勒世聯(lián)

（江西省南昌市第一醫(yī)院，江西 南昌 330008）

不同化療方案一線治療老年晚期胃癌的近期療效分析

勒世聯(lián)

（江西省南昌市第一醫(yī)院，江西 南昌 330008）

目的比較替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑方案與FOLFOX4治療老年晚期胃癌的近期療效及毒副反應(yīng)。方法 選取南昌市第一醫(yī)院診治的65例老年進(jìn)展期胃癌患者為研究對象，按收治時間順序隨機(jī)交叉分入替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療組(觀察組，33例)和FOLFOX4治療組(對照組，32例)，每組完成至少3個周期的化療方案后評價療效和不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組、對照組總有效率和疾病控制率差異不明顯。末次隨訪為2013年10月，65例患者死亡54例，觀察組、對照組中位PFS時間分別為6.1和5.7個月，中位總生存期（OS）時間分別為10.1個月和9.5個月，組間對比差異不明顯。化療期間觀察組Ⅲ級～I(xiàn)V級的惡心嘔吐顯著低于對照組(P＜0.05)，且對照組中2例患者出現(xiàn)深靜脈置管相關(guān)感染。觀察組和對照組患者生存質(zhì)量評分增加，組間對比差異顯著(P＜0.05)。結(jié)論替吉奧、奧沙利鉑聯(lián)合化療方案與FOLFOX4方案具有相似療效，且該方案應(yīng)用更方便，降低了深靜脈置管相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，消化道毒副反應(yīng)小。

替吉奧;奧沙利鉑;老年;晚期胃癌

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，大部分胃癌患者就診時已為中、晚期，失去了手術(shù)機(jī)會；還有部分患者在根治性手術(shù)切除后再次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，每年胃癌死亡人數(shù)約70萬，其中絕大多數(shù)患者老年人群，對于這些晚期胃癌，化療是主要的治療手段，但由于年齡等因素制約，老年晚期胃癌患者尚缺乏系統(tǒng)的姑息化療方案[1-2]。近年來奧沙利鉑和替吉奧因效果肯定、毒副反應(yīng)相對較小逐漸成為晚期胃腸道惡性腫瘤的一線治療藥物[3-4]，本科室采用上述2種藥物聯(lián)合治療方案分別替代順鉑和5-氟尿嘧啶治療老年晚期胃癌，在臨床治療中取得了一定的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料和分組 選取2011年10月～2012年12月本科診治的65例老年晚期胃癌患者為研究對象，入選患者均經(jīng)病理組織學(xué)以及影像學(xué)檢查確診為晚期胃癌，至少1個可測量病灶。其中男38例，女27例，年齡61～74歲，ECOG評分為0～2分，預(yù)計生存期超過3個月；患者既往均未接受過化療。37例患者(56.9%)患者至少有1種合并癥，如冠心病、高血壓、糖尿病等，按收治時間順序隨機(jī)交叉分入替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療組(觀察組，33例)和 FOLFOX 4 治療組(對照組，32例)，2組一般情況見表1，年齡、性別、病理類型、合并癥等一般資料無顯著差異。

1.2 治療方法 對照組給予FOLFOX 4方案，即：奧沙利鉑(OXA)85 mg/m2，iv 2 h，第1 d；先靜推5-氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2，然后600 mg/m2，靜脈維持22 h，第1～2 d；亞葉酸鈣(LV)200 mg/m2，iv2 h，第1～2 d；14 d為1個化療周期，2 w后重復(fù)。觀察組給予替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案，即：奧沙利鉑130 mg/m2，第1 d；替吉奧單次服用劑量按體表面積計算，低于1.25 m2，40 mg/次，1.25～1.5 m2為50 mg/次，超過1.5 m2，為60 mg/次，2次/d，持續(xù)14 d后休息7 d，21 d為1個化療周期，3 w后重復(fù)。對進(jìn)食梗阻患者行經(jīng)鼻復(fù)爾凱胃管空腸置入術(shù)，藥物及腸內(nèi)營養(yǎng)均經(jīng)此途徑。每組完成至少3個周期的化療方案后評價療效和毒副反應(yīng)，有效或疾病未進(jìn)展繼續(xù)原方案治療，化療期間一旦出現(xiàn)3級以上的血液毒性或黏膜反應(yīng)，給予相應(yīng)的對癥處理，例如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子或白細(xì)胞介素-11等對癥治療，昂丹司瓊預(yù)防惡心嘔吐，還原型谷胱甘肽護(hù)肝治療。

