

[6] Yamauchi T,Kamon J,Wak H,et al.Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and ApoE-deficient mice from atherosclerosis[J].J Biol Chem,2003,278(4):2461-2468.

[7] Yamauchi T,Kamon J,Wak H,et al.The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity[J].Nat Med,2001,7(8):941-946.

[8] Kadoglou NP,Lampropoulos S,Kapelouzou A,et al.Serum levels of apelin and ghrelin in patients with acute coronary syndromes and established coronary artery disease-KOZANI STUDY[J].Transl Res,2010,144(5):238-246.

[9] Li MC,Lu L,Chen QJ,et al.Decreased serum CTRP 9 levels are associated with coronary artery disease[J].Int J Cardiovasc Dis,2013,40(5):323-325.

[10] Kambara T,Ohashi K,Shibata R,et al.CTRP 9 protects against myocardial injury following ischemia-reperfusion through AMPK-dependent mechanism[J].J Biol Chem,2012,287(23):18965-18973.

[11] Zheng Q,Yuan Y,Yi W,et al.C1 q/TNF-related proteins,a family of novel adipokines,induce vascular relaxation through the adiponectin receptor-1/ AMPK/eNOS/nitric oxide signaling pathway[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(11):2616-2623.

[12] Wong GW,Krawczyk SA,Kitidis-Mitrokostas C,et al.Identification and characterization of CTRP 9,a novel secreted glycoprotein,from adipose tissue that reduces serum glucose in mice and forms heterotrimers with adiponectin[J]. Faseb J,2009,23(1):241-258.

[13] Isgaard J.Ghrelin and the cardiovascular system[J].Endocr Dev,2013,25,83-90.

[14] 徐慧，崔飛飛.瑞舒伐他汀、辛伐他汀治療高脂血癥伴發(fā)冠心病療效對比觀察[J].山東醫(yī)藥，2013，53(48)：38-40.

[15] 楊長寶，鄭海軍，邱春光.不同劑量瑞舒伐他汀治療急性冠脈綜合征療效[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2013，48(2)：295-296.

The effects of Rosuvastatin on serum CTRP 9 and ghrelin levels in patients with coronary artery disease

WANG Jian-feng
（Medicine Department, Chun'an Hospital of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 311700，China）

ObjectiveTo investigate the association of serum levels of C1 q/TNF-related protein (CTRP 9) and ghrelin with coronary artery disease, and observe the effects of Rosuvastain on serum CTRP 9 and ghrelin。MethodSerum levels of CTRP 9 and ghrelin in 120 patients with coronary artery disease and 80 healthy controls were measured. Then 120 patients were randomly divided into control group and Rosuvastatin group. Patients in both groups were given regular treatment. In addition, patients in Rosuvastatin group were treated with Rosuvastatin (10 mg/d) for 4 weeks. Serum levels of CTRP 9 and ghrelin in the two groups were examined before and after treatment。ResultsSerum levels of CTRP 9 and ghrelin were signi fi cantly decreased in patients with coronary artery disease compared with those in controls (P＜0.05). Logistic regression analysis revealed that reduced levels of serum CTRP 9 and ghrelin were independent risk factors of coronary artery disease. After 4 weeks of treatment with Rosuvastatin, serum levels of CTRP 9 and ghrelin were signi fi cantly increased (P＜0.05). However, no signi fi cant differences of serum CTRP 9 and ghrelin were found in control group before and after regular treatment (P＞0.05)。ConclusionSerum levels of CTRP 9 and ghrelin are signi fi cantly decreased in patients with coronary artery disease and they are independent protective factors of coronary artery disease. Rosuvastatin may improve the levels of CTRP 9 and ghrelin for patients with coronary artery disease.

coronary artery disease; rosuvastatin; C1q/TNF-related protein; glrelin

R541；R541.4

B

1005-1678(2014)01-0113-03

王劍鋒，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：心血管內(nèi)科的相關(guān)疾病診治，E-mail：215415282@qq.com。