表1 2組患者一般資料的比較Tab.1 The comparison of general information between two groups

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 按實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評估近期療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)，疾病控制率=CR+PR+SD，總有效率=CR+PR。按照NCI常見毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評估化療期間毒副反應(yīng)，記錄最重一次毒副反應(yīng)。疾病無進(jìn)展生存時間(PFS)是指開始治療到最早PD時間，總生存期(OS)是指開始治療到死亡時間，對于數(shù)據(jù)截止時尚未進(jìn)展或死亡的病例，以末次評價日期計算。生存質(zhì)量評價根據(jù)癌癥治療評價系統(tǒng)-胃癌(FACT-G)評估，化療前后評分增加超過10分為改善，降低超過10分者為惡化，變化在10分之內(nèi)為穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0軟件分析，2組正態(tài)計量資料采用“x±s”表示，組間對比采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗和χ2檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效的比較 2組各有1例獲得CR，PR、SD、PD情況詳見表2，經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率和疾病控制率稍高于對照組，但差異較小，無統(tǒng)計學(xué)意義。末次隨訪為2013年10月，無脫失病例，65例患者死亡54例，觀察組、對照組中位PFS時間分別為6.1個和5.7個月，無明顯差異；觀察組、對照組中位OS時間分別為10.1個月和9.5個月，無顯著性差異。

表2 2組患者近期療效的比較Tab. 2 The comparison of short - term therapeutic effects between two groups

2.2 2組患者毒副反應(yīng)及生存質(zhì)量的比較 化療期間未發(fā)生毒副反應(yīng)死亡病例，對照組中2例患者深靜脈置管相關(guān)感染，未出現(xiàn)血栓病例，化療主要毒副反應(yīng)詳見表3，比較Ⅲ級以上不良反應(yīng)，觀察組嚴(yán)重惡心嘔吐顯著低于對照組(P＜0.05)，具有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組和對照組分別有15例(45.5%)和7例(21.9%)患者生存質(zhì)量改善，F(xiàn)ACT-G評分增加，組間對比差異顯著(P＜0.05，見表4)。

表3 化療期間毒副反應(yīng)的比較Tab.3 The comparison of toxic and side effect during chemotherapy between two groups

表4 化療期間2組患者生存質(zhì)量（FACT-G）評分比較Tab. The comparison of life quality during chemotherapy between two groups

3 討論

替吉奧屬于新一代口服氟尿嘧啶前體類藥物，是替加氟的增效減毒改良制劑，含替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀，按比例為1∶0.4∶1組成。口服生物利用度較高，替加氟可在肝臟作用下生成5-FU，半衰期長達(dá)12 h；吉美嘧啶可抑制體內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶，抑制5-FU降解速度，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用[5]；奧替拉西鉀是乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可特異性作用于腸道黏膜細(xì)胞，抑制5-FU磷酸化，保護(hù)消化道并降低其毒副作用[6]。傳統(tǒng)化療中5-FU需深靜脈置管，可引起深靜脈血栓、感染等并發(fā)癥，增加了晚期胃癌患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；而替吉奧口服給藥簡單方便，本次研究中觀察組患者未出現(xiàn)感染及血栓，有效避免了這類靜脈置管相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，患者依從性更好，有利于化療按計劃進(jìn)行[7]。

FOLFOX-4方案治療進(jìn)展期胃癌具有一定的療效，臨床上應(yīng)用較廣泛，多個Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗證實FOLFOX-4方案治療進(jìn)展期胃癌反應(yīng)率較高而毒副作用可耐受[8-9]。2011年《胃癌診療常規(guī)》中推薦的聯(lián)合化療方案包括FOLFOX方案、替吉奧+順鉑、5-FU+順鉑等。腎毒性是順鉑的主要不良反應(yīng)之一，本次研究中56.9%的老年胃癌患者合并基礎(chǔ)疾病，器官儲備功能差，尤其是長期高血壓、糖尿病等可影響腎功能。既往研究發(fā)現(xiàn)L-OHP與順鉑有著相似的作用機(jī)制，但腎毒性、神經(jīng)毒性顯著降低，且L-OHP與5-FU聯(lián)合使用具有協(xié)同的腫瘤細(xì)胞毒性作用，在胃腸道惡性腫瘤療效方面具有明顯優(yōu)勢[10-11]。因此我們采用了毒副反應(yīng)相對較小的L-OHP和替吉奧聯(lián)合化療，并與FOLFOX進(jìn)行比較。結(jié)果提示觀察組總有效率、疾病控制率稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組、對照組中位PFS時間和中位OS時間均無明顯差異，分別為6個月、10個月左右，與其他學(xué)者研究相符[12-13]。

在毒副反應(yīng)方面，2組患者Ⅰ～Ⅱ級消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性發(fā)生率均較高，差異不明顯，但觀察組Ⅲ級以上的惡心嘔吐、血液學(xué)毒性顯著低于對照組，提示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案對患者消化道刺激更低，耐受性更好，其他毒副反應(yīng)兩組未見明顯差異[14]。治療結(jié)束后，觀察組和對照組分別有15例(45.5%)和7例(21.9%)患者(FACT-G)評分增加，該結(jié)果提示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案可提高患者的生存質(zhì)量，這可能與該組患者胃腸道反應(yīng)較少，化療期間營養(yǎng)攝入等因素有關(guān)，國內(nèi)學(xué)者金輝在臨床研究中發(fā)現(xiàn)替吉奧口服可改善進(jìn)展期胃癌患者的體能狀態(tài)[14-15]，但是否因此而改善預(yù)后尚不清楚，需進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，我們認(rèn)為替吉奧、奧沙利鉑聯(lián)合化療方案與FOLFOX4方案具有相似療效，均可作為晚期胃癌的治療方案，且該方案應(yīng)用更方便，降低了深靜脈置管相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，消化道毒副反應(yīng)小，容易被患者接受，具有一定的優(yōu)勢，有望成為晚期胃癌患者的首選化療方案之一。

[1] 張百紅，王湘輝，楊文元.Ⅳ期胃癌無進(jìn)展生存分析[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，41(7)：591-593.

[2] Sato Y，Takayama T，Sagawa T，et al.Phase Ⅱ study of S-1，docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients withunresectable metastatic gastric cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2010，66(4)：721-728.

[3] Fujii M, Kochi M, Takayama T.Recent advances in chemotherapy for advanced gastric cancer in japan[J].Surg Today,2010,40(4)：295-300.

[4] 李青芳，梁軍，劉克為.兩種聯(lián)合化療方案一線治療晚期胃癌臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2010,37(4)：232-233.

[5] 張秀兵，施兵，徐健，等.替吉奧聯(lián)合草酸鉑治療晚期胃癌臨床研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15(9)：62-63.

[6] Koizumi W，Akiya T，Sato A，et al.Phase Ⅱ study of S-1 as first-line treatment for elderly patients over 75 years of age with advanced gastric cancer：the Tokyo Cooperative Oncology Group study[J].Cancer Chemother Pharmacol，2010,65(6)：1093-1099.

[7] Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al. Randomised controlled trial of S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer（SPIRITS trial)：a phase Ⅲ trial[J].Lancet Oncol，2008，9(3)：215-221.

[8] 牛奕，董梅，石遠(yuǎn)凱，等.FOLFOX 4 方案治療晚期胃癌臨床研究[J].癌癥進(jìn)展雜志，2008，（6）：299－305.

[9] De Vita F，Orditura M，Matano E，et al. A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5－fluorouracil and folinic acid (FOLFOX－4)as first－line treatment of advanced gastric cancer patients[J].Br J Cancer，2005，（92）：1644－1649.

[10] Ajani JA,Rodriguez W,Bodoky G,et al.Multicenter phase Ⅲ comparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study：the FLAGS trial[J].J Clin Oncol, 2010,28(9)：1547-1553.

[11] Ohtsu A.Chemotherapy for metastatic gastric cancer past，present and future［J］. J Gastroenterol，2008，(43)：256-264.

[12] 楊全良，曾冬香，凌揚，等.紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期胃癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2011,18(4)：359-361.

[13] 王鎮(zhèn)南，余忠華，周和超，等.紫杉醇聯(lián)合 5-氟尿嘧啶及亞葉酸鈣治療 29 例晚期胃癌 [J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32(13)：1760-1762.

[14] Fujii M.Chemotherapy for advanced gastric cancer ongoing phase Ⅲ study of S-1 alone versus S－1 and docetaxel combination (JACCRO GA 03 study)［J］.Int J Clin Oncol，2008(13)：201-205.

[15] 金輝，唐勇.替吉奧或5-氟尿嘧啶聯(lián)合多西他賽治療進(jìn)展期胃癌的臨床觀察[J].腫瘤，2013，33(7)：640-644.

Clinical Analysis of Different Chemotherapy Regimens as Fist-line treatment for Advanced Gastric Cancer in Elder Patients

LE Shi-lian
(The First Hospital of Nanchang, Jiangxi 330008, China)

ObjectiveTo study the ef fi cacy and toxicity of S-1 combined with oxaliplatin in the treatment of advanced gastric cancer in elder patients。MethodTotal of 65 elder patients with advanced gastric cancer proved pathologically in 1 st hospital of Nanchang were divided into 2 groups across according to the admission date. 33 cases in the observation group received the S-1 combined with oxaliplatin regimen while 32 cases in the control group received the FOLFOX 4 regimen. Ef fi cacy was evaluated at least 3 cycles。ResultsThe overall response rate and disease control rate between observation group and control group had no obvious differences. The last followed up was September 2013, 54 patients were dead. The median FPS of observation group and control group were 6.1 months and 5.7 months respectively, and the median OS time of observation group and control group were 10.1 months and 9.5 months respectively. The differences between two groups had no statistical signi fi cance. The rate of level III～I(xiàn)V adverse digestive reaction was higher in control group than that in the observation group. And there were 2 cases had deep vein catheter related infection in control group. The life quality score were increased in both observation group and control group, and there were obvious differences between two groups。ConclusionS-1 capsules combined with oxaliplatin regimen had same effective rate compared to FOLFOX 4 regimen. And adverse digestive system reaction in S-1 capsules combined with oxaliplatin regimen was less than FOLFOX 4 regimen. Nevertheless, it conveniently to oral method, and could reduce the rate of deep vein catheter related infection.

S-1; oxaliplatin; elder; advanced gastric cancer

R73

A

1005-1678(2014)01-0108-03

勒世聯(lián)，男，副主任醫(yī)師，研究方向：肝癌及胃腸道腫瘤的臨床規(guī)范化治療，E-mail:leshilianaa@126.com。